Liraglutide (Hangzhou Heze)

《科学》重磅：膝盖疼的根源不在关节？十年研究揭示“肠-关节轴”，治疗格局或被颠覆。 导语： 当你膝盖疼痛时，是否会习惯性地归咎于“磨损”、“老化”或“受凉”？一项历时十年、发表于国际顶刊《科学》的研究，正在挑战这一固有认知。中南大学湘雅医院雷光华教授团队发现，膝盖的健康，竟与远在腹腔的肠道微生物群息息相关。一条名为“肠-关节轴”的秘密通道，或将彻底改变骨关节炎的治疗范式。 一、颠覆：膝盖疼痛，竟是一场肠道引发的“远程破坏” 传统观点认为，骨关节炎是一种关节软骨因机械磨损而退化的局部疾病。然而，雷光华教授团队通过对大样本人群的长期随访和深入研究，发现系统性的代谢紊乱才是更关键的因素。而调控全身代谢的核心之一，便是肠道菌群。 研究首次系统性地揭示了一条完整的信号轴：“肠道菌群—胆汁酸—肠道FXR受体—GLP-1激素—关节软骨”。在这个链条中，肠道菌群（特别是鲍氏梭菌）扮演了“启动器”的角色。 健康状态：肠道内丰富的鲍氏梭菌，能促进产生胆汁酸GUDCA。GUDCA会抑制肠道内的FXR受体，从而促使肠道L细胞分泌更多的GLP-1激素。GLP-1随血液循环抵达关节，如同“专职维修队”，有效保护软骨细胞，抑制炎症，延缓退变。 病变状态：骨关节炎患者肠道中鲍氏梭菌显著减少，导致GUDCA水平下降。这使得肠道FXR受体失去抑制，GLP-1的分泌随之减少。关节软骨失去了“维修队”的保护，便在日常活动中加速磨损、破坏，引发疼痛和功能障碍。研究团队形象地比喻：这好比肠道“叛变”，暗杀了“保安”（鲍氏梭菌），导致“关节维护费”（GUDCA）断供，最终让关节里的“维修工”（GLP-1）集体下岗。 二、转化：从机制到疗法，“老药新用”开辟临床新路径 这一机制的阐明，不仅解释了为何代谢异常（如肥胖、糖尿病）人群骨关节炎高发，更重要的是为治疗带来了前所未有的靶点。 研究团队“顺藤摸瓜”，发现已上市多年、用于治疗肝胆疾病的药物熊去氧胆酸（UDCA），正是GUDCA的前体。在实验中，口服UDCA能有效模拟GUDCA的功能，抑制肠道FXR，提升GLP-1水平，从而在小鼠模型中显著延缓骨关节炎进展。更令人鼓舞的是，对近6000人的临床数据分析显示，使用UDCA的患者，其后续接受关节置换手术的风险降低了54%。这为UDCA“跨界”治疗骨关节炎提供了强有力的转化医学证据。 此外，直接补充关键菌群（如鲍氏梭菌）或使用GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽），在临床前研究中也显示出保护关节的效果。这预示着未来骨关节炎的治疗，可能走向以肠道微生态为靶点的个性化精准干预，例如通过益生菌、益生元，甚至**肠道菌群移植（FMT）**来重塑健康的“肠-关节”对话。 三、展望：从“局部磨损”到“系统调控”，未来已来 这项研究的意义远不止于发现一个新机制。它标志着对骨关节炎的认知，从单一的“机械磨损”模型，转向了复杂的“全身系统代谢-微生态”模型。这意味着，未来的诊疗模式将发生深刻变化： 诊断多元化：除了X光、MRI，肠道菌群检测可能成为评估骨关节炎风险、分型及预后的重要工具。 治疗综合化：治疗方案将不再局限于关节局部的止痛或置换，而是会综合考量患者的代谢状态和肠道健康，采用药物（如UDCA）、生活方式干预（饮食、减重）、甚至微生物疗法等多管齐下的策略。 预防前瞻化：维护肠道菌群平衡，控制体重和血糖，将成为预防骨关节炎的重要前沿阵地。 结语 雷光华教授团队十年的坚守与探索，不仅解开了一个困扰数亿患者的疾病谜团，更打开了一扇通往未来医学的大门——在那里，人体被看作一个精密的整体网络，治疗疾病如同修复一个复杂的生态系统。膝盖的疼痛，第一次如此清晰地听到了来自肠道的“回声”。这场始于肠道、终于关节的科学发现，正引领我们走向一个更 holistic（整体）、更精准的医疗新时代。 （声明：文中提及的UDCA等药物干预，目前仍处于临床研究阶段，尚未被批准用于骨关节炎的常规治疗。任何用药调整都必须在专业医生指导下进行。）

