Liraglutide (Hangzhou Heze)

点击“蓝字”关注我们前言糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手CHESS肝脏健康联盟共同推出“糖肝共管”文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。本期“中国糖尿病肝脏病共管行动计划”文献月评将分享糖尿病及肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：沈阳市第六人民医院王岩教授，昆明医科大学第一附属医院杨红菊教授，太原市第三人民医院郭瑛教授。王岩教授杨红菊教授郭瑛教授点评专家王岩教授沈阳市第六人民医院沈阳市第六人民医院科教科科长，主任医师，硕士研究生导师。担任中国研究型医院学会脂肪肝病专业委员会委员、中华中医药学会肝胆病分会第三届委员会常务委员、辽宁省中西医结合学会肝病专业委员会主任委员、辽宁省免疫学会感染免疫分会主任委员、辽宁省中医药学会肝病专业委员会 副主任委员。近三年主持或参与国家级课题7项；省级课题4项；市级课题及研究者发起课题多项。获辽宁省科技进步奖二等奖1项。012型糖尿病是未经治疗的慢性乙型肝炎合并肝脂肪变性患者出现显著肝纤维化的独立预测因素Type 2 Diabetes mellitus as an independent predictor of significant fibrosis in treatment-naïve chronic hepatitis B patients with concurrent hepatic steatosis.Li J, Xu L, Rui F, et al. Hepatology. 2025. doi: 10.1097/HEP.00000000000014422型糖尿病（T2DM）、脂肪性肝炎以及慢性乙型肝炎（CHB）常同时存在，但T2DM与肝脏组织学之间的关联尚未得到充分阐明。本研究旨在探究T2DM对经活检证实为脂肪性肝炎的CHB患者肝脏纤维化和炎症的存在及严重程度的影响。结果表明，在同时患有肝纤维化的CHB患者中，T2DM是与显著纤维化相关的独立因素，HBeAg+是与肝脏炎症相关的因素，BMI是与中度至重度脂肪变性相关的因素，这表明病毒控制和代谢控制在患有肝纤维化的CHB患者管理中都至关重要。研究从19个医疗中心（5个国家/地区）收集了1990年至2024年期间接受肝脏活检的脂肪性肝炎患者（CHB-HS）。通过年龄、性别、HBeAg和HBV DNA水平的倾向评分匹配（PSM），以1：3的比例平衡了患有和未患有T2DM脂肪性肝炎患者的背景风险。研究纳入了1019名CHB-HS患者（平均年龄40.3±10.4岁，75.4%为男性，10.5%患有T2DM）。在倾向评分匹配队列（106例T2DM患者，320例非T2DM患者）中，T2DM患者与非T2DM患者相比纤维化程度显著更高（≥2期）（62.3% vs. 42.2%，P<0.01），但肝炎炎症或中重度脂肪变性（均分级≥2级）情况则无显著差异。在多因素逻辑回归分析中，T2DM是与显著纤维化相关的独立因素（aOR：1.86，95%CI：1.15~3.01，P=0.01），但与代谢综合征的其他组成部分无关。同时，HBeAg+和体重指数（BMI）分别与显著的肝脏炎症和中重度脂肪变性相关，而非T2DM，这一结论在总pre-PSM队列中亦得到类似验证。点评代谢相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球超过32%的人口。在CHB流行的亚洲地区，MASLD的患病率接近30%。MASLD作为最新术语更新时，明确将T2DM作为诊断核心之一，提示代谢因素在包括CHB在内的多种肝病中的重要性。CHB、肝脂肪变性和T2DM常常共存。然而，在CHB合并MASLD的患者中，T2DM与肝脏组织学的关联缺乏系统研究。本研究为代谢因素T2DM在CHB进展中的关键作用提供直接病理学证据。结果显示：在同时患有肝纤维化的CHB患者中，T2DM是与显著纤维化相关的独立因素，HBeAg+是与肝脏炎症相关的因素，BMI是与中度至重度脂肪变性相关的因素，这表明病毒控制和代谢控制在患有肝纤维化的CHB患者管理中都至关重要。综合管理CHB患者时要坚持代谢-病毒共管的核心原则，不仅需控制病毒复制和肝脏炎症，还应重视代谢疾病如T2DM的管理和体重控制，以减少肝纤维化进展及相关肝脏并发症的风险。对于慢性乙型肝炎合并肝脂肪变性和糖尿病的高危患者，应提高肝纤维化筛查频率，特别关注高龄、肝酶升高和血糖控制不佳的患者。基础筛查可通过非侵入性评分体系，如FIB-4或NFS，进行初步评估。对于FIB-4或NFS提示高风险的患者，建议进一步进行瞬时弹性成像（FibroScan）或磁共振弹性成像（MRE），以提高检测的敏感性。本研究的主要局限性有二方面：首先作为一项国际多中心的回顾性研究，研究中大多数患者为亚洲种族，且均为初治患者。由于这是一项针对真实世界患者的研究，不同中心和不同医生之间的肝活检适应症可能存在差异，这可能会引入偏倚。