摘要
足细胞病是由足细胞初始损伤或功能障碍引起的肾小球疾病，可导致蛋白尿，通常表现为肾病综合征。该术语涵盖特征性的组织学模式，最常见的是局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、微小病变（MC）、膜性肾病（MN）、弥漫性系膜硬化（DMS）和塌陷性肾小球病（CG）。然而，肾小球来源的蛋白尿经常在未行肾活检的情况下进行管理；重要的是，当蛋白丢失主要为白蛋白时，可直接反映足细胞损伤，也是心血管事件、肾衰竭和生存率降低的强预测因子。患者表现为水肿和容量紊乱，并有血栓栓塞、严重感染和进行性肾功能障碍的风险。从病因学上讲，足细胞病源于自身免疫、遗传、机械性（高滤过）、感染性、毒性或单克隆机制，这些机制可能共存且随年龄而异；这种统一的、基于机制的观点弥合了历史上分歧的儿童（基于反应）和成人（基于组织学）分类。诊断将临床特征与针对足细胞自身抗体的新兴血清学、靶向基因检测和必要时肾活检相结合。诊断检查必须阐明足细胞功能障碍的原因。管理将支持治疗与病因导向治疗相结合，旨在最大限度减少类固醇暴露并预防复发。该领域当前的进展及其对诊断和治疗算法的影响，为传统治疗和新型药物的个性化使用开辟了道路，这将改善足细胞病患者的预后和生活质量。引言
尿液中的蛋白丢失（蛋白尿）是肾脏疾病的常见体征。它可源于过滤蛋白的近端肾小管重吸收减少（肾小管性蛋白尿），或更常见地源于血浆蛋白跨肾小球滤过屏障的渗漏增加（肾小球性蛋白尿）1,2。足细胞——维持滤过选择性的特化上皮细胞——是肾小球性蛋白尿的核心：损害足细胞结构或功能的突变，不同于仅限于系膜或内皮细胞的变化，始终会导致蛋白尿。足细胞还支持肾小球基底膜（GBM）并帮助维持肾小球内皮完整性2。生理上，它们会增大以满足增加的滤过需求（例如，在生长、妊娠、肥胖或糖尿病期间）2。当该需求超过其适应能力时，或当足细胞受损时，白蛋白和其他血清蛋白出现在尿液中2。
当蛋白尿严重时，可表现为肾病综合征，其定义为大量蛋白尿伴低白蛋白血症、水肿、高脂血症以及感染和血栓风险增加2,3。蛋白尿通常分为亚肾病范围（150 mg/天至3.0–3.5 g/天/1.73 m²），通常症状较少，或肾病范围（>3.5 g/天/1.73 m²，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥3.5 g/g（≥~400 mg/mmol）），通常伴有上述临床特征2-4。白蛋白尿是足细胞损伤的更特异性体征，用于筛查和风险分层，可分为正常（<30 mg/天，白蛋白/肌酐比值（ACR）<30 mg/g（<3.4 mg/mmol））、中度增加（30–300 mg/天，ACR 30–300 mg/g（3.4–34 mg/mmol））、重度增加（>300 mg/天，ACR >300 mg/g（<34 mg/mmol））或肾病范围（ACR ≥2,200 mg/g（≥~250 mg/mmol））2-5。在儿童中，持续性蛋白尿定义为6–24月龄时UPCR >0.5 mg/mg或>2岁时>0.2 mg/mg 2,3,6,7。肾病范围蛋白尿定义为UPCR ≥2.0 mg/mg（≥~2,000 mg/g（≥~225–230 mg/mmol））或≥40 mg/m²/h（≥~1 g/m²/天）2-4。足细胞脱离和丢失驱动个体肾小球的不可逆瘢痕形成（局灶性或球性肾小球硬化）和进行性慢性肾脏病（CKD），对健康和生存产生重大影响8。CKD是指肾脏结构或功能异常（尿液成分或排泄功能受损）持续>3个月的疾病；其进展源于损伤的持续累积，即肾单位逐渐退化。
