作者: Peng, Cheng-Ming ; Chiang, Cho-Hung ; Ananthakrishnan, Ashwin N ; Hsia, Yuan Ping ; Ma, Kevin Sheng-Kai ; Van Dyke, Thomas E ; Sullivan, Ryan ; Dinh, Yen ; Chiang, Cho-Han ; Chiang, Cho-Hsien ; Chen, Steven T

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) cause immune-related adverse events (irAEs) across various organ systems including oral health complications such as dry mouth and stomatitis. In this study, we aimed to determine the risk of periodontitis among patients on immune checkpoint inhibitors (ICIs) and to test the associations between ICI-associated periodontitis and other immune-related adverse events (irAEs). We performed a retrospective cohort study involving adult cancer patients between January 2010 and November 2021. Patients on an ICI were propensity score-matched to patients not on an ICI. The primary outcome was the occurrence of periodontitis. ICIs included programmed cell death 1 (PD-1) inhibitors programmed cell death ligand 1 (PD-L1) inhibitors, and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) inhibitors. The risk of periodontitis following ICI use was derived through a Cox proportional hazard model and Kaplan-Meier survival analysis. Overall, 868 patients on an ICI were matched to patients not on an ICI. Among the ICI cohort, 41 (4.7 %) patients developed periodontitis. The incidence rate of periodontitis was significantly higher in patients on an ICI than in patients not on an ICI (55.3 vs 25.8 per 100 patient-years, incidence rate ratio = 2.14, 95 % CI = 1.38-3.33). Both the use of PD-L1 inhibitors (multivariate HR = 2.5, 95%CI = 1.3-4.7) and PD-1 inhibitors (multivariate HR = 2.0, 95%CI = 1.2-3.2) were associated with the risk of periodontitis. The presence of immune-related periodontitis was associated with better overall survival (not reached vs 17 months, log-rank p-value<0.001), progression-free survival (14.9 vs 5.6 months, log-rank p-value = 0.01), and other concomitant immune-related cutaneous adverse events. In conclusion, ICI was associated with an increased risk of periodontitis. Immune-related periodontitis as an irAE was associated with better cancer survival and concomitant cutaneous irAEs.

2024-07-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

ImmunoPET imaging of LAG-3 expression in tumor microenvironment with⁶⁸Ga-labelled cyclic peptides tracers: from bench to bedside

Article

作者: Yang, Jinhui ; Wang, Xiaobo ; Chen, Bei ; Hu, Shuo ; Zhou, Ming ; Liu, Peng ; Lu, Chenxi

BackgroundLymphocyte activation gene 3 (LAG-3) has been considered as the next generation of immune checkpoint and a promising prognostic biomarker of immunotherapy. As with programmed cell death protein-1/programmed death-ligand 1 and cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 inhibitors, positron emission tomography (PET) imaging strategies could benefit the development of clinical decision-making of LAG-3-related therapy. In this study, we developed and validated68Ga-labeled cyclic peptides tracers for PET imaging of LAG-3 expression in bench-to-bedside studies.MethodsA series of LAG-3-targeted cyclic peptides were modified and radiolabeled with68GaCl3and evaluated their affinity and specificity, biodistribution, pharmacokinetics, and radiation dosimetry in vitro and in vivo. Furthermore, hu-PBL-SCID (PBL) mice models were constructed to validate the capacity of [68Ga]Ga-CC09-1 for mapping of LAG-3+lymphocytes infiltrates using longitudinal PET imaging. Lastly, [68Ga]Ga-CC09-1 was translated into the first-in-human studies to assess its safety, biodistribution and potential for imaging of LAG-3 expression.ResultsA series of cyclic peptides targeting LAG-3 were employed as lead compounds to design and develop68Ga-labeled PET tracers. In vitro binding assays showed higher affinity and specificity of [68Ga]Ga-CC09-1 in Chinese hamster ovary-human LAG-3 cells and peripheral blood mononuclear cells. In vivo PET imaging demonstrated better imaging capacity of [68Ga]Ga-CC09-1 with a higher tumor uptake of 1.35±0.33 per cent injected dose per gram and tumor-to-muscle ratio of 17.18±3.20 at 60 min post-injection. Furthermore, [68Ga]Ga-CC09-1 could detect the LAG-3+lymphocyte infiltrates in spleen, lung and salivary gland of PBL mice. In patients with melanoma and non-small cell lung cancer, primary lesions with modest tumor uptake were observed in [68Ga]Ga-CC09-1 PET, as compared with that of [18F]FDG PET. More importantly, [68Ga]Ga-CC09-1 delineated the heterogeneity of LAG-3 expression within large tumors.ConclusionThese findings consolidated that [68Ga]Ga-CC09-1 is a promising PET tracer for quantifying the LAG-3 expression in tumor microenvironment, indicating its potential as a companion diagnostic for patients stratification and therapeutic response monitoring in anti-LAG-3 therapy.

