作者: Couzi, Lionel ; Anglicheau, Dany ; Bertrand, Dominique ; Noble, Johan ; Blancho, Gilles ; Rostaing, Lionel ; Moulin, Bruno ; Kamar, Nassim ; Durrbach, Antoine ; Le Meur, Yannick ; Grimbert, Philippe

The standard immunosuppressive treatment after organ transplantation typically includes a calcineurin inhibitor (tacrolimus or cyclosporine A), an antimetabolite (mycophenolic acid) or an mTOR inhibitor, and corticosteroids. However, these treatments are associated with multiple side effects, including nephrotoxicity. Belatacept, a fusion protein blocking the CD80/86 costimulation pathway, emerges as an effective and well-tolerated alternative. Initial phase III studies showed that de novo belatacept improves renal function and reduces the incidence of donor-specific antibodies, despite a higher rate of acute cellular rejections. Early conversion studies (within the first 6 months post-transplantation) demonstrate significant improvement in renal function, particularly when conversion is performed early. However, the risk of acute rejection and opportunistic infections must be monitored. This article summarizes the available studies on early conversion to belatacept in kidney transplanted patients.

2025-01-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

Article

作者: Lu, Chen ; Zhang, Qun ; Liu, Yuping ; Gong, Huiling ; Liu, Congyan ; Su, Wenting ; Lv, Yanli ; Zhou, Jing ; Chen, Yan ; Qu, Ding ; Jiang, Xi ; Zhang, Huangqin ; Yuan, Songtao

Autophagic dysfunction-induced deterioration of the retinal microenvironment drives the progression of wet age-related macular degeneration (wAMD). The efficacy of single-target anti-VEGF antibodies in treating wAMD has long been suboptimal due to the intricate interplay between autophagy dysfunction, oxidative stress, and angiogenesis. Here, we introduce an intravitreal hydrogel depot, named Rab&Rapa-M@G, consisting of rapamycin-loaded microemulsion (Rapa-M, an mTOR inhibitor), ranibizumab (anti-VEGF antibody), and a thermosensitive hydrogel matrix. A single intravitreal injection of Rab&Rapa-M@G can sustainably deliver Rapa-M and ranibizumab to the retinal pigment epithelium for at least 14 days. This formulation significantly improves retinal autophagic flux homeostasis and reduces oxidative stress injury in wAMD mice by modulating the AMPK/mTOR/HIF-1α/VEGF and AMPK/ROS/HO-1/VEGF pathways. Consequently, it synergistically disrupts the "autophagic dysfunction-oxidative stress-angiogenesis" loop, leading to a remarkable reduction in choroidal neovascularization area and retinal damage compared to ranibizumab alone. Notably, the sequential administration of ranibizumab and Rab&Rapa-M@G further enhances the overall anti-wAMD efficacy, achieved through sequential delivery of Rab and Rapa, allowing for a more precise grasp of the treatment window. In conclusion, this hydrogel depot design, with its sequential and sustained delivery of mTOR inhibitors and anti-VEGF antibodies, offers a promising strategy for multi-target synergistic therapy in wAMD.

2024-02-05·Investigative ophthalmology & visual science

Article

作者: Zhang, Ping ; Sun, Ru-Xu ; Zhang, Yi-Chen ; Wang, Ying ; Zhang, Ye-Ran ; Liu, Qing-Huai ; Chen, Xue ; Xu, Bei ; Ding, Zi-Qin ; Wang, Jia-Nan ; Ji, Jiang-Dong ; Zhu, Hong-Jing

Purpose:

To reveal the clinical significance, pathological involvement and molecular mechanism of imprinted in Prader-Willi syndrome (IPW) in RPE anomalies that contribute to AMD.

Methods:

IPW expression under pathological conditions were detected by microarrays and qPCR assays. In vitro cultured fetal RPE cells were used to study the pathogenicity induced by IPW overexpression and to analyze its upstream and downstream regulatory networks.