其次，未来需开展长期前瞻性研究，评估T2DM的血糖控制、糖尿病持续时间及治疗对肝纤维化进展和临床结局的影响。02不同类别的降糖药物对2型糖尿病合并MASLD患者肝脏相关事件风险的影响Effect of antidiabetic drug classes on the risk of liver-related events in individuals with T2D and MASLD. Shi Y, Kim SU, Yip TC,et al.Clin Gastroenterol Hepatol. 2025:S1542-3565（25）00464-1. doi: 10.1016/j.cgh.2025.06.001.研究对患有T2DM且伴有MASLD的患者使用包括吡格列酮、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）在内的各类T2DM药物进行了研究，并在一项回顾性队列研究中探讨了这些药物对肝脏相关事件（LREs）的长期风险以及肝脏硬度的影响。结果表明，在亚洲人群中，使用SGLT-2抑制剂的比例高于西方人群。对于患有T2DM和MASLD的患者而言，使用SGLT-2抑制剂可降低LREs的发生风险。2004年2月至2023年1月期间，研究在16家三级转诊中心招募了7867名患有T2DM且伴有MASLD的患者，记录了吡格列酮、GLP-1RAs和SGLT-2i的使用情况，并分析了这些降糖药物对发生新发LRE风险以及肝脏硬度的影响，随访时间中位数为5.1年。对于患有T2DM且伴有MASLD的患者，分别有1238人（15.7%）、863人（11.0%）和2386人（30.3%）被开具了吡格列酮、GLP-1RAs和SGLT-2i药物。从2010~2017年再到2017~2023年，GLP-1RAs和SGLT-2i的使用率显著增加，其中吡格列酮和SGLT-2i在亚洲国家的使用频率高于西方国家（吡格列酮：17.9% vs. 3.8%，SGLT-2i：34.4% vs. 7.3%；P<0.001）。经过倾向评分匹配后，在竞争风险模型中，在调整了潜在干扰因子后，SGLT-2i的使用与降低LREs（HR：0.23，95%CI：0.08~0.69，P=0.009）和肝脏硬度进展（HR：0.54，95%CI：0.35~0.86，P=0.008）风险有关。点评MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）等LREs。约70%的T2DM患者合并MASLD，这类患者发生LREs的风险显著增高，造成了严重的疾病负荷和医疗负担。尽管吡格列酮、GLP-1RAs和SGLT-2i等抗高血糖药物在T2DM治疗中广泛应用，但其对MASLD患者肝脏结局的影响尚缺乏系统评估。来自16家三级医疗中心的研究团队通过大规模回顾性队列研究，首次全面比较了这三类药物对T2DM合并MASLD患者患者LREs风险和肝硬度进展的长期影响。SGLT-2抑制剂在亚洲人群中使用更普遍，且与T2DM合并MASLD患者的LREs风险和肝硬度进展降低显著相关。SGLT-2i使用者发生LREs的风险降低77%（SHR：0.23），肝硬度进展风险降低46%（HR：0.54）。吡格列酮和GLP-1RAs虽显示保护趋势，但未达统计学显著性。亚组分析显示SGLT-2i的保护作用在基线肝硬度≥8 kPa人群中更为显著。该研究首次证实SGLT-2i可显著改善T2DM合并MASLD患者的肝脏长期预后，为临床优先选择SGLT-2i治疗合并MASLD的T2DM患者提供了高级别证据。研究同时揭示了东西方用药差异，提示需考虑种族因素制定个体化治疗方案。本研究的主要局限性有四方面：1、回顾性研究的固有局限性：作为回顾性队列研究，无法完全避免混杂因素（如患者基线肝病严重程度、合并用药等）的影响，可能导致结果偏倚，未来需前瞻性研究验证。2、接受GLP-1RAs的个体数量少，现有随访时间和样本量可能难以证明其对LREs的益处。3、缺乏肝脏组织学的直接证据：仅约20%参与者进行肝活检且缺乏纵向配对数据，用肝脏硬度测量替代肝纤维化有局限性，而组织学改变是评估MASLD进展的金标准。4、研究人群以亚洲患者为主，西方患者样本较少，结果的普适性需进一步验证。点评专家杨红菊教授昆明医科大学第一附属医院昆明医科大学第一附属医院老年医学中心、老年消化科主任，博士研究生导师，教授。担任中华预防医学会老年病预防和控制委员会全国常委、全国疑难及重症肝病攻关协作组全国委员、中国老年学学会老年医学委员会全国委员、老龄健康专家委员会全国委员、云南省代谢相关性脂肪肝创新团队负责人、云南省医学会老年病分会主任委员、云南省医院协会老年病分会主任委员。获得云南省万人计划名医、云南省老年病领军人才、云南省医学学科带头人、云南省中青年科技带头人等荣誉，享受云南省政府特殊贡献津贴。担任《中国老年医学保健》编委。