MTOR Inhibitor (Takeda)

点击蓝字关注我们编者按初夏五月，繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。会上，天津医科大学总医院邵宗鸿教授讲解了《新世纪新认知的新型骨髓衰竭症：免疫相关性全血细胞减少》的精彩内容，并在接受《肿瘤瞭望-血液时讯》的采访中，就该话题做了进一步深入分享。《肿瘤瞭望-血液时讯》在本次大会上，您介绍了免疫相关性全血细胞减少这一新型骨髓衰竭症，可否请您介绍下该病症的发现过程？邵宗鸿教授：免疫相关性全血细胞减少症这一新的病症，是由我们课题组历经近30年，从骨髓衰竭性疾病中解析并纯化出来的。在发现该病症时，我们采用的主要方法是临床观察对比。过去，这类患者常被归入再生障碍性贫血群体，并按照再生障碍性贫血的常规治疗方法——抑制T细胞进行治疗，然而治疗效果不佳。我们通过对比这些患者与再生障碍性贫血传统治疗中对抑制T细胞治疗效果良好的患者，发现他们在血象及骨髓表现上存在明显区别（如血象网织红细胞或/和中性粒细胞百分比不低、骨髓有增生“热点”、易见红系造血岛等）。在发现这些区别后，我们进一步探寻其中的机制，最终在部分患者的骨髓细胞膜上检测到了自身抗体。为检测这些抗体，我们采用了两种方法。其一，鉴于这类患者骨髓中红系造血岛这一形态学特征较为明显，我们运用免疫荧光法与免疫酶标法，对红系造血岛进行检测，发现中间的巨噬细胞（或称组织细胞）与周边的有核红细胞或有核粒细胞之间存在自身抗体沉积。这表明自身抗体介导了骨髓有核细胞与巨噬细胞之间的连接，从而导致巨噬细胞吞噬和破坏骨髓细胞。其二，我们采用骨髓库姆斯试验，即将骨髓单个核细胞用Buffe缓冲液洗涤三遍后，使其呈游离状态，如同游离的成熟红细胞，然后进行抗人球蛋白试验。通过凝集法，我们发现约30% - 50%的患者骨髓单个核细胞膜上存在自身抗体。考虑到凝集法的灵敏度有限，我们又采用了荧光法，即利用流式细胞仪，以带有荧光的抗人球蛋白单抗标记骨髓单个核细胞，从而提高了检测的灵敏度，能够在50%-70%甚至80%的患者骨髓细胞膜上检测到自身抗体。在检测过程中，我们不仅使用单标方法观察到带有自身抗体的骨髓单个核细胞的第二个峰，还通过双标方法进一步明确这些阳性细胞的具体类型，发现有核红细胞、有核粒细胞、血小板膜以及 CD34 阳性细胞上均存在自身抗体。这些发现揭示了免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓受累的机制，也解释了这类患者与传统的再生障碍性贫血有所不同，对以抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）为代表的抗T淋巴细胞免疫球蛋白治疗效果不佳的原因。同时，为我们筛选出这部分患者并进行准确诊断奠定了坚实基础，即骨髓细胞膜抗体的测定。令人欣喜的是，近年来，外国学者也建立了类似的方法，并在国外发现了同样的患者群体，他们也将其命名为IRP（免疫相关性全血细胞减少症）。然而，有些外国学者仍先将患者诊断为再生障碍性贫血，使用ATG治疗无效后再换用CD20单抗治疗，并在治疗有效后再诊断为难治性再生障碍性贫血，这种通过治疗筛选的诊断方式显然不够科学。相比之下，我们采用先诊断后治疗的方法更为合理，可避免患者因用药不当而耽误治疗时机，进而影响预后。《肿瘤瞭望-血液时讯》在新世纪的研究背景下，目前对该病症的发病机制有哪些新的认知突破，这些突破对临床诊断和治疗产生了怎样的影响？邵宗鸿教授：在发现部分患者骨髓细胞膜上存在自身抗体后，我们进一步开展了深入的实验室研究，旨在揭示这些抗体破坏骨髓细胞的具体机制。01抗体诱导巨噬细胞吞噬骨髓细胞首先，研究发现当抗体结合到骨髓细胞膜上后，会诱导巨噬细胞吞噬这些结合了抗体的骨髓细胞，我们称这种现象为“噬骨髓现象”。为了验证这一点，我们将这部分患者的巨噬细胞分离出来进行体外检测，发现这些患者的巨噬细胞吞噬指数显著高于正常人。