乳腺癌是女性健康领域的头号杀手，IARC 2024发布的全球癌症数据显示，乳腺癌稳居女性发病率榜首（23.8%），严重危害广大女性的身心健康。那么，当前治疗乳腺癌的药物有哪些呢？小编为大家总结了今年8月NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY刚发的最新文章，全面梳理乳腺癌药物的市场现状。乳腺癌根据激素受体（HR，包括雌激素ER和孕酮PR）和人类表皮生长因子受体2 （HER2）表达进行分型，此种分型也是药物靶向精准治疗的依据。 01 不同分型乳腺癌获批药物 1. HER2+ 乳腺癌靶向HER2治疗是此类乳腺癌的主要治疗方式。自1998年曲妥珠单抗（Trastuzumab）获批以来，多款针对HER2的靶向药相继问世，包括以下药物（表1）: 表1 HER2靶向药对于早期乳腺癌患者，采用曲妥珠单抗结合化疗（可联合或不联合帕妥珠单抗）的治疗方式。若患者在治疗后未达到病理完全缓解（pCR），则T-DM1被作为辅助治疗的标准选择；而对于达到pCR的患者，继续接受曲妥珠单抗联合化疗的治疗方式。此外，对于高风险疾病患者，可考虑加入帕妥珠单抗作为治疗方案的一部分，而neratinib则可作为延长辅助治疗的选项。在转移性乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加化疗的方式已成为公认的一线标准疗法，而T-DXd已成为二线标准并进一步探索作为一线及新辅助治疗方案的潜力。对于预治疗后的转移性乳腺癌患者，tucatinib联合曲妥珠单抗与卡培他滨为有效治疗新选。2023年8月，研究表明T-DM1中添加tucatinib的III期试验（HERCLIMB-02）的方法可显著延长脑转移患者的无进展生存期。 2. HR+/HER2- 乳腺癌 CDK4/6抑制剂abemaciclib（Verzenio，礼来）是HR阳性高危患者的辅助治疗药物。同类药物ribociclib（Kisqali,诺华）正在NATALEE试验中，可显著提高中高危疾病患者的侵袭性无病生存期，其监管申请于2023年底提交至FDA和EMA。KEYNOTE-756 III期试验评估了PD1抑制剂pembrolizumab （Keytruda, 默克）作为高危患者新辅助治疗的效果，该试验在2023年达到了pCR双主要终点之一，无事件生存期（EFS）的评估正在进行中。PARP抑制剂olaparib （Lynparza;阿斯利康）适用于早期BRCA1/2突变的HER2-高危患者，但此类突变患病率低（约3-5%）。 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为治疗转移性疾病的一线标准。三种靶向治疗方法被批用于内分泌敏感、在一线治疗中病情恶化的患者： 1.PI3K抑制剂alpelisib （Piqray，诺华）联合选择性ER降解剂fulvestrant（Faslodex，阿斯利康）用于PIK3CA突变肿瘤（约40%）； 2.AKT抑制剂capivasertib （Truqap，阿斯利康）联合fulvestrant用于PIK3CA/AKT1/ PTEN突变肿瘤（约50%）； 3.口服SERD elacestrant （Orserdu,Menarini）用于ESR1突变肿瘤（约30%）。此外，无论基因组是否改变，内分泌治疗可单独或联合mTOR抑制剂everolimus （Afinitor，诺华，仿制药）作为治疗选择。约50-60%的HR+/HER2-乳腺癌患者表现为HER2低表达（ISH-，IHC1+或2+）。自2022年起，这类患者在接受转移性化疗后有资格使用T-DXd治疗。2024年4月，DESTINY-Breast06试验结果显示，对于未接受过化疗的HER2低或超低表达（ISH-，IHC 0，≤10%的肿瘤细胞有微弱的不完全膜染色）患者，T-DXd治疗显著改善了无进展生存期。