03在患有肥胖症、糖尿病前期或2型糖尿病的受试者中，循环单核细胞中的白细胞介素-1β可预测减重后脂肪肝疾病的改善情况Interleukin-1β in circulating mononuclear cells predicts steatotic liver disease improvement after weight loss in subjects with obesity and prediabetes or type 2 diabetes.Simeone PG, Costantino S, Liani R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):247. doi: 10.1186/s12933-025-02706-8.MASLD是心血管疾病风险（CV）的重要因素。白细胞介素-1β（IL-1β）是一种参与肥胖相关炎症和T2DM发病机制的细胞因子，它会促进肝脏脂肪变性。Canakinumab单抗抗炎血栓治疗试验（CANTOS）表明，抑制IL-1β通路与高危患者心血管事件的减少有关。本研究旨在确定：1）利拉鲁肽或生活方式改变所带来的相同程度的体重减轻对患有糖尿病前期或早期T2DM的肥胖受试者MASLD程度以及外周血单核细胞中IL-1β表达的影响是否不同；2）基线IL-1β水平是否可以预测体重减轻的程度以及相关的代谢变化。研究选取32名患有糖尿病前期（n=16）或新诊断为T2DM（n=16）的肥胖患者，将其随机分为接受GLP1-RA利拉鲁肽治疗组或接受生活方式指导组，直至两组体重减轻程度相当。分别通过磁共振成像和实时聚合酶链反应法（PCR）评估内脏脂肪组织（VAT）以及外周血单个核细胞中IL-1β的基因表达情况。结果表明，对于患有肥胖症且初始存在葡萄糖代谢障碍的患者，成功减重与IL-1β水平降低以及MASLD指数降低均有关联。值得注意的是，IL-1β的基础水平能够预测MASLD的改善程度，且不受干预措施的影响。本研究可能为基线IL-1β水平作为药物反应生物标志物的专项研究奠定基础。在基线阶段，IL-1β与体重指数（BMI）、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、VAT、MASLD程度、血小板计数、趋化素（chemerin）以及白介素-1受体拮抗剂（IL1-RA）呈正相关。在两组中实现减重目标后，两组的IL-1β水平均显著降低（P=0.56），同时血糖控制、C反应蛋白（CRP）、体重指数（BMI）和MASLD也得到了相当程度的改善。此外，基线时的IL-1β水平独立预测了MASLD的降低程度（P=0.030），在最高三分位组中，中位降幅为-8.0（95%CI：-12.3~-4.8），而最低三分位组中的降幅为-23.0（95%CI：-39.5~-16.3）。点评本研究聚焦于肥胖伴糖尿病前期或新发T2DM患者，首次通过前瞻性随机对照试验，比较了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽与生活方式干预实现等量减重（均为体重减少7%）对MASLD及炎症因子IL-1β的影响。最具创新性的是，作者不仅验证了减重可同步改善MASLD与降低外周单核细胞IL-1β水平，还发现基线IL-1β表达高低能够独立预测减重后MASLD的改善幅度，无论是药物还是生活方式干预均适用。这为炎症相关分子作为MASLD干预“反应预测标志物”提供了直接证据，填补了此前人群循证研究的空白。未来如能纳入更多受试者、多中心长期随访，并结合蛋白水平和多组学特征，IL-1β有望成为“糖肝”患者药物筛选和个体化管理的新型生物标志物。总体而言，本研究强调了肥胖及糖尿病人群中炎症调控的重要性，提出了IL-1β这一炎症因子在MASLD管理中的“诊断+预测”双重价值。对于“糖肝”高危人群，IL-1β有望成为筛查及疗效预判的重要补充工具，助力精准防治和慢病共管新模式的实践落地。041型糖尿病患者以及伴有代谢功能障碍的脂肪肝疾病患者中，动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率和风险均有所上升Increased prevalence and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in individuals with Type 1 diabetes and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Mertens J, Weyler J, Dirinck E, et al. Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):230. doi: 10.1186/s12933-025-02764-y.本研究旨在探究1型糖尿病（T1DM）患者中，MASLD与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的关联。结果表明，对于T1DM患者而言，MASLD与ASCVD患病率增加以及致命性/非致命性ASCVD的计算风险增加均存在关联。研究对659名T1DM患者进行了连续筛查，通过腹部超声检查其肝脏脂肪沉积情况。通过电子病历确定是否存在大血管疾病，包括冠状动脉疾病（CAD）、外周动脉疾病（PAD）或缺血性中风（CVA，脑血管意外）。通过Steno1型风险引擎评估5年和10年致命/非致命ASCVD的风险。