Results:

We showed that IPW is upregulated in the macular RPE-choroid tissue of dry AMD patients and in fetal RPE cells under oxidative stress, inflammation and dedifferentiation. IPW overexpression in fetal RPE cells induced aberrant apical-basal polarization as shown by dysregulated polarized markers, disrupted tight and adherens junctions, and inhibited phagocytosis. IPW upregulation was also associated with RPE oxidative damages, as demonstrated by intracellular accumulation of reactive oxygen species, reduced cell proliferation, and accelerated cell apoptosis. Mechanically, N6-methyladenosine level of the IPW transcript regulated its stability with YTHDC1 as the reader. IPW mediated RPE features by suppressing MEG3 expression to sequester its inhibition on the AKT serine-threonine kinase (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. We also noticed that the mTOR inhibitor rapamycin suppresses the AKT/mTOR pathway to alleviate the IPW-induced RPE anomalies.

Conclusions:

We revealed that IPW overexpression in RPE induces aberrant apical-basal polarization and oxidative damages, thus contributing to AMD progression. We also annotated the upstream and downstream regulatory networks of IPW in RPE. Our findings shed new light on the molecular mechanisms of RPE dysfunctions, and indicate that IPW blockers may be a promising option to treat RPE abnormalities in AMD.

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项与 mTOR抑制剂(武田) 相关的新闻（医药）

2026-03-12

·医脉通

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理

引言：乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，占全部乳腺癌的60%~70%[1]。内分泌联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，显著改善了患者生存[1]。然而，治疗过程中出现的获得性耐药仍是临床主要挑战。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路是导致耐药的核心机制之一，靶向该通路的药物因此成为克服耐药的关键策略[1]。在聚焦PAM抑制剂（PAMi）疗效的同时，对相关不良事件的系统管理同样至关重要。高血糖作为PAMi常见的不良反应之一，可能影响患者的治疗耐受性，并增加治疗负担。为此，本文将系统整理PAMi相关高血糖的作用机制以及管理策略，以期为临床实践提供参考。 PAMi是内分泌+CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌患者的重要治疗选择 PAM信号通路在调控肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成及相关过程中发挥着关键作用，是乳腺癌发生与发展的重要驱动因素[2]。PAM信号通路的过度激活是导致内分泌联合CDK4/6i治疗耐药的主要机制之一，根据该通路中靶向的特定基因位点，其抑制剂主要分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂[1][2]。目前，已有多项临床研究证实了PAMi用于HR+晚期乳腺癌的疗效。CAPItello-291研究纳入了708例既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，旨在评估卡匹色替联合氟维司群在该人群中的疗效及安全性。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群可显著改善患者的中位无进展生存期（PFS）（7.3个月 vs. 3.1个月, HR=0.5, P<0.001）[3]；INAVO120研究表明，PI3Kα抑制剂伊那利塞联合方案可为既往内分泌治疗后进展且伴PIK3CA突变的患者带来显著生存获益（中位PFS：15个月 vs 7.3个月，HR=0.42，P<0.001）[4]；BOLERO-2研究中，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦二线治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P＜0.001）[5]。 PAMi相关高血糖的发生率、发生机制及管理策略高血糖是PAMi较为常见的不良反应，SOLAR-1研究显示，阿培利司组中，患者高血糖发生率约为63.7％，其中3级或4级高血糖的发生率分别为32.7％和3.9%[6]。INAVO120研究显示，伊那利塞组58.6%的患者发生高血糖，其中3/4级高血糖发生率为5.6%[4]。