一、Basic Properties（基本性质）英文名称：Exendin-4Single-Letter Peptide Sequence（单字母多肽序列）：H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂（与提供序列一致，N 端为组氨酸，C 端酰胺化）中文名称：艾塞那肽（通用名）Isoelectric Point（等电点，pI）：Approximately 4.7-5.0（基于氨基酸组成计算，含多个酸性氨基酸残基如谷氨酸、天冬氨酸，整体呈酸性）CAS Number（CAS 号）：141743-23-5Molecular Formula（分子式）：C₁₈₇H₂８₇N₅₃O₆₄SMolecular Weight（分子量）：4186.6 Da（精确分子量因酰胺化修饰略有差异）Structural Features（结构特征）：39 个氨基酸组成的线性多肽，含 6 个谷氨酸（E）、2 个天冬氨酸（D），C 端酰胺化增强稳定性；二级结构含 α- 螺旋区域（残基 12-29），与胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体结合关键区域高度同源。二、Application Fields（应用领域）Diabetes Mellitus Treatment（糖尿病治疗）：核心应用领域，用于 2 型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，尤其适用于单用二甲双胍效果不佳或无法耐受的患者。Obesity Management（肥胖干预）：通过抑制食欲、延缓胃排空减少热量摄入，用于合并超重 / 肥胖的 2 型糖尿病患者或单纯性肥胖人群。Preclinical Research（临床前研究）：作为 GLP-1 受体激动剂的原型分子，用于糖尿病、代谢综合征、心血管疾病等相关机制的基础研究。三、Application Principles（应用原理）Exendin-4 是从吉拉毒蜥唾液中分离的天然多肽，其应用基于对GLP-1 受体的特异性激动作用：模拟内源性 GLP-1 的生理功能，但半衰期更长（约 2.4 小时，远长于 GLP-1 的 1-2 分钟），不易被二肽基肽酶 4（DPP-4）降解；作用于胰腺 β 细胞，葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，降低血糖（血糖正常时无促泌作用，低血糖风险低）；抑制胰腺 α 细胞分泌胰高血糖素，减少肝脏葡萄糖输出；延缓胃排空，延长营养物质吸收时间，降低餐后血糖峰值；作用于下丘脑食欲中枢，抑制食欲，减少食物摄入。四、Drug Development（药物研发）Original Drug Development（原研药研发）：首个基于 Exendin-4 的药物为艾塞那肽注射液（商品名 Byetta），由 Amylin Pharmaceuticals 研发，2005 年获美国 FDA 批准上市，2009 年进入中国；剂型迭代：从每日 2 次皮下注射（短效），发展为每周 1 次的微球制剂（如 Bydureon），通过缓释技术延长作用时间，提升患者依从性。Derivative Development（衍生物研发）：基于 Exendin-4 的结构修饰，开发出更长半衰期的 GLP-1 受体激动剂，如利拉鲁肽（Liraglutide，半衰期 13 小时，每日 1 次）、司美格鲁肽（Semaglutide，半衰期 7 天，每周 1 次）；修饰策略包括：脂肪酸链修饰（增强白蛋白结合，延缓清除）、氨基酸替换（提高酶稳定性）、PEG 化（延长循环时间）。Development Direction（研发方向）：口服剂型（如口服司美格鲁肽），解决注射剂型的依从性问题；复方制剂（与 SGLT-2 抑制剂、二甲双胍等联用），实现协同降糖减重；拓展适应症（如非酒精性脂肪性肝炎、心血管风险降低）。五、Mechanism of Action（作用机理）Receptor Binding（受体结合）：Exendin-4 与胰腺、胃肠道、下丘脑等组织中的 GLP-1 受体（G 蛋白偶联受体）特异性结合，激活受体下游信号通路。Intracellular Signaling（胞内信号传导）：激活腺苷酸环化酶（AC），升高细胞内 cAMP 水平；促进蛋白激酶 A（PKA）活化，磷酸化下游靶蛋白（如 CREB），调控胰岛素基因表达；激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ Akt 通路，促进 β 细胞增殖与存活，改善 β 细胞功能。Multitarget Effects（多靶点作用）：除代谢调节外，还可通过 GLP-1 受体介导的抗炎、抗氧化作用，改善血管内皮功能，降低心血管疾病风险；抑制肠道葡萄糖吸收，减少脂肪堆积，改善胰岛素抵抗。