这一结果表明，测定巨噬细胞的吞噬指数有助于在发现骨髓细胞膜上存在抗体后，进一步佐证患者是否为IRP。此外，我们还发现，对于那些巨噬细胞吞噬指数较高的患者，使用大剂量丙种球蛋白进行冲击治疗后，患者的血小板、中性粒细胞和红细胞恢复得更快。这是因为丙种球蛋白能够阻断巨噬细胞上的Fc受体，使巨噬细胞无法吞噬结合了抗体的骨髓细胞，从而有效提升血细胞水平。02抗体覆盖功能蛋白导致骨髓细胞功能受损其次，我们研究发现，部分抗体结合到骨髓细胞膜上后，会覆盖骨髓细胞膜上的功能蛋白，例如促红细胞生成素受体。当这些受体被抗体覆盖后，促红细胞生成素无法与其结合并发挥作用，导致红细胞生成受阻。为了应对这一问题，我们尝试增加促红细胞生成素的剂量，使其水平远超抗体水平，从而克服抗体的抑制作用，促使红细胞生成。03IgM抗体激活补体导致骨髓细胞溶解第三，我们发现部分患者的抗体为IgM型。IgM抗体的一个显著特点是能够在骨髓细胞膜上激活补体系统。我们检测了这部分患者骨髓液中的补体成分，发现C3水平下降。进一步研究发现，IgM抗体结合到骨髓细胞膜上后，激活C3补体，形成C5b-9复合物，导致骨髓细胞原位溶解，我们称这种现象为“骨髓原位溶血”。为了治疗这类患者，我们计划使用补体抑制剂，阻断补体激活过程，从而减少骨髓细胞的溶解，促进骨髓细胞的生长。04探索抗体的来源及调控机制在揭示抗体引起骨髓损伤的三种机制后，我们进一步探讨了这些抗体的来源及其调控机制。我们检测了患者的骨髓B细胞和浆细胞，发现这部分患者的骨髓中B1细胞显著增多。B1细胞的特征是除了表达CD20和CD19外，还表达CD5。此外，这些B1细胞胞浆中的免疫球蛋白水平也高于正常人。同时，我们还发现患者的浆细胞数量增多，胞浆中的抗体水平也较高。这表明，这些抗自身骨髓细胞膜的抗体可能来源于B1细胞和浆细胞。我们进一步研究发现，这些患者的骨髓中Th2型T细胞水平升高且处于激活状态。Th2细胞主要分泌白介素4、白介素6和白介素10等细胞因子，这些因子促进了B1细胞和浆细胞的增殖与活化，进而导致抗体产生增多。相比之下，经典的再生障碍性贫血患者骨髓中则以Th1型T细胞分泌的细胞因子为主，这一差异有助于鉴别再生障碍性贫血和免疫相关性全血细胞减少症。此外，我们还发现患者的骨髓中浆细胞样树突状细胞（PDC）增多，而经典的再生障碍性贫血患者骨髓中则以髓样树突状细胞（MDC）增多为主。我们推测，浆细胞样树突状细胞可能递呈了某些特定抗原，激活了Th2型T细胞，进而导致B1细胞和浆细胞的异常活化。目前，我们正在进一步研究这些树突状细胞递呈的具体抗原，以及引发这一体液免疫异常的上游机制。目前，我们的研究仍在进行中，部分研究成果已在国际期刊上发表。我们也计划将更多优秀研究成果发表在国内杂志上，以更好地服务国内医学界和患者群体。《肿瘤瞭望-血液时讯》针对免疫相关性全血细胞减少的治疗，目前有哪些新的治疗策略或药物正在临床试验或已初步应用？这些策略在改善患者预后和生活质量方面表现出怎样的效果？邵宗鸿教授：在将IRP与传统的骨髓衰竭性疾病（如再生障碍性贫血等）相鉴别后，我们发现这类患者是由体液免疫异常引发的疾病，因此在治疗方案上应侧重于抑制体液免疫，同时辅以刺激正常造血功能的措施。如前所述，对于巨噬细胞吞噬指数增高的患者，我们发现其红系造血岛容易构建。在紧急救治时，采用大剂量丙种球蛋白冲击治疗可使患者的血细胞水平得以提升。随后，为进一步抑制B淋巴细胞和浆细胞产生抗体，针对不同经济条件的患者，我们采取了多样化的治疗策略。对于经济条件有限的患者，使用皮质激素联合环磷酰胺的方案取得了良好的疗效，成本较低且效果显著；而对于条件较好的患者，尤其是针对B1细胞异常的情况，我们可选用CD20 单抗，如国产或进口的利妥昔单抗。此外，目前还出现了多种新型靶向药物用于抑制B细胞，包括BTK 抑制剂、B 细胞刺激因子（如BAFFR）以及mTOR 抑制剂（如西罗莫司）。