2024-06-01·Radiology and Oncology

Colitis due to cancer treatment with immune check-point inhibitors – review of literature and presentation of clinical cases

Review

作者: Ocepek, Andreja

AbstractTreatment with immune checkpoint inhibitors is effective in various cancers, but may be associated with immune-mediated side effects in other organs. Among the more common ones is gastrointestinal tract involvement, especially colitis. In most patients, colitis is mild or responds to corticosteroid treatment. A smaller proportion of patients, more often those treated with cytotoxic T lymphocyte antigen-4 inhibitors, may have a more severe course of colitis, even life-threatening complications. In these patients, prompt action, timely diagnosis with endoscopic evaluation and early treatment with high-dose corticosteroids and, if ineffective, rescue therapy with biologic agents such as infliximab and vedolizumab are needed. We present three cases from our clinical practice, data on incidence and clinical presentation, current recommendations regarding diagnostic approach and treatment of immune checkpoint inhibitors induced colitis.

项与 CTLA-4-XTEN 相关的新闻（医药）

2023-08-04

·药渡Daily

商业化的新起点，Biotech的成长之路

实现扭亏为盈，一直是摆在Biotech面前最难过的坎。好在从2023年开始，越来越多的Biotech成功实现盈利，其中就包括复宏汉霖、和铂医药、康方生物。除此以外，还有不少Biotech接近商业化盈利拐点，例如歌礼制药、诺诚健华等。这意味着国内创新药企正逐步走向成熟。在这个竞争激烈的市场环境下，这些公司的成功经验提供了宝贵的启示和借鉴，同时也为更多创新药企找到成长的路径。复宏汉霖、和铂、康方率先打响Biotech“翻身仗”进入财报季以来，复宏汉霖、和铂医药和康方生物接连交出了亮眼的成绩单。其中，复宏汉霖预计2023年上半年实现净利润约2亿元，首次实现半年度盈利；和铂医药预期上半年实现总收入约4000万美元，同比增长约44.9%，期内盈利约200万美元至400万美元，而上年同期为亏损约7310万美元，实现首次半年度盈利；康方生物预计半年度录得利润不低于23亿元，而去年同期亏损6.91亿元，首次实现半年度盈利。从“首次实现半年度盈利”可知，Biotech实现扭亏为盈的难度不是一般的大。港股Biotech公司来源：富途牛牛凡事必有因，这些Biotech实现扭亏为盈的背后，必有其深层次的逻辑。实际上，和铂医药已经连续两年宣布取得半年度收入增速超过40%的良好业绩。今年上半年预期总收入增加及转亏为盈，主要归因于包括巴托利单抗（HBM9161）和HBM7008在内的Harbour Therapeutics创新产品的授权与合作，以及全资子公司Nona Biosciences（诺纳生物）实现业务迅速扩张，收入大幅增加。康方生物首次实现半年度盈利，是由于核心产品PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）对外授权获得约为29亿元的巨额收入，以及开坦尼（卡度尼利单抗，PD-1/CTLA-4）和安尼可（派安普利单抗，PD-1）两大产品持续放量实现销售收入增长。不过，上述两家公司的共同点在于，授权引进及合作开发产生的收入占比较高。相较之下，复宏汉霖依靠产品收入便实现扭亏为盈，更显得难能可贵。2023年上半年，复宏汉霖的核心产品汉曲优覆盖的患者数量持续增长、盈利能力获得提升，创新产品汉斯状自2022年3月上市以来销售收入持续提高。