六、Research Progress（研究进展）Efficacy Expansion（疗效拓展）：心血管获益：临床试验（如 SUSTAIN 6、SELECT）证实，Exendin-4 衍生物（司美格鲁肽）可显著降低 2 型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，获 FDA 批准心血管适应症；肾脏保护：研究显示，GLP-1 受体激动剂可减少尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病进展，相关适应症正在审批中；神经保护：基础研究发现，Exendin-4 可通过血脑屏障，激活中枢 GLP-1 受体，可能对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病有潜在治疗作用。Mechanism Deepening（机制深化）：发现 Exendin-4 可调节肠道菌群组成，改善肠道屏障功能，通过 “肠 - 胰轴”“肠 - 脑轴” 增强代谢调控效果；揭示其对棕色脂肪组织的激活作用，促进产热，增加能量消耗。Formulation Innovation（剂型创新）：口服制剂：通过吸收促进剂、脂质纳米粒等技术，解决多肽类药物口服生物利用度低的问题，口服司美格鲁肽已上市；智能给药系统：研发响应血糖浓度的缓释制剂，实现精准给药。七、Case Analysis（相关案例分析）Case 1: T2DM 患者血糖控制与减重背景：52 岁男性患者，2 型糖尿病病史 5 年，单用二甲双胍血糖控制不佳（HbA1c 8.3%），合并肥胖（BMI 32.5 kg/m²）、高血压；干预：加用艾塞那肽微球（每周 1 次），联合二甲双胍；结果：治疗 24 周后，HbA1c 降至 6.7%，空腹血糖从 9.2 mmol/L 降至 5.8 mmol/L，体重减轻 7.8 kg，血压控制达标（130/80 mmHg）；机制：Exendin-4 的葡萄糖依赖性降糖作用避免低血糖，同时通过抑制食欲、延缓胃排空实现减重，减重进一步改善胰岛素抵抗，形成协同效应。Case 2: 药物研发中的结构修饰案例背景：Exendin-4 半衰期较短（2.4 小时），需每日注射，患者依从性受限；研发策略：对 Exendin-4 进行脂肪酸链修饰（如利拉鲁肽），在第 26 位赖氨酸残基连接棕榈酰链；效果：修饰后药物可与血浆白蛋白特异性结合，避免被 DPP-4 降解，半衰期延长至 13 小时，实现每日 1 次给药；启示：基于天然 Exendin-4 的结构优化，是开发长效 GLP-1 受体激动剂的关键策略，为糖尿病治疗提供了更便捷的方案。Case 3: 心血管风险降低的临床证据研究：SUSTAIN 6 临床试验（纳入 3297 例合并心血管高风险的 2 型糖尿病患者）；干预：随机分为司美格鲁肽组（Exendin-4 衍生物）与安慰剂组，随访 2.1 年；结果：司美格鲁肽组主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）风险显著降低 26%，心血管死亡风险降低 38%；意义：证实 Exendin-4 类药物不仅降糖减重，还具有明确的心血管保护作用，改变了 2 型糖尿病 “以降糖为核心” 的治疗理念，转向 “综合代谢管理 + 心血管风险防控”。申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负相关其他产品：Tyr-Pro-Phe-NH2Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2 Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-NH2 Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile Ser-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asp-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2 (Cys2,7 disulfide bridge) Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu 供应商：上海楚肽生物科技有限公司返回搜狐，查看更多