这些药物能够有效抑制B细胞，减少自身抗体的产生。在此基础上，再联合使用造血刺激因子，可促进患者正常造血功能的恢复。当治疗持续一段时间后，随着患者机体血象和免疫功能逐渐恢复正常，引起B细胞刺激的抗原会逐渐自我衰减，我将其称之为“自净作用”，即机体自身对病因的净化。此时，抽刀断水水不流，患者有望获得长期治愈。我们的临床数据显示，接受总疗程达36个月以上的患者中，近80%能从这种长期的促造血联合免疫治疗中获益。若患者存在浆细胞偏多的情况，我们还可采用针对浆细胞的治疗手段，如蛋白酶体抑制剂（常用于骨髓瘤治疗）或CD38单抗（如达雷妥尤单抗），无论是进口还是未来的国产药物，都能使这部分患者取得较好的治疗效果。总体上，我们强调“祛邪”与“扶正”相结合，即在抑制异常体液免疫的同时，刺激正常造血功能。通过长期巩固治疗，促使致病因素自我衰减至零，从而实现患者的永久治愈。以上就是当前当前针对IRP的治疗方案，其与我们处理其他体液免疫异常疾病的方式基本一致。未来，这一治疗经验有望推广至多种自身免疫性疾病，如风湿病、系统性红斑狼疮、自身免疫性糖尿病、格林-巴利综合征、自身免疫性重症肌无力、自身免疫性甲状腺功能亢进或减退以及自身免疫性肾病等。虽然这些疾病因靶器官受损不同而名称各异，但其病理机制均与B细胞或浆细胞功能异常有关。通过清除异常的浆细胞和B细胞，降低自身抗体水平，并保护受累器官，有望使众多自身免疫性疾病患者受益。因此，将IRP提炼出来，不仅有益于骨髓衰竭症、全血细胞减少的理解和诊治，也为发病率高的其他体液免疫异常自身免疫疾病的治疗提供了借鉴和模型。《肿瘤瞭望-血液时讯》您认为在免疫相关性全血细胞减少的研究领域，目前还存在哪些未被满足的临床需求？未来的研究方向应该重点关注哪些方面以进一步推动对该疾病的理解和治疗？邵宗鸿教授：当前，我们的课题组及团队仍在积极推进基础研究工作，致力于致病抗原的分离、纯化与鉴定。未来，若能在患者体内成功鉴定出引发体液免疫异常瀑布激活的具体致病抗原，并将其去除，将显著缩短相关患者的治疗疗程。成功鉴定致病抗原不仅将惠及IRP患者，也将为其他因体液免疫异常亢进而引发的自身免疫性疾病治疗带来新希望。这是我们课题组以及同行们未来科研工作的重要努力方向。在临床管理方面，我认为我们同行也一定要重视国人的研究成果。当前，党和政府大力支持临床与科研的发展，在这样的时代背景下，我们不应妄自菲薄，不应盲目崇拜欧美学者的成果，而忽视国人自身的原创性发现。我们应虚心倾听国内同行的声音，积极评估和借鉴其原创性成果，以造福广大国内患者。令人欣喜的是，国内一些优秀医院的同行已经开始借鉴我们的工作。许多优秀实验室和大型实验公司也已建立骨髓细胞膜抗体相关检测项目。这些检测手段的推广将使更多基层患者受益。通过这些方法筛选出特定患者后，可显著提高治疗针对性与精准性，减少误诊误治，如避免误用ATG、去甲基化药物，甚至不必要的细胞治疗与移植。采用CD20单抗、皮质激素、环磷酰胺及蛋白酶体抑制剂等现有药物，尤其是随着药物价格降低，将使更多患者受益。最后，期望医疗管理部门给予更多支持，特别是在医改背景下，为这些检测与治疗方法提供政策便利，减轻患者经济负担，最终造福自身免疫性疾病患者，实现患者少花钱、疗效好、疗程短，同时也减轻国家的医疗负担，推动国内医学同行学术水平提升，有望在该领域超越欧美学者，为华人增光添彩。会场花絮专家简介邵宗鸿 教授天津医科大学总医院天津医科大学第二医院院长、天津医科大学总医院血液科主任、内科教研室主任，伦理委员会主任委员。中华医学会血液学分会副主任委员；中国医师协会血液科医师分会副会长；中国免疫学会血液免疫学分会主任委员、临床流式细胞术学组主任委员；全国卫生产业企业管理协会健康服务适宜技术分会专家委员会首席专家；天津市医学会常委；天津医学会血液学会主任委员；天津市输血协会临床输血工作委员会主任委员；中国抗癌协会CSCO常委；中国输血协会理事；中华医学会医疗事故技术鉴定专家；中华医学科技奖评审委员会委员；卫生部临床路径技术审核专家委员会专家；天津市医疗技术临床应用能力审核专家；美国血液学会海外会员。《中华血液学杂志》副总编、《中华内科杂志》等10余项杂志副主编、编委、《Blood》杂志海外审稿人。主持国家、省市、部级等各级课题多项，获科研奖励近20项，发表学术论文300余篇，主/参编血液学著作及教材30余部。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