其中，复宏汉霖自主研发的汉曲优，是国产首款获批上市的曲妥珠单抗生物类似药，适应症为用于HER2阳性乳腺癌和胃癌的治疗，而且已在全球30多个国家和地区获批上市，大适应症叠加出海，市场空间巨大。正是凭借先发优势和海外市场的广泛布局，汉曲优在2023年第一季度实现国内销售收入约5.39亿元，同比增长66.7%。差异化、先发优势、出海……Biotech盈利“利器”实际上，除了核心产品在市场上取得良好销量以外，复宏汉霖、和铂医药和康方生物还在业绩预告中提到了通过运营优化所实现的降本增效增厚业绩。受各方面因素制约，这几年创新药企业很难在资本市场上获得融资。这就促使Biotech公司必须要在有限的现金流下做到“开源”、“节流”：既要保证持续投入研发，又要做好商业化运营资金配置。基于此，许多Biotech公司都在做好降本增效，优化研发组合和提高商业化规划能力，从原本的研发先行模式转为在销售上投入先行、实现精细化管理。尤其对于已经接近商业化盈利拐点的Biotech，既要做到研发投入相对可控，注重在有潜力的领域进行深耕，同时还要做到高效成本控制，才能在实现盈利时获得明显的优势。在这方面，复宏汉霖做出了很好的示范。复宏汉霖的管线组合为“生物类似药+创新药”，对比其他专注于创新药研发的Biotech，在一定程度上做出了差异化布局。在生物类似药方面，复宏汉霖不追求以量取胜，而是采取大单品策略、抢首发优势和出海布局。例如，汉曲优是国产首款曲妥珠单抗生物类似药，汉利康是国产首款利妥昔单抗生物类似药，两款产品的获批时间均早于竞争对手，提前抢夺市场份额。正是由于超前的管线布局和精准定位市场需求，这两款药在2022年国内市场销售收入均超过10亿元。康方生物也有一款10亿级大单品，截至2023年5月中旬，开坦尼销售额已达10亿元。在创新药布局方面，复宏汉霖采取差异化策略，自主研发的H药汉斯状（斯鲁利单抗）不跟风主攻竞争激烈的热门适应症，而是将矛头指向了连O药、K药都没能攻克的小细胞肺癌领域，最终不仅抢占先发优势，而且临床数据相当优异。根据一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究（ASTRUM-005）分析显示，H药联合化疗组的中位OS达15.8个月，较对照组显著延长4.7个月，OS得到了明显改善，H药联合化疗组患者死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI: 0.50-0.76）。亚裔人群中位OS达15.9个月，较对照组延长4.8个月（HR=0.63，95%CI: 0.49-0.81）。汉斯状不仅是复宏汉霖首个获批上市的创新药，还是全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的PD-1单抗，差异化叠加先发优势，上市9个月销售额就达到3.3亿元，2023年第一季度国内销售收入也达到约2.5亿元，目前正处于放量突破期。另外，复宏汉霖还注重海外战略，寻求更广阔的发展空间。目前已获批上市的5款产品均进行过BD交易，在研管线中HLX04-O、HLX11等也都在临床早期达成了海外授权。当然，这背后还需要以高强度的研发投入作支撑。2019-2022年，复宏汉霖研发投入分别为6.08亿元、8.94亿元、10.24亿元、13.95亿元，连续多年保持较高水平的研发投入。接近盈利拐点的18A公司歌礼制药、诺诚健华...除了上述Biotech以外，目前也有部分18A公司已接近盈利拐点，例如歌礼制药、诺诚健华、东曜药业。其中，歌礼制药发布了正面盈利预告：2023年上半年，公司录得总收入4600万-4700万元，同比增长约20.4%-23%；公司拥有人应占净亏损为1400万-2200万元，同比减少约84.1%-75.0%，上年同期为净亏损8799.8万元。其中，总收入增加主要是由于新冠口服药利托那韦销售收入增加，公司拥有人应占净亏损减少主要是由于总收入增加及有效的成本控制措施所致。诺诚健华2023年第一季度归母净利润亏损为1240.65万元，上年同期亏损为1.18亿元，同比大幅收窄。这主要得益于核心产品奥布替尼销售额持续增长，带动药品销售收入实现1.51亿元，同比增长43.46%，药品销售收入占总营业收入（1.89亿元）的比重高达79.89%。东曜药业从2021年开始全面转型CDMO业务，聚焦于单抗、ADC等生物药CDMO业务领域，其中CDMO业务已经实现收入，从2020年的642万增加至2022年的7254万，两年CAGR高达236%。2023年第一季度，公司实现净利润为-1638万元，同比去年下降247.46%。结语企业盈利能力与其商业化能力、市场竞争地位等因素密切相关，商业化能力越强的公司其盈利能力也越强。已经实现盈利的Biotech，在产品基础、市场竞争等方面都具备了一定的优势。未来随着越来越多的Biotech实现盈利，国内创新药企业也将处于快速成长的关键阶段。参考资料1.各公司财报、公告；2.交银国际、wind、中信建投研报END👇关注药渡数据媒体矩阵