通过估算葡萄糖清除率（eGDR）评估胰岛素抵抗。MASLD的患病率为16.8%，与非MASLD患者相比，MASLD患者中ASCVD（18.9 vs. 6.8%，P<0.001）、CAD（9.9 vs. 4.7%，P=0.031）、PAD（9.0 vs. 2.2%，P<0.001）和CVA（6.3 vs. 1.1%，P=0.002）患病率更高。与非MASLD患者相比，MASLD 患者5年[7.8（2.1~14.4）vs. 4.8（1.6~12.0）%，P=0.034]和10年[15.0（4.1~26.8）vs. 9.4（3.1~22.5）%，P=0.035]患ASCVD风险更高。MASLD与ASCVD的患病情况相关（aOR：4.26，95%CI：1.79~10.11，P<0.001），且不受年龄、性别、糖尿病病程、吸烟、他汀类药物使用、低密度脂蛋白胆固醇、肾小球滤过率、蛋白尿和代谢综合征的影响。点评本研究亮点在于不仅通过腹部超声和多项非侵入性指标系统评估了MASLD患病率（16.8%），还首次在T1DM人群中证实：MASLD显著增加ASCVD及其各亚型（冠心病、外周动脉病、缺血性脑卒中）的患病率，且MASLD患者未来5年、10年致命/非致命ASCVD风险显著升高。值得强调的是，多因素回归分析表明MASLD与ASCVD的关联独立于传统心血管危险因素、代谢综合征和胰岛素抵抗，MASLD对ASCVD风险的预测优于代谢综合征（AIC模型判别力更强）。此研究的贡献在于：发现在T1DM患者中系统筛查MASLD并积极干预，或能实现更有效的心血管风险分层与管理。MASLD不仅是肝脏结局的独立风险标志，更可能成为ASCVD早筛与风险控制的新靶点。研究存在一定局限性：本研究为横断面设计，无法判定因果关系。此外，随访时间较短，未能捕捉心血管事件的长期动态。总体而言，本研究明确指出，MASLD已成为T1DM患者ASCVD风险的“新危象”，其独立风险作用不容忽视。建议内分泌、肝病及心血管团队联合开展MASLD筛查、风险评估及多学科干预，为T1DM患者带来更个体化的慢病共管方案，助力实现“糖肝共管”的精准医疗目标。点评专家郭瑛教授太原市第三人民医院太原市第三人民医院肝病五科主任，硕士研究生导师。担任山西省肝病重点专科负责人、中国民族医药学会传染病分会常务理事、中国医药教育协会肝病专业委员会委员、山西省医学会肝病专业委员会副主任委员、山西省医师协会肝病医师分会副会长、山西省中西医学会肝病专业委员会副主任委员。获得山西省百千方人才高端领军人才、三晋英才拔尖骨干人才荣誉称号。05脂肪性肝病对心房颤动患者糖尿病风险的影响：一项全国性人群研究Impact of steatotic liver diseases on diabetes mellitus risk in patients with atrial fibrillation: a nationwide population study. Ryu H, Lee SR, Choi EK, et al.Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):242. doi: 10.1186/s12933-025-02795-5.心房颤动（AF）常与糖尿病并存，若两者同时存在，则预后会更差。脂肪肝疾病（SLD）也可能导致糖尿病，但其在心房颤动患者中的影响尚不明确。研究旨在确定MASLD、伴有饮酒量增加的MASLD（MetALD）或酒精相关性肝病（ALD）是否会增加心房颤动患者的糖尿病风险。结果表明，对于AF患者，SLD会增加新发糖尿病的风险，尤其是在较年轻的患者中。针对患有SLD的AF患者实施预防糖尿病的管理策略，或许能够降低糖尿病风险及其对AF相关结果的潜在影响。研究从韩国国民健康保险服务数据库中选取了2010~2018年期间首次患上AF的非糖尿病患者。脂肪肝指数（FLI）低于30的患者被归类为非严重肝脏疾病组（non-SLD），而FLI≥30且至少存在一种心血管代谢风险因素的患者则根据每日饮酒量被分为MetALD、ALD或MASLD组。通过Cox回归模型估算糖尿病发病的风险比（HRs）在195 195名患者中（平均年龄64.4±13.0岁，57.5%为男性）；其中108 918人（55.8%）未患有SLD，71 795人（36.8%）患有MASLD，7644人（3.9%）患有MetALD，6838人（3.5%）患有ALD。平均随访时间为6.0±2.9年，期间有25 632人（13.0%）患上了糖尿病。与非SLD组组相比，MASLD、MetALD和ALD组新发糖尿病调整后风险比及其95%置信区间（CI）分别为：1.930（1.879~1.983）、1.789（1.682~1.904）、1.932（1.817~2.054）。在20-39岁年龄组中，调整后的风险比及其95%CI分别为：5.844（4.501~7.587）、5.354（3.681~7.787）、7.033（4.660~10.615）。点评心房颤动并发糖尿病在临床非常多见且预后差，本研究揭示房颤患者存在脂肪肝疾病增加了糖尿病的发生风险，年轻患者风险更高，所以对于大多数在心血管就诊的此类患者应尽早实施预防糖尿病的管理策略，将延缓或降低糖尿病发生风险，从而改善临床预后。