关注并星标CPHI制药在线       乳腺癌，这个让无数女性闻风丧胆的 “粉红杀手”，多年来一直稳居女性恶性肿瘤发病率榜首。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，全球乳腺癌新发病例数持续攀升，已成为 “全球第一大癌”。在我国，乳腺癌的防治形势同样严峻，发病率以每年3%-4%的速度快速增长，且地域差异明显，中西部地区和农村患者的5年生存率低于东部沿海地区和城市患者。长期以来，乳腺癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗。然而，传统治疗方法存在诸多局限性，如化疗在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，导致患者出现严重的不良反应；内分泌治疗虽然相对温和，但对于部分患者疗效不佳，且容易出现耐药问题。因此，寻找更加有效、安全的治疗方法，成为了乳腺癌治疗领域的迫切需求。CDK4/6抑制剂横空出世，彻底改变了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂是一类新型的靶向抗癌药物，它通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞的增殖信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。01三款 CDK4/6 抑制剂登场第一代CDK靶向抑制剂（flavopiridol、roscovitine、olomucine）是非特异性、泛CDK抑制剂，于1990年代进入临床试验，被发现无效。第二代CDK抑制剂被设计为更具选择性 （dinaciclib、AT7519、R547、SNS-032、BMS-387032、AZD5438、AG-024322）。其中，Dinaciclib是一种CDK1/2/5/9抑制剂，被评估用于治疗乳腺癌患者，但其毒性很大，I期临床约60%患者发生严重不良事件，II期该比例更升至74%。从前两代CDK抑制剂中吸取的教训是，毒性通常会限制其临床应用。人们提出了导致观察到毒性的可能机制——对作用机制缺乏清晰的理解、药物的非特异性以及不适当的CDK家族选择性。因此，人们将注意力集中在 CDK4/6 选择性抑制剂上，出现了现在临床应用的第三代抑制剂。在 CDK4/6 抑制剂这个明星家族中，有三位 “佼佼者” 备受瞩目，它们分别是哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib） 。哌柏西利为全球首个上市的 CDK4/6抑制剂，由辉瑞公司研发。2015年3月，它率先在美国获批上市，为 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌患者打开了新的治疗大门。2018 年 7 月，哌柏西利成功登陆中国市场，正式开启了它在中国的抗癌征程，为中国的乳腺癌患者带来了新的希望。凭借其卓越的疗效和良好的安全性，哌柏西利迅速成为了乳腺癌治疗领域的 “宠儿”，得到了国际权威指南的一致推荐。瑞波西利由诺华公司研发，于2017年3月在美国获批上市，紧跟哌柏西利的步伐，在乳腺癌治疗领域崭露头角。