术语"足细胞病"最初指以大量蛋白尿和独特组织学模式为特征的疾病，最常见的是微小病变、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病、弥漫性系膜硬化和塌陷性肾小球病2。然而，在临床实践中，蛋白尿经常在未行肾活检的情况下被发现，因此缺乏组织学信息。在这种情况下，以白蛋白为主的蛋白尿，特别是当孤立存在时，强烈提示原发性足细胞损伤。值得注意的是，许多肾病综合征儿童经皮质类固醇治疗后迅速达到完全缓解。这些儿童不行活检，儿童这一临床疾病实体则依据其对经验性免疫抑制治疗的反应来定义，而非通过组织学类别7。
在优化管理的背景下，我们使用术语"足细胞病"来指代所有由原发性足细胞损伤或丢失引起、以蛋白尿为主要尿液异常的疾病。足细胞损伤也可继发性地发生于几乎任何起始于其他部位的肾小球疾病（GBM、内皮或系膜），其表现为额外的尿液异常（即血尿）。
这种区分在治疗上具有重要意义：在足细胞病中，治疗应针对足细胞损伤的原因，而其他肾小球疾病可能涉及额外的发病机制和治疗靶点。无论病因如何，以白蛋白为主的肾小球性蛋白尿都提示足细胞受累，是不良结局的强预测因子，包括心血管事件、肾衰竭和生存率降低，因此需要及时诊断和靶向管理2。
自2020年发表首篇足细胞病专题综述以来（参考文献2），许多情况已发生变化。在本更新版中，我们将足细胞病分为六个病因学类别：自身免疫性（由针对足细胞抗原的自身抗体引起）；遗传性（由影响足细胞结构或功能的致病性变异引起）；机械性（由高滤过诱导的应激和滤过表面积的代偿性扩大引起）；感染性（微生物因子，特别是病毒，直接损害足细胞完整性）；毒性（由药物或其他足细胞毒性暴露引起）；以及单克隆性（与足细胞内单克隆蛋白沉积相关，通常见于成人血液系统疾病）（图1）。我们概述了流行病学和病理生理学的进展，包括将先兆子痫的一个亚类识别为适应型足细胞病，以及证实免疫介导的足细胞病由特异性自身抗体驱动。诊断部分重点介绍了能够实现儿科和成人群体中遗传、适应性、感染性、毒性、单克隆和自身免疫性足细胞病识别的无创工具的出现。在管理方面，我们回顾了针对潜在病因的日益广泛的靶向治疗和治疗策略。最后我们概述了当前挑战、未满足需求和未来前景，强调精准医学有望如何改变足细胞病患者的临床护理。流行病学
足细胞病的流行病学估计仍然难以解读，因为这些疾病具有异质性，分类随时间发生了变化，且大多数数据来源于活检发现，如FSGS、微小病变或膜性肾病。然而，这些模式并不能完全捕捉疾病的全谱。特别是，遗传性和适应性足细胞病可能不以肾病综合征形式出现，而是缓慢进展；因此，它们可能在流行病学数据集中表现为CKD。研究设计、诊断工具和定义方面的差异进一步增加了变异性2。鉴于这种不确定性，我们报告相关终点（以白蛋白为主的蛋白尿、肾病综合征和活检定义的病变模式）的流行病学数据作为实用替代指标。
足细胞损伤比肾病综合征更常表现为孤立性蛋白尿。在儿童中，白蛋白尿见于约3.6%的一般人群9，在胎龄不足28周的早产儿中高达36% 10，表明早产儿的特殊易感性。成人白蛋白尿发生率约为一般人群的9–13%，其患病率随年龄增长和足细胞损伤风险因素的累积而上升11,12。在欧洲和北美≥65岁成人中，白蛋白尿存在于约15–20% 13,14。在美国高危队列中，尤其是高血压和/或糖尿病、非洲血统或肥胖者，白蛋白尿患病率已显示接近30% 15。尽管蛋白尿提示足细胞损伤或功能障碍，但并非所有个体都会进展为CKD，结局取决于潜在病理、遗传易感性和额外风险因素，如肥胖和糖尿病16。
肾病综合征主要与自身免疫性和遗传性足细胞病相关，儿童发病率为1.15–16.9/10万，成人为4.3/10万 6,17。微小病变主要见于儿童，亚洲发病率略高，幼儿男性占优势，青春期趋于均衡18。在成人肾病综合征中，微小病变占10–15%，FSGS约占39% 19。自20世纪80年代以来，FSGS病变发生率显著增加，部分原因是活检使用增加，但也反映了真实的上升，由肥胖和糖尿病驱动，这些疾病导致肾小球高滤过超过足细胞适应能力20,21。目前估计美国每年经活检确诊的FSGS发病率约为2.7/10万，但很可能漏诊19。膜性肾病在成人中的发病率约为1/10万，是40岁以上非糖尿病白人成人肾病综合征的主要原因，但在儿童中罕见22。