TROP2靶向ADC sacituzumab govitecan（Trodelvy，吉利德）为三线及晚期转移患者提供了选择，同时，PARP抑制剂olaparib和talazoparib （Talzenna, 辉瑞）被批用于化疗治疗BRCA1/2突变、HER2-转移性乳腺癌。 3. 三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌（TNBC）不表达ER或PR且HER2-。Pembrolizumab被批准用于高风险早期TNBC的新辅助治疗。Pembrolizumab 联合化疗是PDL1表达转移性疾病（约40-45%）的标准一线治疗方法。Sacituzumab govitecan作为二线及晚期转移性TNBC的标准治疗方案，目前正通过III期试验（ASCENT-03/04/05），评估其在早期及一线转移性疾病中的效果。BRCA1/2突变患者（约占15%）可在早期（olaparib）或转移期（olaparib 或 talazoparib）接受PARP抑制剂治疗。HER2低表达（约占TNBC的30%）患者可选择T-DXd治疗。 02 在研新兴疗法当前，处于III期研发管线中的乳腺癌治疗药物如下表（表2）：表2 在研乳腺癌药物 03 市场指标根据Clarivate Disease Landscape & Forecast的数据，在CDK4/6抑制剂（91亿美元）和HER2靶向药物（96亿美元）的强劲推动下，2023年乳腺癌药物的主要市场销售额总计为281亿美元（图1）。预计到2032年，乳腺癌市场将以每年6.7%的速度增长，达到503亿美元。图1 乳腺癌各类药物在主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）的预测销售额（2023年、2027年、2032年）到2032年，CDK4/6抑制剂的销售额预计将达到149亿美元，其中57%来自早期的HR+/HER2-部分。由于治疗时间长，预计ribociclib（41亿美元）和abemaciclib（44亿美元）的销售额也将十分可观。然而，CDK4/6抑制剂的销售将受到仿制药的限制。预计到2032年，T-DXd有望成为市场上最畅销的药物，其销售额预计将达到95亿美元，占据HER2靶向药物市场总销售额的54%。同时，针对TROP2靶点的药物也预计将在市场上展现出强劲的增长势头，预计将为市场贡献约46亿美元的销售额。在2023年至2032年的十年间，医药市场预计竞争加剧，众多新药有望获得监管机构的批准上市。其中，高价治疗药物的引入将成为市场增长的重要驱动力，特别是激素类药物（预计销售额达55亿美元）和AKT/PI3K/mTOR抑制剂（预计销售额为19亿美元）等领域，将迎来显著的销售增长。然而，随着同类治疗药物的增加，市场竞争也将日益激烈，预计会对某些治疗药物的使用造成一定的限制，医生和患者可能会基于疗效、安全性及成本效益等多方面因素进行考量进行多种选择。 04 结语乳腺癌是全球最常见的癌症，根据其受体状态分为HER2+、HR+/HER2-和三阴性乳腺癌三种分型，当前治疗药物包括HER2靶向疗法、CDK4/6抑制剂、内分泌疗法等。此外多种新兴疗法如SERD、PI3K抑制剂、TROP2靶向ADC等具有较大潜力，大浪淘沙，乳腺癌药物市场预计将持续扩大，竞争也将愈加激烈。 Ref. [1] Ramos García L, Bountra K, Webster RM. The breast cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2024 Aug 13 [2] Wilcock P, Webster RM. The breast cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):339-340. [3] Syed BA. The breast cancer market. Nat Rev Drug Discov. 2015 Apr;14(4):233-4. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期临床结果抗体药物偶联物