瑞波西利在临床试验中表现出色，与内分泌治疗联合使用，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。2023年1月，瑞波西利正式在中国获批上市。阿贝西利       是礼来公司研发的一款口服CDK4/6抑制剂，也是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，同时还是唯一一款获批作为单独疗法使用的 CDK4/6抑制剂，具有独特的优势。2017 年 9 月 28 日，阿贝西利获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期或转移性乳腺癌。2020 年 12 月 30 日，阿贝西利获批在中国上市，为中国的乳腺癌患者带来了新的治疗希望。阿贝西利不仅在晚期乳腺癌治疗中表现出色，在早期乳腺癌的辅助治疗中也展现出了良好的疗效，为乳腺癌的全程管理提供了有力支持。02作用机制剖析2001年，Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse因阐明了真核生物细胞分裂的主要调节因子而获得诺贝尔生理学/医学奖。他们对细胞周期研究的一个关键发现是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）控制细胞周期的进程。CDK有三个关键特征：CDK仅在与调控性的细胞周期蛋白（Cyclin）结合时才具有活性；细胞含有不同类型的CDK，这些CDK会启动细胞周期的不同事件；并且细胞有多种机制来确保不同的CDK仅在它们触发的细胞周期阶段处于活性状态。细胞周期，就像是细胞生命的 “生物钟”，它严格控制着细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束的全过程，这个过程包括 G0（静止期）、G1（DNA 合成前期）、S 期（合成期）、G2 期（DNA 合成后期）和 M 期（细胞分裂期） 。而在这个精密的 “生物钟” 里，CDK4 和 CDK6 就像是两个关键的 “齿轮”，它们与 D 型细胞周期蛋白（cyclinD）结合形成复合物，就如同给细胞周期的 “生物钟” 上紧了发条，促使抑癌基因 Rb 磷酸化，从而让转录因子 E2F 从 Rb-E2F 复合物中解离出来，就像打开了细胞增殖的 “开关”，激活基因转录，使细胞从 G1 期顺利进入 S 期，开启新一轮的生长和分裂。然而，在肿瘤细胞中，这个原本精密有序的 “生物钟” 却出现了紊乱。CDK4/6在许多恶性肿瘤，尤其是雌激素受体（ER+）阳性的乳腺癌中过度表达，就像疯狂转动的 “齿轮”，让癌细胞不受控制地疯狂增殖和扩散。这时候，CDK4/6抑制剂就如同 “修复工具” 登场了，它能够精准地抑制 CDK4/6的活性，阻断细胞从 G1 期到 S 期的进程。这三款 CDK4/6抑制剂虽然都作用于 CDK4/6 靶点，但在作用机制上既有相同之处，也存在一些细微的差别。在这三款抑制剂中，哌柏西利就像是一位 “均衡大师”，它对 CDK4 和 CDK6 的抑制强度相当，能够全面地阻断细胞周期的进程，就像给癌细胞的增殖之路设置了重重障碍。而瑞波西利和阿贝西利对 CDK4 的抑制作用明显强于 CDK6 。研究表明，在 NRAS 突变的黑色素瘤细胞系 MEL-JUSO 细胞系和 KRAS 突变的胰腺导管腺癌细胞系 MIA PaCa-2 细胞系中，瑞波西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 11 倍和 9 倍，阿贝西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 22 倍和大于 47 倍 。这意味着瑞波西利和阿贝西利在抑制 CDK4 方面更加精准高效。此外，阿贝西利不仅能够强力抑制 CDK4/6，还可以直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡。同时，阿贝西利还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，从多个维度遏制癌细胞。03疗效大比拼晚期乳腺癌一线治疗在经典的 PALOMA-2 研究中，哌柏西利联合来曲唑用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一线治疗，中位无进展生存期（PFS）达到27.6 个月，相较于安慰剂联合来曲唑显著延长了患者的疾病控制时间。虽然总生存期（OS）数据当时未成熟，但它作为首 款上市的 CDK4/6 抑制剂，率先验证了这一作用机制在晚期乳腺癌治疗中的有效性，为后续同类药物的研发和应用奠定了坚实基础 。MONALEESA-2 研究中，瑞波西利联合来曲唑治疗晚期乳腺癌，不仅中位 PFS 为28.2 个月，表现优秀，其总生存期更是达到惊人的63.9 个月，这一数据成为三款药物中的佼佼者。瑞波西利独特的作用机制和较长的半衰期，使其对 CDK4/6 的抑制更持久，为患者带来显著的生存获益，也因此成为晚期一线治疗的热门选择。MONARCH 3 研究中，阿贝西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗晚期患者，中位 PFS 高达30.6 个月，超越了哌柏西利的成绩。然而，令人遗憾的是，在 OS 方面，阿贝西利组与对照组相比并未达到统计学差异。分析原因，可能与研究设计、患者基线特征以及后续治疗交叉等因素有关。不过，其出色的 PFS 数据，依然让它在晚期一线治疗中占据重要地位。       数据来源：CPHI制药在线整理从数据对比来看，三款药物在 PFS 上都显著优于传统治疗方案，极大延缓了疾病进展。而在 OS 方面，瑞波西利凭借显著优势脱颖而出。我们可以简单分析一下Paloma-2和Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因。Paloma-2 研究中，哌柏西利组有 11.8% 的患者和安慰剂组 26.7% 的患者在研究后接受了后续 CDK4/6 抑制剂治疗。因此，潜在交叉和研究后 CDK4/6 抑制剂使用的不平衡可能代表未获得统计学显著 OS 结果的潜在混杂因素。而Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因为，较小的样本量、把握度低的随机化比率（2:1）和 OS 更多为探索性终点的性质，以及交叉效应都可能会影响证明 OS 统计显著性的能力，另外阿贝西利的停药率比例高也可能对结果有一定的影响。辅助治疗对于早期乳腺癌的辅助治疗，这三个 CDK4/6抑制剂也分别做了三项研究[8][9][10]，下表是对其设计和主要终点数据的总结。哌柏西利临床试验 Pallas 和瑞波西利临床试验 Natalee 的人群都是II 期或 III 期的HR+、HER2- 早期乳腺癌患者；而阿贝西利 MonarchE 研究的人群有所不同，为早期复发风险高HR+、HER2- 的淋巴结阳性早期乳腺癌患者。设计也都是 add on 设计，对照为标准内分泌辅助治疗。主要终点都是侵袭性无病生存期（iDFS），样本量基本相当都超过 5000 人。临床数据方面，Natalee 和MonarchE 的主要终点都得到统计学显著结果，但 Pallas 没有做出。另外 Pallas 的早期停药率也显著比其他两个研究多不少。       数据来源：CPHI制药在线整理我们简单分析一下 Pallas 研究失败的原因。首先，从机理上讲，CDK4/6 抑制剂具有的细胞抑制作用，可阻止细胞增殖而不是杀死细胞。在辅助治疗中，残留的休眠细胞可能会在治疗停止后恢复生长，这点与细胞毒性疗法不同。其次，与阿贝西利的 MonarchE（16%）和瑞波西利的 Natalee停药率（19%）相比，哌柏西利的副作用（例如中性粒细胞减少） 导致更高的剂量减少率（36%）和停药率（42%）。