发展为足细胞病的风险受遗传、环境和发育因素的显著影响。APOL1高风险变异在非洲血统人群中驱动了过量的蛋白尿和肾脏疾病23。肥胖、高血压和糖尿病通过增加肾小球高滤过加速足细胞丢失20,21。在儿童中，肾病综合征的男性优势提示激素或免疫相关影响18，早产赋予蛋白尿的长期易感性24。在许多个体中，当蛋白尿仍无症状或被广泛归类为CKD时，足细胞损伤未被识别，这凸显了对遗传检测、足细胞自身抗体检测和高分辨率活检分析更广泛需求的必要性8,25。
图1 |足细胞病形式在生命周期中的患病率。足细胞病的六个主要病因学类别（自身免疫性、遗传性、适应性、单克隆性、毒性和感染性）通常发生在生命的不同时期。自身免疫性足细胞病以循环中存在针对足细胞或裂孔隔膜蛋白的自身抗体为特征。早发型自身免疫形式包括抗nephrin、抗podocin和抗Kirrel1抗体，常在儿童期观察到。其他形式，如抗PLA2R、抗THSD7A、抗NELL1和抗SEMA3B，通常在生命后期出现。遗传性足细胞病包括足细胞特异性基因突变和表型模拟，常于生命早期显现，风险等位基因（如APOL1）在成年后期增加易感性。适应性足细胞病涵盖与足细胞工作负荷增加或结构适应相关的疾病，如低肾单位质量、糖尿病、肥胖和与年龄相关的肾单位丢失，风险随时间推移逐渐增加。单克隆性足细胞病与单克隆丙种球蛋白病和其他克隆性浆细胞疾病相关，通常在中年后发展并在老年成人中更为普遍。毒性足细胞病由接触干扰素、多柔比星、帕米膦酸盐、NSAIDs、抗VEGF药物和娱乐性药物（如海洛因）等物质引起。感染性足细胞病可由病毒和寄生虫感染触发，包括HIV、SARS-CoV-2、EBV、细小病毒B19和疟疾，可在任何年龄发生，峰值与特定流行病学暴露相对应。这种按年龄分层的病因学框架有助于理解足细胞病的时间分布和潜在原因，支持个性化的诊断和治疗策略。机制/病理生理学
足细胞是高度特化的上皮细胞，排列在肾小球毛细血管外表面以维持肾小球滤过屏障2。为承受滤过压力，它们形成相互交错的细胞质突起，称为足突，构成滤过裂隙。该结构由跨膜蛋白组成，如nephrin和podocin，它们通过复杂的适配蛋白网络锚定到足细胞细胞骨架26（图2）。相互交错的足突的复杂结构依赖于将其牢固锚定到GBM的黏附分子，以及维持足突完整性以抵抗超滤机械力的精细肌动蛋白细胞骨架27,28。重要的是，细胞骨架的结构需求与有丝分裂纺锤体形成不相容，使足细胞无法进行再生性细胞分裂29。相反，当被迫进入有丝分裂时，足细胞经历细胞死亡和脱离（称为有丝分裂灾变的过程），导致蛋白尿和肾小球硬化30,31。
一个足细胞的丢失会激活其他足细胞中的适应性细胞程序以维持滤过屏障。两个关键机制支撑这种韧性。首先，高水平的基线自噬保护长寿足细胞免受线粒体功能障碍、毒性蛋白积累和其他细胞应激源的影响32。其次，mTOR介导的细胞大小调节使足细胞能够对足细胞耗竭或增加的机械应力（如高滤过）做出代偿性肥大反应32,33。尽管足细胞缺乏内在再生能力34，足细胞更新仍可在儿童期35、女性生育期36或损伤后两性中发生36-38，涉及位于鲍曼囊壁层上皮细胞中的足细胞祖细胞的激活37-39。这些祖细胞在足细胞来源的CXCL12影响下处于静止状态，但在CXCL12信号丧失后被激活迁移并分化为成熟足细胞37,38。
根据足细胞丢失程度和修复能力，可识别出足细胞病的五种主要组织病理学模式：微小病变、FSGS、弥漫性系膜硬化、塌陷性肾小球病和膜性肾病（图2）。微小病变的特征是可逆性足突融合，即足细胞精细的交错突起变平并失去正常结构，足细胞丢失很少或没有，通常由功能性裂孔隔膜改变而非足细胞死亡引起，并常由祖细胞驱动的修复来代偿，特别是在年轻个体中40。FSGS源于进行性慢性足细胞耗竭，超过再生能力，导致瘢痕形成40。弥漫性系膜硬化主要见于幼儿，其特征是足细胞丢失继发的系膜扩张，尽管祖细胞反应强烈但最终因潜在遗传缺陷而不足40。塌陷性肾小球病是足细胞病最具侵袭性的形式，以快速广泛的足细胞丢失为特征，导致血管内皮生长因子（VEGF）耗竭，进而引起毛细血管塌陷40。在这种情况下，壁层上皮细胞祖细胞增殖但无法分化，形成假新月体40。最后，膜性肾病则表现为免疫复合物沉积于GBM外侧的上皮下间隙，可见为GBM增厚。
