TDP-43 (Biohaven)

▎药明康德内容团队编辑 Dewpoint Therapeutics今日宣布与田边三菱制药株式会社（MTPC）达成战略研究合作协议，双方将共同推进Dewpoint的一款在研TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）靶向小分子凝聚体调节剂（c-mod），用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者。 凭借其在凝聚体生物学领域的独特专长，Dewpoint发现了能够解决TDP-43错位问题的一种小分子药物。TDP-43是一种关键的剪接因子，与多种神经退行性疾病密切相关，并且是超过97% ALS患者的核心病理特征之一。TDP-43在无膜细胞质结构中的异常积累会导致ALS患者的神经元功能受损，这些异常结构被称为生物分子凝聚体（biomolecular condensates）。 通过高通量筛选技术，Dewpoint发现了一种能够缓解病理性TDP-43凝聚体的c-mod。这种小分子药物通过选择性分离TDP-43并恢复其在细胞核中的正确定位，同时维持正常的细胞应激反应，从而纠正这种导致疾病的凝聚体功能障碍（即“凝聚体病”）。这一疗法不仅恢复了TDP-43的正常剪接活性，还显著改善了神经元健康，并在动物模型中改善了多种与ALS相关的关键生物标志物。 ▲Dewpoint Therapeutics管线图（图片来源：Dewpoint Therapeutics公司官网） 根据协议条款，Dewpoint将获得预付款，并有资格根据特定的近期研究和开发目标获得里程碑款项。在达到这些里程碑后，MTPC将获得独家选择权，并对该项目进行全球范围的临床开发和商业化，该合作的总交易金额最高可达4.8亿美元。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Dewpoint Therapeutics and Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Enter Research Collaboration to Advance Small Molecule Condensate Modulator for ALS. Retrieved December 4, 2024 from https://dewpointx.com/dewpoint-therapeutics-and-mitsubishi-tanabe-pharma-corporation-enter-research-collaboration-to-advance-small-molecule-condensate-modulator-for-als/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑3月22日，美国FDA将召开专家咨询委员会会议，讨论渤健（Biogen）和Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法tofersen的新药申请（NDA），用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。这一会议受到业界广泛关注，它的结果不但可能影响首款针对ALS遗传因子的疗法能否获批上市，而且可能为加快ALS新药开发提供契机。ALS又名“渐冻症”，是一种罕见、渐进且致命的神经退行性疾病。患者自发病开始，平均预期寿命只有3-5年。许多基因被认为与此疾病有关联，其中具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者（SOD1-ALS）约占了2%。这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。Tofersen是一种用于治疗SOD1-ALS的在研反义寡核苷酸药物。Tofersen可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变SOD1蛋白的生成。Tofersen的新药申请包含了在健康志愿者中进行的临床1期试验、检视剂量爬坡的临床1/2期试验、VALOR临床3期试验以及开放标签扩展期（OLE）试验结果。另外也包含了最近12个月VALOR与OLE试验的整合结果。之前公布为期6个月的3期临床试验结果显示，试验并未达成其主要终点，即患者根据ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R），自基线至试验28周评分的变化差异。然而生物标志物研究显示，tofersen显著降低了患者体内SOD1蛋白水平，并且降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平。这一申请寻求基于tofersen显著降低NfL水平的效果，加速批准其上市用于治疗ALS。FDA在今日发表的会议准备材料中指出，对生物标志物NfL水平是否可以有效预测ALS患者的疾病发展近年来出现了很多研究。对这些研究的汇总分析显示，NfL水平的提高与ASL患者更为不良的预后相关。而且在这项研究中，研究人员也观察到，NfL水平的降低与患者疾病进展速度减缓之间存在相关性。因此，FDA寻求咨询委员会的意见，确定NfL水平能否作为预测ALS患者疾病进展速度的替代终点，支持加速批准。▲NfL水平下降与患者症状衰退速度减缓之间存在相关性（图片来源：FDA官网）这一问题对于ALS新药开发，甚至更多神经退行性疾病的新药开发来讲具有重要意义。因为在神经疾病领域，传统基于患者症状的评估量表通常受到多种因素的影响，导致不同患者之间的评分差异较大。而基于脑脊液或血浆中的生物标志物检测更为标准化，而且可能更快速和准确地提供疾病进展信号，加快临床开发速度。协助这项临床试验患者招募的QurAlis公司首席医学官Angela Genge博士在接受行业媒体BioSpace采访时表示，会议专家提供的指导会对渤健和Ionis以外的其它公司也产生重要影响。她表示，她可以列举出10项临床试验在利用与药物作用机制相关的生物标志物作为评估药物效果的重要因素，除了NfL，其它潜在生物标志物包括TDP-43、stathmin-2等等。“在ALS领域，我们已经为找到一个预测疗效和疾病进程变化的生物标志物等待了30年。”她说，“我真切期望，这是生物标志物和精准医疗驱动ALS疗法开发时代的开始。”大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] FDA indicates willingness to approve Biogen ALS drug despite failed PhIII study. Retrieved March 20, 2023, from https://endpts.com/fda-indicates-willingness-to-approve-biogen-als-drug-despite-failed-phiii-study/[2] UPDATED MEETING TIME AND PUBLIC PARTICIPATION INFORMATION: March 22, 2023: Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting Announcement. Retrieved March 20, 2023, from https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-meeting-time-and-public-participation-information-march-22-2023-meeting-peripheral-and#event-materials[3] FDA Releases Briefing Docs for Upcoming Biogen/Ionis Tofersen Adcomm. Retrieved March 20, 2023, from https://www.biospace.com/article/neurofilament-as-a-surrogate-endpoint-goes-on-trial-in-tofersen-adcomm/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新