CAPItello-291研究结果显示，卡匹色替+氟维司群组中16.3%的患者出现高血糖，其中≥3级的高血糖发生率为2.3%[3]。BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦组任意级别血糖升高的发生率为14%，其中3级血糖升高的发生率为5%；4级血糖升高的发生率＜1%[5]。 PI3K抑制剂通过抑制细胞对胰岛素的应答反应引发高血糖，PI3K抑制剂可阻止磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的转化，同时抑制经PIP3磷酸化作用介导的AKT活化。对AKT代谢效应的阻断会引发两种结果：（1）葡萄糖转运过程受抑：由于葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）无法从胞质囊泡转位至细胞膜，葡萄糖分子不能进入肝脏、脂肪及肌细胞，进而导致一过性胰岛素抵抗；（2）糖原分解与糖异生作用增强。在PI3K抑制剂作用下，细胞的葡萄糖转运能力、糖原合成水平及糖酵解效率均降至原来的约60%。上述两种效应共同促使高血糖发生，同时刺激胰腺分泌更多胰岛素，最终引发高胰岛素血症[7][8]。高血糖的管理对于保障PAMi治疗的疗效、改善患者生活质量至关重要。2025版《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》指出，无基础疾病的人群，建议在药物治疗前后监测血糖水平；对于有糖尿病病史、糖耐量异常的高危患者，建议提前控制血糖，并根据临床情况优化降糖药物，若患者血糖控制不佳，建议应尽早请内分泌专科医师会诊，给予相应处理措施。对于PAMi相关的高血糖，降糖药物可首选二甲双胍，另外SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）降糖药、胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物用于治疗PAMi相关高血糖也有效，必要时可使用胰岛素控制血糖（证据级别A，强推荐）[9]。PAMi相关高血糖的具体处理措施建议具体如下[9]： 1级高血糖：FPG水平＞ULN～160mg/dL（＞ULN～8.9mmol/L）不需要调整剂量。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；采用适当的医学治疗并进行监测；考虑开始或强化口服降糖治疗，例如二甲双胍。 2级高血糖：FPG水平＞160～250 mg/dL（＞8.9～13.9mmol/L）不需要调整剂量。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；启动或加强二甲双胍治疗；加用SGLT2抑制剂或其他降糖药物；如果在适当的降血糖治疗下，FPG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），则以相同剂量水平重新开始本品治疗，并维持已开始或强化的降糖治疗；FPG未降至≤160mg/dL（≤8.9mmol），需将剂量降低1级，并遵循关于FPG值的具体建议。 3级高血糖：FPG水平＞250～500mg/dL（＞13.9～27.8mmol/L）暂时中断治疗。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；启动或加强二甲双胍治疗；加用或继续SGLT2抑制剂或降糖药物，直至高血糖好转；给予静脉补液，并考虑适当的治疗（如干预电解质或酮症酸中毒或高渗紊乱）；如果经适当的降血糖治疗，FPG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），则恢复至低一级别的剂量水平；如果经适当的降血糖治疗，FPG未降至160mg/dL（≤8.9mmol/L），建议咨询内分泌科有经验的医师，可能需要永久停止治疗。 4级高血糖：FPG水平＞500mg/dL（＞27.8mmol/L）中断治疗：启动或加强适当的降血糖治疗，给予静脉补液，并考虑适当的治疗（如干预电解质或酮症酸中毒或高渗紊乱），根据临床需要复查FPG；如果FPG降至≤500mg/dL（≤27.8mmol/L），则遵循关于3级FPG值的具体建议；如果确认FPG＞500 mg/dL（＞27.8 mmol/L），则永久停止治疗。总结作为内分泌+CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌的重要治疗策略，PAMi的临床价值日益凸显。高血糖是PAMi治疗常见的不良反应，建立规范化的管理体系有助于保障治疗连续性，提升患者耐受性。随着临床管理共识的不断完善和个体化管理策略的深入实施，PAMi相关不良事件的管理水平有望进一步提高。展望未来，随着精准治疗策略日臻完善，PAMi将助力更多患者实现生存获益与生活质量的同步提升，推动HR+晚期乳腺癌治疗迈入新阶段。参考文献 1.李彬,等. 中国癌症杂志,2025,35(3):273-282. 2.Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer; et al. Cancer Innov. 2025;4(3):e70008. Published 2025 Apr 9. 3.Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. 4.Turner NC, et al. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. 5.Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30(10):870-884. 6.Rugo HS, et al. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010. 7.Goncalves MD, et al. Integr Cancer Ther. 2022;21:15347354211073163. 8.Tankova T, et al. Cancers (Basel). 2022;14(7):1598. 9.《乳腺癌靶向PI3K/Akt/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》审批编号：CN-179291 有效期至：2027-03-10 本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。撰写：ICEY 审校：ICEY 排版：Zelda 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