2024-08-26

·凯莱英药闻

德琪医药2024H1：Claudin18.2 ADC实现低表达患者响应，多款"同类首款/最佳"潜力产品有望于近期迎重大突破！

欢迎关注凯莱英药闻近日，德琪医药公布了2024年上半年业绩：截至2024年6月30日止六个月，公司收入6077.9万元(人民币)；其中，商业化产品希维奥（塞利尼索片）已在亚太市场的8个国家和地区获批上市，并被纳入其中4个市场的医保。截至2024年6月30日，公司持有现金10.24亿元人民币。公司在产品研发和商业化方面均取得了诸多里程碑式进展；值得注意的是，旗下靶向Claudin18.2抗体偶联药物（ADC）ATG-022在正在进行二期临床研究，初步结果显示它对胃癌患者具有显著疗效；特别对于那些低表达及极低表达的患者，ATG-022可能提供新的治疗希望，甚至有潜力成为全球市场中的领先药物。一公司简介德琪医药是一家以研发为驱动，并已进入商业化阶段的生物制药领先企业，专注于血液及实体肿瘤领域的同类首款和同类最优疗法的早期研发、临床研究、药物生产及商业化，致力于通过提供突破性疗法，改善全球患者生活质量。自2017年以来，德琪医药现已建立起一条拥有9款从临床延展至商业化阶段的肿瘤药物资产研发管线，其中，6款产品具有全球权益，3款产品具有亚太权益。公司已在美国及多个亚太市场获得29个临床批件（IND），并递交了10个新药上市申请（NDA）。德琪医药全球产品管线德琪医药亚太区产品管线二专有平台 T细胞衔接器（TCE）已在血液系统肿瘤的治疗中显示良好疗效，且在近期开始显示出治疗实体瘤的潜力。但由于不理想的疗效和较高的CRS风险，TCE在实体瘤治疗中的应用仍非常有限。德琪医药的新型“2+1”TCE技术平台AnTenGager™ 可以有效克服这些问题，因为它可通过诱导疾病相关抗原（DAA）依赖的T细胞结合和激活，在实现较强的活性的同时降低发生CRS的风险。其优势在于可实现与DAA（包括表达水平较低的DAA）的二价结合，同时使用了由德琪医药自主研发的可靶向作用于一个特殊构象表位的CD3抗体序列。它利用长度优化过的连接子将一个CD3单链抗体（scFv）结合至DAA抗体铰链区，这让起初被Fab抗体臂掩盖的CD3结合域仅在DAA交联条件下暴露，进而实现T细胞的条件性激活。三交易合作除了授权引进具有竞争力的产品外，德琪医药在商业化产品的发展选择上十分值得借鉴。公司在塞利尼索在获批后，持续拓展适应症研发；商业化则选择联手翰森制药，将已有适应症进行推广、销售。这一举措缓解了德琪医药的销售费用，将更多精力放在创新药研发上。德琪医药的部分交易布局四重点药物介绍 1、塞利尼索塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性人类核输出蛋白（XPO-1）抑制剂，XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质（包括肿瘤抑制蛋白）运输出细胞核，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。塞利尼索通过抑制XPO-1 功能，上调核内肿瘤抑制因子数量与转录活性，抑制肿瘤蛋白mRNA 的翻译，诱导肿瘤细胞凋亡，进而完成疾病治疗。该药物最早由Karyopharm研发，2019 年FDA批准其治疗5 线复发难治性多发性骨髓瘤，后继续向前线推进，2020年获批治疗2 线复发难治性多发性骨髓瘤。德琪医药引进塞利尼索中国权益，并于2023 年将国内商业化权益授权给翰森制药。2023 年，塞利尼索在美国销售额1.12 亿美元。临床数据角度，2 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为与硼替佐米+地塞米松组相比，塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的ORR 为76.4% vs 62.3%，CR 率为17% vs 10%。5 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为ORR25.3%。安全性方面，关注塞利尼索消化相关不良反应如恶心、腹泻、呕吐等。 2、ATG-008 ATG-008 (Onatasertib) 是一款有潜力成为同类首款的第二代口服mTOR 抑制剂，能够同时靶向mTORC1 及mTORC2。临床前研究表明，相较于传统的mTOR复合体1 （mTORC1）抑制剂，ATG008抑制mTOR信号通路的疗效提高，具有克服传统mTORC1 抑制剂促癌反馈激活的潜力。根据半年报披露的数据，对于晚期转移性宫颈癌患者的II期TORCH-2研究，ATG-008联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）的初步疗效数据表现突出；截至2024年8月20日，30名既往未接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估；最佳总体缓解（BOR）包括6例完全缓解（CR）、10例部分缓解（PR）、11例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）；总体缓解率（ORR）为53.3%，疾病控制率（DCR）为86.7%；PD-L1表达阳性、PD-L1表达阴性和PD-L1表达状态不明（NA）患者的ORR分别为61.5%（8/13）、55.6%（5/9）和37.5%（3/8）。截至2024年8月20日，27名既往接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估，结果显示：最佳总体缓解（BOR）包括1例完全缓解（CR）、5例部分缓解（PR）、17例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）。总体缓解率（ORR）为22.2%，疾病控制率（DCR）为92.6%。