减少对药物的暴露可能会降低治疗效果，如机理原因所示。最后，Pallas 研究没有像MonarchE 一样选择更容易做出显著差异的高危人群也可能是失败的潜在原因。     04安全性与副作用对比中性粒细胞减少，是这三款 CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应之一 。在哌柏西利和瑞波西利的临床试验中，3-4 级中性粒细胞减少的比例较高，分别达到了 60%-66% ，而阿贝西利的这一比例相对较低，为 40% 左右 。腹泻，也是患者在使用 CDK4/6 抑制剂时常见的困扰之一。在这三款药物中，阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高，大约为 80% ，其中 3 级腹泻发生率为 9% ，而哌柏西利和瑞波西利出现腹泻的比例相对较低，仅有 20% 多。此外，这三款药物还可能导致其他一些不良反应，如白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血等 。这些不良反应虽然不像中性粒细胞减少和腹泻那样普遍，但也会给患者带来不同程度的不适，需要我们密切关注。瑞波西利还存在一个较为特殊的不良反应 ——QT 间期延长 。QT 间期，是心电图上的一个重要指标，它反映了心脏从去极化开始到复极化结束的时间。当瑞波西利导致 QT 间期延长时，就像给心脏的电活动 “踩了刹车”，会增加心脏毒性的风险，严重时甚至可能导致猝死。因此，在使用瑞波西利治疗时，需要特别关注患者的心电图和血清电解质情况，及时发现并处理可能出现的问题。对于肝毒性，由于瑞波西利的 3-4 级肝毒性反应发生率较高，阿贝西利次之，哌柏西利导致的肝毒性出现较少，所以在瑞波西利或阿贝西利治疗的前 2 个周期的第 1 天和第 15 天以及后续治疗周期的第 1 天，需要监测肝功能。05市场竞争与未来展望从全球市场来看，2023 年，仅辉瑞、诺华和礼来三家的 CDK4/6 抑制剂总销售额就已高达 107.96 亿美元 。其中，哌柏西利作为全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂，凭借其先发优势，多年来一直占据销售额的首位，2023 年销售额为 47.53 亿美元 。然而，随着诺华的瑞波西利和礼来的阿贝西利的崛起，市场格局正发生着微妙的变化，哌柏西利的增速逐渐显现疲态。瑞波西利自 2017 年获批上市以来，市场份额不断扩大。2024 年上半年，其销售额增长了约 48%，达到 13.4 亿美元 。特别是在 2024 年，瑞波西利获得 FDA 批准，适用范围进一步拓宽，能够覆盖淋巴结无转移的高复发风险 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者 。这一战略性拓展不仅扩大了瑞波西利的适应症，也对礼来的阿贝西利构成了直接威胁，使得瑞波西利在市场竞争中更具优势。诺华对瑞波西利的商业前景充满信心，预测其在辅助治疗领域对无淋巴结受累患者的覆盖，可能会额外增加超过 30 亿美元的年销售峰值，使得该药物的总销售峰值预测增至 70 亿美元 。阿贝西利同样表现出色，自 2017 年获批以来，其全球销售额稳步提升，尤其在 2023 年，销售额达到 38.63 亿美元，同比增长 56% 。阿贝西利通过不断扩展适应症，确保了其在市场中的竞争力，尤其在针对淋巴结阳性患者的治疗方面表现突出。2024 年上半年，阿贝西利销售额增长了 42%，达到 23.8 亿美元 ，增长势头十分强劲。在国内市场，阿贝西利是首个且唯一获批用于早期乳腺癌患者的 CDK4/6 抑制剂，也是目前唯一国家医保覆盖早期和晚期乳腺癌人群的 CDK4/6 抑制剂 。