06评估基层医疗机构中2型糖尿病患者代谢功能障碍相关脂肪性肝病的患病率和严重程度Evaluating the prevalence and severity of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus in primary care.Balkhed W, Bergram M, Iredahl F, et al.  J Intern Med. 2025 Jun 16. doi: 10.1111/joim.20103随着肥胖症的流行，MASLD的发病率也有所上升，T2DM与MASLD进展有关。因此，许多指南都建议对患有T2DM的患者进行MASLD的筛查。大多数关于MASLD患者的研究都是在专科医疗机构进行的，本研究对来自基层医疗机构T2DM患者中MASLD的患病率和严重程度进行了调查。研究从基层医疗机构中前瞻性地纳入患有T2DM的患者，对其进行瞬时弹性成像检查（采用受控衰减参数）以及全身磁共振成像（MRI），以评估肝脏脂肪含量、心脏功能、肌肉成分以及体脂分布情况。结果表明，在患有T2DM的基层医疗患者中，59%的人存在MASLD，7%的人疑似存在晚期纤维化。肥胖是导致纤维性MASLD的重要预测因素。MASLD与左心室结构的改变以及异位脂肪沉积增加有关。在308名参与者中，59%患有MASLD，7%疑似晚期纤维化（瞬时弹性成像≥10 kPa），1.9%患有肝硬化。平均年龄为63.9±8.1岁，37%为女性，MASLD组和非MASLD组在性别方面无差异。患有MASLD的参与者体重指数更高（31.1±4.4 vs. 27.4±4.1 kg/m2，P<0.001），肥胖发生率也更高（60% vs. 21%，P<0.001）。多因素分析证实，肥胖使纤维性MASLD的风险增加了8倍。患有MASLD的参与者内脏和腹部皮下脂肪组织以及肌肉脂肪浸润也有所增加。在心脏磁共振成像检查中，MASLD患者的左心室每搏量指数较低、左心室舒张末期容积指数较低，且左心室同心性增加。点评T2DM与代谢相关脂肪性肝病作为我国的常见病和多发病，构成严重的疾病负担，两者的发病机制均与代谢功能障碍密切相关。本研究对来自基层医疗机构T2DM患者中MASLD的患病率和严重程度进行了调查。提示在T2DM患者中50%伴发MASLD，且晚期纤维化患者占到7%，将T2DM与MASLD纳入共同管理路径将更好的改善这部分人群的临床预后。近两年随着糖尿病肝脏病共管行动计划的推出普及及减重门诊的成立，肥胖人群的早期干预和肝糖共管意识的强化将延缓疾病的进展。主编：李婕、祁小龙往期回顾“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年6月第二十九期“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年5月第二十八期“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年4月第二十七期“糖肝共管”文献月评——2025年3月第二十六期“糖肝共管”文献月评——2025年2月第二十五期“糖肝共管”文献月评——2025年1月第二十四期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十三期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十二期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十一期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年9月第二十期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年8月第十九期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年7月第十八期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年6月第十七期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年5月第十六期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年4月第十五期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年3月第十四期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年2月第十三期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年1月第十二期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年12月第十一期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