2026-03-12

·肿瘤资讯

2026南北汇 | 徐兵河院士：基于PAM通路的乳腺癌精准诊疗与靶向药物研究进展

整理：肿瘤资讯随着对肿瘤细胞信号传导通路研究的不断深入，乳腺癌靶向治疗已逐步实现分子层面的精细化分型。在近期举办的“南北汇：第八届乳腺肿瘤论坛”会议上，中国工程院院士、国家新药（抗肿瘤）临床研究中心徐兵河教授以《基于PAM通路的乳腺癌精准诊疗》为题作专题学术汇报。PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路是调控肿瘤细胞生长、增殖及代谢的关键信号传导网络。徐兵河教授从PAM通路的致病机制切入，系统梳理了各靶点抑制剂的临床研发数据，并对后续干预策略的优化方向进行全面剖析。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。PAM通路异常改变与临床预后、治疗耐药的关联性在PAM通路各层级基因改变中，上游节点PIK3CA基因突变是核心环节。徐兵河教授指出，根据流行病学数据显示，中国乳腺癌患者中PAM通路整体突变率约为62.8%，高于西方人群的40%。具体至分子亚型，PAM通路异常活化在乳腺癌各亚型中均有发生；在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者中，中国人群PIK3CA突变率高达44%，显著高于三阴性和HER2阳性乳腺癌患者。从临床预后角度来看，PAM通路异常激活是乳腺癌独立的不良预后因素。现有临床证据证实，与野生型患者相比，携带PAM通路相关基因变异（如PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN缺失）的乳腺癌患者，疾病进展及死亡风险呈统计学显著升高。此外，PAM通路异常激活已被证实是导致内分泌治疗、HER2靶向治疗及CDK4/6抑制剂等现有治疗手段产生耐药的重要机制之一。以CDK4/6抑制剂为例，PALOMA-3、MONALEESA及Monarch系列多项大型Ⅲ期临床研究均证实：携带PIK3CA突变的患者，对哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的治疗应答率及生存获益均劣于野生型患者。基于上述循证医学证据，多项国内外权威指南均推荐：晚期乳腺癌患者制定系统治疗方案前，应常规开展PAM通路基因检测；对于确认存在突变或缺失的患者，建议及时给予针对性的通路靶向干预。从泛靶点到高选择性：PI3K抑制剂的迭代优化针对PAM通路上游分子PI3K的抑制剂研发，始终围绕提高靶点选择性、优化疗效与安全性平衡展开。第一代PI3K抑制剂为泛PI3K抑制剂（如buparlisib），因缺乏对PI3Kα、β、γ、δ等具体亚型的选择性，早期临床研究中出现高发生率的高血糖、肝毒性及精神神经毒性。受不良反应限制，有效给药剂量难以保障，该类药物未能进一步推进临床应用。第二代PI3K抑制剂聚焦PI3Kα特异性抑制，代表药物为alpelisib。SOLAR-1研究纳入既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，数据显示，alpelisib联合氟维司群用于PIK3CA突变队列时，患者中位无进展生存期（PFS）由5.7个月延长至11.0个月。但靶向选择性的提升未能完全消除代谢相关不良反应，约1/3患者出现3级及以上高血糖，停药率达25%。目前该药物仅获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，尚未在我国上市。第三代PI3Kα抑制剂在作用机制上实现突破性进展，已获批上市的伊那利塞为典型代表。该药物对PI3Kα的抑制选择性较同类药物高出300倍以上，且可特异性促进突变型PI3Kα蛋白降解。INAVO120临床研究针对辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发耐药的HR+/HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者，采用“伊那利塞+哌柏西利+氟维司群”三药联合方案。该研究的PFS及总生存期（OS）结果两度发表于New England Journal of Medicine。数据显示，实验组中位PFS由对照组的7.3个月延长至17.2个月，疾病进展或死亡风险降低57%；同时，OS延长7个月，死亡风险降低33%。此外，徐兵河教授团队联合河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展一项PI3Kα抑制剂JS105 Ⅲ期临床研究，针对一线治疗失败的晚期乳腺癌患者，探索“JS105+达尔西利+氟维司群”方案的疗效。已公布的Ib期数据显示，该方案在26例PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）为82.05%。阻断通路中枢：AKT抑制剂的临床评估与适用人群界定作为PAM通路中连接上下游的核心激酶节点，AKT是靶向药物研发的另一重要方向。