总体耐受性良好，没有出现新的安全信号。 3、ATG-022 ATG-022是一款作用于紧密连接蛋白18.2（Claudin 18.2）的ADC，CLDN18.2是一种细胞旁紧密连接结构中的膜蛋白，具有维持屏障、细胞旁运输和信号转导等作用，在正常组织中特异性地表达于胃黏膜上皮细胞，在胃癌（GC）、胰腺癌（PC）和食管癌等消化系统恶性肿瘤中常异位激活并高表达。临床前数据显示，ATG-022对于Claudin 18.2具有低纳摩尔级别的亲和力以及强效的体外和体内抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在药物非临床研究质量管理规范（GLP）毒理研究中显示了良好的安全性。该药物 I期CLINCH剂量爬坡研究已于今年年初结束。目前已进入II期试验的单药剂量扩展部分，2.4 mg/kg被选定为II期推荐使用剂量（RP2D）；截至8月21日，已有21 例CLDN18.2阳性的胃癌患者接受了ATG-022治疗。在12 例至少接受了一次治疗后肿瘤评估的患者中，5 例获得了部分缓解（PR）。总体缓解率（ORR）为41.7%（包括一名CLDN18.2 表达极低的患者），疾病控制率（DCR）为100%。 3、ATG-037 ATG-037为国内第一款口服小分子CD73抑制剂，可完全阻断CD73的活性并克服在其他抗CD73抗体药物治疗中常见的“钩状效应”（Hook effect）。2021年5月，德琪医药与Calithera就ATG-037的开发和商业化达成一项全球独家授权协议：根据授权协议条款，Calithera获得一笔首付款并有资格获得基于开发、注册和销售进展的里程碑付款，以及授权产品销售收入的十几个百分点之内的分级特许权使用费。2023年1月，德琪医药与Calithera就ATG-037的全部剩余权益达成转让协议。目前，公司已与默沙东达成一项全球临床合作，正在局部晚期或转移性实体瘤患者中对ATG-037联合抗PD-1药物KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）进行评估。目前，公司开展的I期剂量爬坡研究已经结束，该药物联合PD-1表现出相当好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLT），所有与治疗相关的不良事件（TRAE）均为1-2级且不需要调整给药剂量；已在既往接受过检查点抑制剂治疗的受试患者中观察到4例PR，其中2例为黑色素瘤患者，另外2例为非小细胞肺癌患者。公司计划于2024年第三季度在中国和澳大利亚启动STAMINA研究的II期剂量扩展部分。 4、ATG-101 ATG-101是一款靶向PD-L1/4-1BB双特异性抗体，具有对于PD-L1的高亲和力和条件性激活4-1BB的能力，可有效降低肝脏毒性风险。目前，公司针对ATG-101的剂量爬坡研究正在美国、中国大陆和澳大利亚进行中，已观察到良好的耐受性，且未发现明显的肝脏毒性。令人鼓舞的是，研究还在低剂量水平观察到持久的疾病稳定，且在1例微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者身上观察到PR。公司将按计划于2025年上半年完成I期剂量爬坡研究。 5、ATG-031 ATG-031是一款靶向CD24 单克隆抗体，通过阻断CD24与Singlec-10在巨噬细胞上的互动来强化对于肿瘤细胞吞噬和T细胞活性，同时还可激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）及补体依赖性细胞毒性（CDC）。临床前数据显示，ATG-031可以纳摩尔级别亲和力与CD24特异性结合并阻断CD24与Siglec-10的互动；此外，ATG-031可诱导皮摩尔EC50水平的高效吞噬作用，并促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子。目前，针对ATG-031开展的I期PERFORM研究中，19例晚期癌症患者在剂量爬坡阶段接受了早期低剂量治疗，且未出现剂量限制毒性（DLT）。该研究已在受试患者中观察到包含疾病稳定（SD）、肿瘤客观缩小和临床改善在内的初步疗效。公司计划在2025年上半年发布PERFORM研究的I期研究数据。此外，公司将继续推进临床前资产的开发，这些资产包括可靶向作用于MTAP-null肿瘤的选择性PRMT5抑制剂ATG-042和CD19 x CD3 T细胞衔接器ATG-201。 6、ATG-042 ATG-042是一款具有同类最佳潜力的口服小分子选择性PRMT5抑制剂，PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。临床前研究显示，ATG-042对于MTAP敲除的细胞存在明显的选择性抑制效应、较高的渗透性、良好的代谢稳定性、较低的药物相互作用（DDI）风险以及较高的口服生物利用度。重要的是，ATG-042显示了良好的脑部穿透。此外，在CDX模型中，ATG-042也强效和选择性地抑制了肿瘤生长，且未造成体重下降。 7、ATG-201 ATG-201是一款靶向CD19/CD3的双特异性抗体，正被开发用于治疗自身免疫性疾病；该药物可诱导体内和体外的深度 B 细胞清除，且诱发 CRS 的风险较低。临床前研究显示，ATG-201在系统性红斑狼疮 (SLE) 和多发性硬化症 (MS) 动物模型中观察到强效疗效，具有很好的可开发性。公司计划于2025年第3季度递交ATG-201的IND申请。参考资料 1、公司官网 2、医药笔记、格隆汇、药时代 3、招商证券、中泰证券感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

临床申请抗体药物偶联物临床2期申请上市突破性疗法

100 项与 mTOR抑制剂(武田) 相关的药物交易

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