这使得阿贝西利在国内获批后快速放量，2023 年销售额近 10 亿元，市场份额达到 64.51%，占据我国 CDK4/6 抑制剂市场主导地位 。而哌柏西利在中国市场，随着专利的到期，多个药企的仿制品开始涌入，为辉瑞带来了前所未有的竞争压力 。截至 2024 年 10 月，哌柏西利国内仿制药数量已达到 5 个，竞争较为激烈，2023 年其国内市场份额仅为 12.86% 。从 2018 年至 2023 年，哌柏西利的销售增长逐渐放缓，2023 年全球销售额降至 48 亿美元，同比下降 6% ，2024 年上半年，销售额继续下滑了 8% 。耐药性，是 CDK4/6 抑制剂在临床应用中面临的一大挑战。研究表明，CDK4/6 抑制剂耐药的机制主要包括细胞周期蛋白依赖性激酶的扩增、p16、cyclinE 等蛋白的表达增强以及 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活等 。为了克服耐药性，科研人员们正在积极探索联合治疗方案，将 CDK4/6 抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物或内分泌治疗药物联合使用，以期通过多种药物的协同作用，提高治疗效果，延缓耐药的发生。例如，有研究正在探索 CDK4/6 抑制剂与 PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂等联合使用的可能性，初步结果显示出了良好的协同效应。拓展适应症，也是 CDK4/6 抑制剂未来的重要研发方向之一。目前，CDK4/6 抑制剂主要用于 HR+/HER2 - 乳腺癌的治疗，但科研人员们正在尝试将其应用于其他类型的乳腺癌，如 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌等，以及其他恶性肿瘤，如黑色素瘤、胰腺癌等 。也许在未来，CDK4/6 抑制剂能够在更多的癌症治疗领域发挥作用，为更多患者带来福音。乳腺癌的治疗是一场漫长而艰辛的战斗，CDK4/6 抑制剂的出现为我们提供了有力的武器 。但我们仍需不断探索和研究，进一步优化治疗方案，提高治疗效果，为乳腺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量 。希望在未来，能够有更多更有效的抗癌药物问世，让癌症不再成为人们生命的威胁 。参考文献：    1.Mol Cancer Ther . 2016 Oct;15(10):2273-2281.   2.Drugs (2021) 81:317–331.     3.Br J Cancer 2011;104:1862–8.     4.Clin Breast Cancer 2016;16:8–17.     5.J Clin Oncol 42:994-1000.       6.N Engl J Med 2022;386:942-50.      7.Ann Oncol . 2024 Aug;35(8):718-727.      8.J Clin Oncol 40:282-293.      9.N Engl J Med 2024;390:1080-91.     10.J Clin Oncol 38:3987-3998             作者简介: @肖彦，湖南大学药学专业毕业，踏入医药行业已 10 余年。曾在世界 500 强医药企业摸爬滚打，积累了从销售到市场全链条的实战经验，如今作为医药产品经理，每天都在和创新疗法、前沿药品 “打交道”。      在这个充满挑战与机遇的领域，我见证过无数创新成果如何改变患者生活，也深知专业知识科普的重要性。我会在这里用深入浅出的文字，分享药品研发背后的故事、科学的用药知识，以及行业前沿动态。END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~