早期AKT抑制剂ipatasertib的研究纳入既往接受过CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）系统治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究基于循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分层分析，结果显示：ipatasertib联合氟维司群可将总体意向治疗（ITT）人群的中位PFS由1.9个月延长至5.2个月；在确认存在AKT通路改变的亚组中，获益趋势更为显著（PFS由1.9个月延长至5.4个月）。目前已获批上市的AKT抑制剂为卡匹色替，其核心循证证据来自CAPItello-291研究。该研究严格筛选既往接受过≤2线内分泌治疗、≤1线化疗，且未接受过PAM通路抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。亚组分析凸显了精准筛选生物标志物的重要性：在携带PAM通路变异的患者中，卡匹色替联合氟维司群将中位PFS由3.1个月显著延长至7.3个月；而在通路野生型患者中，联合干预组未观察到具有统计学意义的生存获益。在三阴性乳腺癌等其他病理亚型中，多项旨在探索AKT抑制剂（包括卡匹色替、ipatasertib）联合紫杉醇等传统化疗方案的大型研究均未达到主要研究终点。因此，徐兵河教授特别强调，基于现有研究数据，不推荐对此类患者采用“PAM通路抑制剂+化疗”的干预策略。国产AKT抑制剂研发亦取得重要进展。由徐兵河教授牵头的afuresertib相关研究，纳入既往接受过至少一线内分泌治疗（总治疗线数≤2线）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其Ⅰb临床试验阳性结果已发表于Nature Communications。结果显示，在PAM通路改变亚组中，ORR为33.3%，临床获益率（CBR）为66.7%，中位PFS为7.3个月。目前，该研究Ⅲ期临床试验已完成近300例样本入组。通路下游与多靶点干预：mTOR抑制剂及双靶药物的临床数据更新针对PAM通路下游的mTOR抑制剂，在乳腺癌领域临床应用时间较长。已获批上市的依维莫司在BOLERO-2研究中证实，联合依西美坦可延长HR+/HER2-内分泌耐药患者的PFS（OS获益无显著差异）；但在HER2阳性乳腺癌领域（BOLERO-1/3研究），依维莫司联合曲妥珠单抗虽延长PFS，却因口腔溃疡、间质性肺炎发生率较高，从安全性角度考量，未能获批该适应症。为优化安全性，国内学者针对另一种mTOR抑制剂西罗莫司开展临床评估，研究纳入既往接受过多线系统性治疗（化疗≤3线）且携带PI3K/AKT/PTEN突变的晚期乳腺癌患者。结果显示，西罗莫司可将患者中位PFS从4.3个月延长至7.0个月，目前相关Ⅱ期、Ⅲ期验证性研究正在开展。多靶点抑制剂方面，可同时抑制PI3K和mTOR的双靶药物gedatolisib为PIK3CA野生型患者提供了新的循证证据。VIKTORIA-1Ⅲ期研究纳入HR+/HER2-、PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，临床数据显示，“gedatolisib+哌柏西利+氟维司群”三药联合方案的疾病控制效果显著优于单药或双药联合方案。基于该数据，该方案已获FDA优先审评资格。但需关注的是，三药联合方案中3级及以上口腔黏膜炎发生率达25%，后续临床应用中需做好不良反应管理。未来展望综合现有高级别循证医学证据，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，除合并内脏危象或判定为内分泌绝对难治的情况外，多数情况下的优选治疗策略为：以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为基础方案，疾病进展后结合基因组分析结果，联合相应的PAM通路抑制剂。最后，徐兵河教授指出PAM通路领域未来学术探索的三个方向：其一，不良反应的规范化管理。不同类型PAM通路抑制剂的毒性谱（如高血糖、黏膜炎、皮疹等）存在显著差异，国内相关专家共识已相继发布。规范的不良反应预防、监测及处理流程，是保障患者在延长生存期的同时维持良好生活质量的关键。其二，临床研发管线的前移与聚焦。目前PI3K抑制剂临床布局最为广泛，后续研究将探索其在更早期治疗线数（一线或二线）的应用价值；同时，鉴于当前研发阶段的AKT抑制剂数量有限，该靶点的临床潜力仍有待深入挖掘。其三，基于分子标志物的泛肿瘤干预。正如Nature期刊提出的前沿观点：未来肿瘤靶向治疗将逐步突破传统组织学分类界限（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）。以PAM通路突变等底层分子特征为导向的“异病同治”理念，将成为优化肿瘤精准治疗策略的重要基础。注：本文图源自“南北汇”官方直播平台。责任编辑：肿瘤资讯-Ethon 排版编辑：肿瘤资讯-slb 版权声明本文专供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明"转自：良医汇-肿瘤医生APP"。