年11月第十期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年10月第九期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年9月第八期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年8月第七期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年7月第六期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年6月第五期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年5月第四期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年4月第三期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年3月第二期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年2月第一期 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际肝病》编辑部）

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及共激动剂，统称为 GLP-1 类药物，例如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽，以及 GLP-1R/GIPR 共激动剂替尔泊肽，最初是为治疗 2 型糖尿病（T2D）而开发的，因为它们能通过作用于胰腺和大脑来增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌并减缓胃排空。此外，大脑中 GLP-1R/GIPR 的激活还能降低食欲并促进饱腹感，这为它们用于减肥提供了支持。目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽已被批准用于 2 型糖尿病、肥胖症等疾病的治疗。实际上，除了已明确的降血糖和减重的作用外，GLP-1 类药物还能降低 2 型糖尿病患者慢性肾病、心肌梗死、中风和心血管死亡的发生率；还能改善射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的症状和预后。此外，临床试验还显示出其对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以及骨关节炎（OA）的益处。2025 年7 月 15 日，GLP-1 研究先驱——Daniel J. Drucker 在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：The expanding benefits of GLP-1 medicines 的评论文章。该文章总结了 GLP-1 类药物对 2 型糖尿病或肥胖症以外的其他疾病有益作用的证据（已经入临床 3 期阶段），包括心血管疾病（CVD）、慢性肾病（CKD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、骨关节炎（OA）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和外周动脉疾病（PAD）。GLP-1 类药物的临床适应症及作用机制Daniel J. Drucker 教授Daniel J. Drucker，加拿大内分泌学家，因在 GLP-1 和 GLP-2 生物学作用方面的突破性发现而闻名，包括 GLP-1 在刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减少食物摄入、保护心脏以及减轻全身性炎症方面所起的关键作用。他的研究成果推动了 GLP-1 从一种新发现的多肽到成为治疗 2 型糖尿病和肥胖症的全球通用且改变生活的疗法。他已获得盖尔德纳奖、沃尔夫奖、科学突破奖等国际大奖，并被认为是诺贝尔奖的有力候选人。心血管疾病和慢性肾脏病2024 年，司美格鲁肽获美国 FDA 批准，成为首个被证实能降低肥胖或超重（无 2 型糖尿病且已确诊心血管疾病）成年人发生主要不良心血管事件风险的减肥药，前提是需配合低热量饮食和增加身体活动。这一批准基于 SELECT 试验的结果，该试验对 17604 名体重指数（BMI）大于 27 且有心肌梗死、中风或症状性外周动脉疾病病史的患者进行了研究。在平均 34.2 个月的随访期间，每周皮下注射 2.4 毫克司美格鲁肽，可显著降低非致命性心肌梗死、非致命性中风或心血管原因导致的死亡这一主要复合终点事件的发生率（司美格鲁肽组为 6.5%，安慰剂组为 8%，风险比为 0.8）。此外，司美格鲁肽还降低了全因死亡率这一次要终点（司美格鲁肽组为 4.3%，安慰剂组为 5.2%；风险比为 0.81）。