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编者按:肥胖不仅易引发脂肪肝,还会导致代谢紊乱,如胰岛素抵抗和脂肪代谢异常,进而形成“恶性循环”。近年来,医学研究不断深入,减重药物研发取得重大进展,为代谢相关性疾病治疗带来全新可能。基于此,本刊邀请南京医科大学附属泰州人民医院杨淑芳教授,聚焦代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的发病机制、治疗现状及未来方向,特别探讨了司美格鲁肽2.4mg等减重药物在改善肝纤维化及MASLD方面的潜力,旨在为临床医生及患者提供前沿信息与治疗思路!
杨淑芳 教授
南京医科大学附属
泰州人民医院
泰州市人民医院内分泌科主任
主任医师,硕士生导师,南京医科大学副教授
泰州市第六期“311”高层次人才培养对象(第一层次)
江苏省医学会内分泌分会常委
江苏省老年医学会内分泌专委常委
江苏省基层卫生协会内分泌分会常委
江苏省健康管理学会慢病管理分会常委
江苏省医师协会内分泌分会委员
江苏省中西医结合学会内分泌分会委员
获江苏省医学新技术引进二等奖(排名1),市级医学新技术引进奖3项,主持市级、高校院级重点,横向课题多项,发表SCI等论文30余篇。
研究方向:慢病管理,糖尿病认知障碍等慢性并发症,甲状腺结节精准诊断
《国际糖尿病》
从医学角度来看,肥胖与MASLD之间存在怎样的因果关系?
杨淑芳教授
肥胖率的不断攀升,致使MASLD的发生率呈现相应上升态势。肝脏作为人体能量与糖脂代谢调控的核心枢纽,能量密集型饮食搭配久坐少动的生活模式,极易催生肥胖、代谢综合征(MetS)及2型糖尿病(T2DM),而这些恰是诱发MASLD的关键风险因素,脂肪组织与肝脏对营养过剩的耐受调节能力,直接左右着MASLD的发病及发展进程。当脂肪组织功能失常,伴发胰岛素抵抗(IR)及慢性炎症,致使肝脏甘油三酯(TG)合成增多,同时其氧化分解与转运受阻,从而造成肝内脂肪堆积。肠道菌群失衡、糖脂毒性等多重不利因素,经由引发线粒体功能障碍、内质网应激反应、脂质过氧化损伤等机制,造成肝脏炎症损害,激活星状细胞,推动代谢相关脂肪性肝炎(MASH)、肝纤维化乃至肝细胞癌(HCC)的发生。此外,脂肪堆积极易引发IR、扰乱糖脂代谢,叠加氧化应激与炎症冲击,反哺MetS与T2DM发病,陷入“恶性循环”[1,2]。
世界卫生组织预测,至2030年,全球近半数人群体重指数(BMI)将达24kg/m2或以上。MASLD在普通人群的预估患病率约为30%,然而受个体风险差异影响,这一比例存在波动。在T2DM患者中,MASLD及其更为严重的亚型——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的患病率分别为55.5%和37.3%。在不同种族民族中,疾病负担也存在差异,调查就发现西班牙裔人群罹患MASLD的风险较欧洲白人高出1.36倍。需要强调的是,即便体重处于正常范围,MASLD依旧可能发生。在美国,约10%的成年人,而在欧洲,这一比例约为20%,均受瘦型MASLD(即非肥胖型MASLD)困扰[3]。
《国际糖尿病》
在临床实践中,针对MASLD的治疗方式有哪些?