财报生物类似药

2023-04-23

·米内网

这家创新药企开挂了！单品年销17亿，47款创新药亮眼，10大爆品瞄准$680亿市场

精彩内容近日，复宏汉霖公布2022年年报、2023年一季报，两份业绩均可圈可点。2022年公司营收增逾90%、亏损缩窄，产品销售收入26.75亿元（+79%），其中曲妥珠单抗收入超17亿元；2023年一季度核心产品加速放量，斯鲁利单抗首现单月销售额过亿。公司依靠生物类似药+创新药双驱动，2022年研发投入突破20亿元（+23.79%），管线共计47款创新药、10款生物类似药。营收增逾90%，曲妥珠单抗年销17亿、PD-1月销破亿继发布2022年年报后，近日复宏汉霖公布2023年一季报，两份业绩均可圈可点，迅速成为创新药行业里的焦点。3月31日，复宏汉霖发布2022年年报，公司实现营业收入32.15亿元，同比增长91.07%。公司产品销售收入26.754亿元，同比增长79.0%，创下历史新高。其中，汉曲优®（曲妥珠单抗）收入17.312亿元，汉斯状®（斯鲁利单抗，PD-1单抗）收入3.391亿元；而基于与合作伙伴约定的利润分成，汉利康®（利妥昔单抗）收入5.539亿元、汉达远®（阿达木单抗）收入0.512亿元。4月16日，复宏汉霖发布2023年一季报，公司实现营业收入9.957亿元，较去年同期增长97.2%。2款核心产品收入令人瞩目，汉曲优®收入5.386亿元，同比增长66.7%；汉斯状®收入2.498亿元，且于2023年3月首次实现中国境内（不包含港澳台地区）单月销售额过亿，增长潜力强劲。在2022年创新药“寒冬论”的背景下，公司亏损额进一步缩减至6.95亿元。复宏汉霖在年报中表示，2022年公司已成功实现由Biotech向更具规模化和市场高竞争力的Biopharma的转型。手握5大爆品，生物类似药+创新药双驱动复宏汉霖产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域，已有5款产品在中国上市，1款产品在全球上市，18项适应症获批，加速拓展全球商业化版图。复宏汉霖已上市产品作为国内生物类似药领航者，复宏汉霖于2019年拿下国内首个生物类似药汉利康®（利妥昔单抗），随后中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优®（曲妥珠单抗）、汉达远®（阿达木单抗）和汉贝泰®（贝伐珠单抗）相继获批上市，三年内获批4款生物类似药，兼具质与量。米内网数据显示，2021年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗销售额合计超过190亿元。据艾伯维、罗氏财报，2022年Humira（阿达木单抗）、Avastin（贝伐珠单抗）、Herceptin（曲妥珠单抗）、Rituxan（利妥昔单抗）全球销售额合计超过278亿美元。尽管国内生物类似药市场快速增长，但复宏汉霖志不止于分羹国内市场，其携手多个国际合作伙伴加速推进相关产品出海进程，4款已上市生物类似药均达成全球合作。作为国产生物药“出海”代表，汉曲优®已于超过30个国家和地区成功获批上市。斯鲁利单抗注射液是公司首个创新产品，已获批MSI-H实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）3项适应症，成为全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。该药于2022年3月在国内成功上市，上市9个月累计销售额达3.391亿元；2023年一季度收入2.498亿元，且于2023年3月首次实现单月销售额过亿，彰显了公司强大的商业化实力。国产PD-1单抗获批情况作为国产第7款PD-1，在PD-1赛道“内卷”的背景下，斯鲁利单抗这一销售成绩既令人振奋，也给了该赛道后来者信心与启发。其成功的背后离不开公司的差异化布局——以MSI-H实体瘤细分市场为突破口、高效的临床推进能力——上市一年内拿下三项适应症，更离不开公司成熟的商业化运营能力和强大的执行能力。这一切也是斯鲁利单抗“绕道”医保目录的底气。以生物类似药起家到目前的“生物类似药+创新药”双轮驱动加速，复宏汉霖已成功撕下生物类似药的单一标签，致力于成为中国生物制药领航者。研发投入超20亿！47款创新药、10款生物类似药亮眼为加速公司创新转型，复宏汉霖持续加码差异化创新，推动多元化创新管线进入新阶段，2022年公司研发投入21.83亿元，同比增长23.79%。复宏汉霖研发开支（单位：百万元）目前，复宏汉霖管线共计57个分子（47款创新药、10款生物类似药），覆盖单抗、双抗、多抗、ADC、小分子偶联药物、重组蛋白等药物形式，涉及LAG-3、TIGIT、4-1BB、GARP、OX40等热门靶点，深耕实体肿瘤领域并进一步拓展非肿瘤领域（代谢、心血管、肾脏、神经系统疾病）和罕见病领域。10款生物类似药已有4款获批上市，其余6款生物类似药中，帕妥珠单抗（HER2）和地舒单抗（RANKL）处于Ⅲ期临床阶段；西妥昔单抗（EGFR）、达雷妥尤单抗（CD38）处于Ⅰ期临床阶段；伊匹木单抗（CTLA-4）已提交临床申请；帕博利珠单抗（PD-1）处于临床前研究阶段。复宏汉霖在研的6款生物类似药复宏汉霖布局的生物类似药均为全球重磅炸弹。经笔者统计，2022年Perjeta（帕妥珠单抗）、Prolia（地舒单抗）、Erbitux（西妥昔单抗）、Darzalex（达雷妥尤单抗）、Yervoy（伊匹木单抗）、Keytruda（帕博利珠单抗）全球销售额合计达406亿美元。除了斯鲁利单抗，复宏汉霖还有一款单抗创新药HLX04-O（重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液）处于Ⅲ期临床阶段，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），已于中国、美国、欧盟、澳大利亚等国家和地区完成首例受试者给药。作为公司首个创新产品，斯鲁利单抗全球商业化布局加速，其治疗小细胞肺癌已获欧盟和美国的孤儿药资格认定；一线治疗ES-SCLC的欧盟上市申请已获欧洲药管局受理，公司计划于2024年在美国递交该产品的上市申请；一线治疗食管鳞状细胞癌的上市申请也已获国家药监局受理。此外，斯鲁利单抗还有4项联合用药方案处于Ⅲ期临床阶段，后劲不可小觑。数据来源：米内网数据库、公司公告注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