值得注意的是，这些效果与体重减轻的程度无关。在对评估射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的临床试验进行的汇总分析中，包括 STEP HFpEF 和 STEP HFpEF DM 试验，以及 FLOW 和 SELECT 试验，司美格鲁肽改善了 NYHA II-IV 级症状、身体活动受限情况和运动功能，同时使 N 末端脑钠肽前体降低了 30%，心血管死亡以及因心力衰竭相关事件而需要强化治疗或住院的复合终点降低了 31%（风险比为 0.69）。FLOW 试验研究了 3533 名平均 BMI=32、患有 2 型糖尿病（T2D）和慢性肾病（CKD）的成年人。经过 3.4 年的随访，每周皮下注射 1 毫克司美格鲁肽可降低包括肾衰竭事件、持续 eGFR 下降 50%及以上或因肾脏相关或心血管原因死亡在内的复合结局的发生率（安慰剂组为 23.2%，司美格鲁肽组为 18.7%；风险比 0.76）。基于这些结果，2025 年 1 月，美国 FDA 扩大了司美格鲁肽的处方适应症，用于降低患有 2 型糖尿病和慢性肾脏病的成年人肾脏疾病进展、肾衰竭和因心血管疾病死亡的风险。SOUL 试验评估了口服司美格鲁肽在 2 型糖尿病患者中的心血管安全性。结果进一步证实了 GLP-1 类药物在有或无 SGLT2i 联合使用的情况下对心肾的益处。在这项纳入了超过 9600 名患有 2 型糖尿病且伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病或两者兼有的受试者的安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，每日最大剂量 14 毫克的口服司美格鲁肽治疗使主要复合心血管不良事件的相对风险降低了 14%（风险比为 0.86），平均随访时间为 47.5 ± 10.9 个月。结果显示，口服司美格鲁肽的效果没有异质性，且在使用 SGLT2i 的受试者中显示出显著益处。口服司美格鲁肽治疗还降低了几个预先指定的次要结局的发生率，包括心血管死亡（风险比为 0.93），五种主要肾脏疾病复合事件（风险比为 0.91），以及两种主要不良肢体事件复合事件（风险比为 0.71）。值得注意的是，口服司美格鲁肽的整体安全性与之前的试验结果一致。无论是否使用 SGLT2i，观察到的心肾获益都进一步证明了以司美格鲁肽为代表的 GLP-1 类药物在 2 型糖尿病患者全面的心脏代谢护理中的治疗价值。代谢性肝病 在一项针对 1200 名患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）且纤维化分期为 F2-F3（平均 BMI 为 34.6）的成年人的 240 周 3 期临床试验中，对于前 800 名参与者，在 72 周内，每周 2.4 毫克的司美格鲁肽改善了肝脏组织学。与安慰剂相比，司美格鲁肽提高了脂肪性肝炎缓解率（63% 对 34%），且未加重肝纤维化，同时减少了肝纤维化（37% 对 23%），且未加重脂肪性肝炎。预计 2029 年将公布更多安全性和有效性结果。由于肝细胞不表达 GLP-1R，司美格鲁肽的益处可能是继发于体重减轻，或者间接反映了司美格鲁肽对改善肝脏代谢和炎症的局部或全身作用。在一项为期 48 周的治疗代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的平均 BMI=36 的 293 名参与者的2 期临床试验中，Survodutide（同时靶向 GCGR 和 GLP-1R）改善了 62% 的参与者的 MASH，且纤维环未恶化，而安慰剂组仅改善了 14%。此外，在一项为期 52 周的 2 期临床试验中，使用 GIPR/GLP-1R 共激动剂替尔泊肽治疗，患者的体重减轻，并减少了 MASH 的范围，纤维化未恶化。更大的体重减轻与 MASH 消退且纤维化未恶化的更高发生率相关，但体重减轻与纤维化减轻且 MASH 未恶化的关联不太明显。骨关节炎STEP 9 试验纳入了 407 名经临床和影像学诊断为中度膝骨关节炎且至少有中度疼痛、BMI ≥30 的患者，结果显示，在 68 周内，每周使用 2.4 毫克司美格鲁肽治疗可使 WOMAC 疼痛评分（范围 0-100，分数越高表明疼痛越严重）降低 41.7 分，而使用安慰剂的患者则降低 27.5 分。司美格鲁肽使体重减轻了 13.7%，而使用安慰剂的患者体重减轻了 3.2%，这可能是部分观察到的益处的原因所在。阻塞性睡眠呼吸暂停2024 年，基于 SURMOUNT-OSA 试验 3 期的结果，替而泊肽获批用于患有中重度阻塞性睡眠呼吸暂停且伴有肥胖症的成年人。试验 1 包括 234 名基线时未接受正压通气治疗的成年人，试验 2 则纳入了 235 名基线时正在接受正压通气治疗治疗的成年人。两项试验中的参与者均以 1：1 的比例随机分配，接受最大耐受剂量的替尔泊肽（10 毫克或 15 毫克）或安慰剂治疗，疗程为 52 周。在 52 周的随访中，与安慰剂相比，替尔泊肽显著降低了主要结局指标——呼吸暂停低通气指数，试验 1 中替尔泊肽组为每小时减少 25.3 次，安慰剂组为每小时减少 5.3 次，估计治疗差异为每小时减少 20.0 次。