杨淑芳教授
鉴于MASLD涉及众多危险因素,包括肥胖、血糖异常、代谢紊乱等,其治疗需要多学科协作,主要对策包括降低BMI和腰围、改善IR、防治MetS和T2DM、缓解MASH和逆转纤维化等。《代谢相关(非酒精性)脂肪性肝病防治指南(2024年版)》指出,所有MASLD患者都需改变不良生活方式,并存代谢心血管危险因素和肝损伤时需要应用相关药物干预,如减肥药、调脂药、降压药、降糖药、抗血小板聚集药等,而符合相关手术指征的MASLD患者可以考虑代谢手术和肝移植手术。此外,减重也是超重/肥胖MASLD患者的一大手段,研究发现患者1年内逐渐减重3%~5%可以逆转脂肪肝,减重7%~10%可以缓解MASH,减重10% 以上可以逆转纤维化,而减重15%甚至可以缓解T2DM[2]。
生活方式调整至关重要,包括饮食、运动及行为管理等多方面:
饮食治疗:鉴于富含饱和脂肪、胆固醇、精制碳水化合物、含糖饮料、深加工食品等能量密集或炎症潜能食品与MASLD的流行相关,而健康饮食指数、降血压饮食得分、地中海式饮食评分以及具有高抗氧化能力的食物(新鲜水果、绿色蔬菜、全谷物、富含ω-3多不饱和脂肪酸的食物)则降低MASLD风险,建议此类患者兼顾控制能量摄入和整饮食结构。对于能量限制程度与患者体质量下降和肝功能改善之间有量效关系,每天减少500~1000 kcal可以逐步减重并减少肝脏脂肪含量,伴IR改善和转氨酶复常。此外,还需多饮水并将每天钠(盐)摄入限制在2300 mg以内。因此,低碳饮食、低脂饮食、间断性禁食、地中海饮食都可以减重且有代谢心血管和肝脏获益。为了便于实施和长期坚持,可由临床营养师根据患者合并症及喜好制定个性化饮食处方。
运动治疗:逐步增加运动量的锻炼可以增加骨骼肌质量和功能,并独立于体质量减少肝脂肪含量。每周3~5d中等强度有氧运动累计135 min以上时改善MASLD患者心肺功能并减少肝脂肪含量,每周累计150~240 min以上时还能减少体质量和腰围。每周3~5 d高强度间歇训练(包括2~4min内进行1~5次高强度训练,间或进行 2~3 min低强度恢复训练)也可以减少肝脂肪含量,并可能改善心肺功能。为此,MASLD患者需要坚持中等强度有氧运动和/或高强度间歇训练。但需要注意的是,单纯依靠阻抗训练减少患者体质量和肝脂肪含量的证据并不充分,目前仅对心肺功能差或不能耐受有氧运动的患者单独推荐阻抗训练。
行为治疗:MASLD患者应该接受能量负平衡的饮食模式,并避免吸烟、饮酒、不规则进食(不吃早餐、夜间加餐、快速进食、软饮料)、熬夜,以及久坐少动的惰性行为。
《国际糖尿病》
在您看来,新型减重药物司美格鲁肽2.4mg在MASLD患者中疗效如何?
杨淑芳教授
近年来,减重药物研发成果显著,如奥利司他、利拉鲁肽、贝拉鲁肽及司美格鲁肽等,它们在临床应用中展现出良好的减重效果,为肥胖患者带来希望。特别是司美格鲁肽等胰高糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1RA),凭借减重降糖的双重功效,在代谢性疾病管理中备受青睐。
近期公布的ESSENCE是一项III期双盲试验,为期240周,旨在评估每周一次皮下注射减重药物——司美格鲁肽2.4mg对患有中晚期肝纤维化(2期或3期)的成人MASH患者的治疗效果。结果显示,在第72周时,37.0%的司美格鲁肽2.4mg组患者肝纤维化得到改善,脂肪性肝炎没有恶化,而服用安慰剂的患者只有22.5%。62.9%的人在服用司美格鲁肽2.4mg后,脂肪性肝炎得到缓解,肝纤维化没有恶化,而服用安慰剂的人只有34.1%。
此外,2024年欧洲肝病大会公布的一项研究,也探究了62例超重/肥胖的MASLD合并2型糖尿病患者接受司美格鲁肽治疗6.4个月后血清样本中的抑胃肽(GIP)、GLP-1、胰高血糖素、胰岛素、空腹血糖、糖化血红蛋白、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(Alanine ALT)和谷氨酰转移酶(GGT)水平。并将纤维扫描受控衰减参数(CAP)和肝脏硬度(LSM)分别作为肝脂肪变性和纤维炎症的非侵入性标志物。结果显示,与基线相比,6.4个月后BMI降低1.4±0.2 kg/m2、腰围减少3±1 cm、AST降低10±3 UI/L、ALT降低18±5 UI/L、GGT降低33±15 UI/L。糖代谢参数结果显示,较基线相比,患者6.4个月后空腹血糖降低40±6 mg/dl、糖化血红蛋白降低12±1 mmol/mol。CAP降低25±8 dB/m、LSM降低0.8±0.4 kPa(P<0.006),而GLP-1升高95.9 pM(P<0.0001)。血清ALT变化与糖化血红蛋白降低相关(r=0.340,P=0.0196),GGT水平的变化也与糖化血红蛋白降低相关(r=0.368,P=0.0210)。CAP下降与BMI降低(r=0.391,P=0.0035)和GLP-1升高(r=0.415,P=0.0251)相关。
结语
代谢相关性脂肪肝的治疗需要多学科协作,生活方式干预是基础,而新型药物的研发为患者带来更多希望。司美格鲁肽等GLP-1RA不仅在减重降糖方面表现出色,更在改善肝纤维化和脂肪性肝炎方面展现了潜力。未来,随着更多研究的深入,代谢相关性脂肪肝的治疗有望迎来更多突破,为患者带来更好的生活质量和健康获益!
参考文献:
1..Li Y, et al. Lipids Health Dis. 2024 Apr 22;23(1):117.
2.中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(5):418-434.
3.Koskinas KC, et al. Eur J Prev Cardiol. 2024 Aug 30: zwae279.
4.Mohamed TA, et al. Cureus. 2025 Feb 1;17(2):e78348.?
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(来源:《国际糖尿病》编辑部)
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