2026-03-12

·新知医栈

Cancer Res | 上海科技大学仓勇团队破解耐药困局：mTOR抑制剂为靶向蛋白降解疗法注入新动能

靶向蛋白降解技术，包括PROTACs和分子胶降解剂，能够利用泛素-蛋白酶体系统清除传统“不可成药”的致病蛋白，是药物研发的新范式。然而，对TPD的耐药性很常见，其机制包括E3连接酶表达下调和UPS组分突变等，这严重限制了其单药疗效。尽管通过结构优化已开发出多代降解剂，但分子胶的理性设计存在挑战，PROTACs也常受大分子量导致的药代性质不佳所困。因此，寻找能增强现有TPD药物疗效、克服获得性耐药的组合策略成为迫切需求。在潜在的组合策略中，共同靶向调节蛋白质稳态的关键细胞通路是一条有前景的途径。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路是细胞代谢和存活的核心调节者，也是多种恶性肿瘤中耐药机制的主要调节者。之前有临床尝试将mTOR抑制剂与蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物联用，但主要是为了诱导细胞凋亡。本研究旨在系统探究mTOR通路是否以及如何调节TPD的疗效，从而为克服TPD耐药提供新的思路和策略。核心结论抑制mTOR通路能够通过抑制新生蛋白合成来增强多种蛋白酶体依赖性靶向蛋白降解方法（如PROTACs和分子胶降解剂）的疗效，为克服临床耐药提供了新策略。主要内容第一，通过全基因组CRISPR筛选，发现mTOR信号通路是调节来那度胺/泊马度胺等免疫调节药物（IMiDs）敏感性的关键节点。研究团队在具有不同遗传背景（如KRAS、NRAS、TP53突变）的多个多发性骨髓瘤细胞系（如MM.1S、OPM2、NCI-H929）中进行了CRISPR敲除筛选。分析结果显示，敲除负向调控mTOR通路的基因（如DEPDC5、SPOP）会导致细胞对泊马度胺产生耐药性；而敲除mTOR通路下游的正向效应因子（如S6K1、4EBP1）则会增强药物敏感性。这从遗传学角度证明，mTOR通路的激活会削弱靶向蛋白降解的疗效。第二，药理学上抑制mTOR可以显著增强多种靶向蛋白降解剂的疗效，并克服临床前模型的耐药性。研究运用了细胞增殖实验、蛋白质免疫印迹和小鼠异种移植模型等方法进行验证。结果表明，FDA批准的mTOR抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）与泊马度胺联用，能协同增强对IKZF1/3等靶蛋白的降解，并更强地抑制肿瘤细胞生长。更重要的是，这种协同作用具有广谱性：它不仅能增强分子胶降解剂（如靶向GSPT1的CC-90009、MRT-2359）的效果，也能增强蛋白水解靶向嵌合体（如靶向BRD4的ARV-771、靶向Wee1和NAMPT的PROTACs）的效果，并且在获得性耐药的细胞系和动物模型中依然有效。第三，机制研究表明，mTOR抑制剂通过抑制新生蛋白质合成，与降解剂协同耗竭靶蛋白库。为了阐明原理，研究人员采用了定量蛋白质组学（质谱分析）和基于点击化学的新生蛋白质标记技术。他们发现，mTOR抑制剂几乎完全阻断了全局性的新生蛋白质合成，但单独使用时对细胞总蛋白质组影响甚微。而当与降解剂联用时，降解剂持续清除已有的靶蛋白，mTOR抑制剂则阻止了新靶蛋白的补充，两者协同导致了靶蛋白的“只出不进”，从而实现了更彻底、更快速的耗竭。该过程依赖蛋白酶体活性，而非自噬-溶酶体途径。第四，初步临床数据提示，联合mTOR抑制剂与IMiDs的方案有望克服多发性骨髓瘤患者的临床耐药。研究开展了一项涉及复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验。免疫组化和流式细胞术分析显示，对IMiDs耐药的患者骨髓样本中，mTOR通路标志物（磷酸化S6K1、4EBP1）激活水平更高。离体实验证实，雷帕霉素能增强患者骨髓单个核细胞中IMiDs对恶性浆细胞的清除及对IKZF1/3的降解。更重要的是，在部分出现早期生化进展（如M蛋白升高）的患者中，在原有方案（如泊马度胺+地塞米松）中加入低剂量雷帕霉素后，观察到了M蛋白水平的稳定或下降，为这种联合策略的临床转化提供了初步证据。原文链接 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3941

蛋白降解靶向嵌合体免疫疗法

100 项与 mTOR抑制剂(武田) 相关的药物交易

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