生物类似药上市批准财报

2023-02-17

·信达生物

临床试验 | 信达生物IBI310（抗CTLA-4）联合信迪利单抗治疗晚期胆道癌临床研究进行中

胆道癌胆道癌（Biliary tract cancer，BTC）是继胰腺癌之后的一种罕见的恶性肿瘤，占全球所有癌症的不到1%，预后较差（5年生存率约7-20%），一线治疗后没有全球统一的治疗标准。该肿瘤分为四种类型：肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA）、胆囊癌、壶腹癌。全球发病数量的数量约为210,000余人，全球发病率呈上升趋势，亚洲国家最为常见。信达生物制药（苏州）有限公司正在开展一项“IBI310（抗-CTLA-4）联合信迪利单抗用于标准治疗后进展的晚期胆道癌的单臂、多中心、Ib/II期研究”。方案号：CIBI310J201。试验药物简介重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液（研发代号：IBI310）是信达生物制药（苏州）有限公司自主研发的一种全人源单克隆抗体。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。信迪利单抗为重组全人源IgG4型抗PD-1单克隆抗体注射液（研发代号：IBI308），是信达生物制药（苏州）有限公司自主研发的一种全人源单克隆抗体。2019年2月22日，信迪利单抗正式在中国内地上市，适应症为经典霍奇金淋巴瘤。截止到目前，信迪利单抗已在中国获批6项适应症，包括经典霍奇金淋巴瘤、晚期非鳞状非小细胞肺癌、局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌、肝细胞癌、晚期食管癌以及晚期胃和胃食管交界处癌。CIBI310J201项目目前正在入组中，招募符合方案所有条件的既往接受过至少1线标准治疗后进展的晚期胆道癌患者。主要入组标准 1. 年龄在18周岁及以上。2. 不可切除或转移性或术后复发、组织学确诊的晚期胆道癌（壶腹癌除外）。3. 既往接受过至少1线系统性治疗后疾病进展。（在辅助治疗阶段接受系统性抗肿瘤治疗的患者在治疗结束后6个月内发生疾病进展的，算作1线治疗）。4. 未接受过抗PD-1/PD-L1单抗、抗CTLA-4等相关免疫治疗。5. 根据RECIST V1.1评估标准，至少有1个可测量病灶；对于既往接受过放疗等局部治疗的病灶，如果根据RECIST V1.1确认进展，可作为靶病灶。研究中心清单中心编号研究中心名称主要研究者联系方式2湖南省肿瘤医院罗嘉罗老师15874093620

临床结果免疫疗法

100 项与 CTLA-4-XTEN 相关的药物交易

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