在试验 2 中，52 周时呼吸暂停低通气指数的变化为替尔泊肽组每小时减少 29.3 次，安慰剂组为每小时减少 5.5 次，估计治疗差异为每小时减少 23.8 次。外周动脉疾病STRIDE 试验研究了司美格鲁肽每周 1 毫克对患有外周动脉疾病（表现为间歇性跛行和外周肢体血流受损的血流动力学证据）且年龄在 18 岁及以上、患有 2 型糖尿病的参与者的疗效。在 52 周时，随机分配使用司美格鲁肽的试验参与者最大步行距离显著增加。值得注意的是，相比安慰剂，使用司美格鲁肽与约 4 千克的体重减轻相关，且步行距离的增加与实现的体重减轻程度之间存在适度的相关性。神经保护作用GLP-1 类药物可降低中风发生率，这一结论在包括 SELECT、SUSTAIN-6、REWIND 和 PIONEER 6 在内的多项主要心血管结局试验中得到证实。这些作用可能源于代谢改善；中枢神经系统中的直接作用，包括调节神经炎症；抑制血小板聚集；减少动脉粥样硬化；保护血管完整性；以及降低氧化应激。GLP-1 类药物还与 2 型糖尿病患者全因痴呆（包括阿尔茨海默病）风险降低有关。正在进行的 EVOKE 和 EVOKE+ 试验正在测试口服司美格鲁肽（14 毫克/天）对早期症状性、生物标志物确诊的阿尔茨海默病的疾病修正潜力。每项试验将招募 1840 名参与者，治疗 156 周。主要终点是第 104 周时 CDR 评分的变化。预计结果将于 2025 年公布，扩展阶段将持续到 2026 年。GLP-1 类药物影响的生物通路GLP-1 类药物如何在部分不依赖于减重的情况下带来益处仍不完全清楚。GLP-1 类药物所针对的许多慢性疾病，包括心血管疾病、慢性肾病、MASLD、骨关节炎、外周动脉疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停，都存在失调的炎症，这种情况通常发生在胰岛素抵抗和肥胖的背景下。胰岛素抵抗本身在这些疾病的病理生理学发挥着核心作用，并且与慢性低度炎症密切相关。GLP-1 类药物在这些疾病中的临床疗效主要是通过减重介导的，还是通过改善胰岛素敏感性、恢复代谢控制和减轻炎症等其他机制介导的，仍是一个悬而未决的问题，因为大多数大型临床试验的设计并非旨在阐明潜在的分子机制。此外，主要结局试验的结果也未根据所达到的减重程度进行一致分析。值得注意的是，SELECT 试验研究者的一份初步报告表明，主要结局指标降低 20% 并不取决于体重减轻的程度。GLP-1 类药物在临床试验中始终能降低炎症生物标志物水平，并在动物模型和人类中抑制炎症反应，部分作用与体重减轻无关。这些免疫调节作用体现在 CRP、TNF-α、MCP-1、MMP-9、SAA 和 IL-6 以及其他炎症细胞因子和氧化应激标志物水平的降低。值得注意的是，司美格鲁肽调控的循环蛋白质组显示炎症相关蛋白的调节，部分与体重减轻无关。至少有三种互补的作用机制有助于 GLP-1 类药物的抗炎作用。这些作用包括对关节、心脏、肾脏、肝脏和免疫细胞内 GLP-1R+ 细胞的直接影响，以及通过减轻体重和控制血糖，以及通过器官间通讯激活中枢神经系统神经元子集中的 GLP-1R 来抑制炎症的间接作用。GLP-1 还可能通过作用于多个器官内的内皮细胞和血管平滑肌细胞来改善器官健康，这些细胞类型控制局部血流以及局部免疫调节作用。将 GLP-1 类药物的临床作用与一系列不断扩大的健康结局改善联系起来的确切分子机制仍需进一步研究。结论与未来方向GLP-1 类药物出人意料的广泛益处如今已扩展到降低心力衰竭、中风、心肌梗死、糖尿病肾病、代谢性肝病、骨关节炎、外周血管疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停的发病率。正在进行的试验还在探索 GLP-1 类药物在物质滥用、精神疾病以及神经退行性疾病患者中的应用。对 GLP-1 类药物作用和益处的更详细阐释，这些作用和益处可能部分独立于体重减轻和葡萄糖代谢，可能会提供新的治疗机会，以更精准地靶向并进一步扩大 GLP-1 类药物的使用范围，也许在体重减轻并非首要目标的情况下，使用成本更低且不良事件更少的较低剂量。虽然诸如司美格鲁肽和替尔泊肽等 GLP-1 类药物用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的有效剂量范围已明确，但对于炎症减轻或物质滥用、阿尔茨海默病等神经退行性疾病等病症的剂量反应关系仍不清楚。值得注意的是，在一些患有神经精神疾病的人群中，体重减轻可能并非理想结果。因此，了解 GLP-1 类药物在 2 型糖尿病或肥胖症以外的病症中的剂量反应关系，明确最佳治疗时长，并确定产生独立于体重减轻之外益处的关键 GLP-1 调控回路，可能会为这些药物的使用开辟新的途径，理想情况下能同时优化疗效和耐受性。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00287-3设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味