图2 |足细胞病主要病变模式的发病机制。不同类型的足细胞损伤导致特定的肾小球病变模式。在肾小球内，足细胞是高度特化的上皮细胞，包裹肾小球毛细血管并形成相互交错的足突，构成裂孔隔膜——滤过屏障的关键组分。足细胞损伤破坏该屏障，并可激活壁层上皮细胞——鲍曼囊内衬的祖细胞群。壁层上皮细胞可支持足细胞再生，或如果失调，则促进肾小球瘢痕形成。足细胞损伤可导致五种主要肾小球病变模式，其在病理严重程度和修复能力上各不相同：弥漫性系膜硬化（DMS）、微小病变（MC）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、塌陷性肾小球病（CG）和膜性肾病（MN）。相同模式可能具有不同的潜在病因，可为自身免疫性、遗传性、适应性、感染性、单克隆性或毒性；因此，病变模式不一定能为正确治疗提供信息。病因学分类有助于确定足细胞损伤的机制并指导治疗策略。GBM，肾小球基底膜。组织学图像转载自参考文献40，CC BY 4.0。放大的肾小球结构改编自参考文献2，Springer Nature Limited。
自身抗体、遗传因素、毒性或感染性因子、适应性机制可破坏裂孔隔膜、足突、GBM或足细胞与内皮细胞的相互作用，导致上述病变模式。这些病变模式提供了关于足细胞损伤性质和严重程度的一定信息，但它们最终是非特异性的，不足以确定确切病因或指导治疗决策。因此，将疾病分为六组——自身免疫性、遗传性、适应性、毒性、感染性和单克隆性——提供了更准确的诊断框架，并为每位患者实现更有针对性和更有效的治疗策略（图2）。自身免疫性足细胞病
发现针对足细胞抗原PLA2R的自身抗体是肾病综合征的原因，彻底改变了人们对一种自身免疫性足细胞病的理解和管理，该疾病此前仅基于其组织病理学膜性肾病病变模式来定义。由于血清学检测的可行性，侵入性肾活检不再是诊断和治疗抗PLA2R自身免疫性足细胞病所必需的41。同样的道理也适用于由针对足细胞抗原NELL1、THSD7A、SEMA3b和其他罕见抗原（PCDH7、HTRA1和NTNG1）的自身抗体引起的膜性肾病模式的肾小球损伤；然而，相应自身抗体的血清学检测尚未广泛可用42。针对这些抗原的自身抗体并非直接细胞毒性；因此，疾病仅在上皮下免疫复合物形成后发生，通过补体激活和机械应力损伤足细胞。膜性肾病模式在免疫荧光下显示颗粒状毛细血管壁IgG，光镜下GBM增厚，反映了这些沉积物，经电镜证实22（图3）。
第二类自身免疫性足细胞病通常表现为微小病变或FSGS病变模式，在常规免疫荧光下缺乏免疫复合物沉积。在此，自身抗体靶向裂孔隔膜蛋白（例如nephrin或podocin）并直接破坏屏障完整性及功能。即使是低水平、灶性的结合，标准免疫荧光技术无法检测到，也可能是致病性的26,28,43-45（表1）。然而，高分辨率显微镜能够在这些肾病综合征患者的肾活检样本中可视化沿裂孔隔膜的IgG，并可在血清中检测到相应的自身抗体26,28,43-45。
抗nephrin抗体已被证实可在肾移植后因接触nephrin而诱导nephrin缺陷患者发生蛋白尿46。从机制上讲，这些抗体破坏裂孔隔膜完整性，诱导肌动蛋白细胞骨架及相关分子的重组，并损害细胞黏附，最终导致足细胞足突融合、蛋白尿，并最终导致足细胞脱离43,44,47。概念验证研究使用动物模型中的主动免疫43,44,47或患者抗体的被动转移48，确定抗nephrin抗体为足细胞病的致病驱动因素。患者研究显示抗nephrin抗体水平与疾病活动度相关，包括起病、缓解和复发43,49-53。此外，在一个病例系列中，抗nephrin抗体滴度被证明可指导肾活检禁忌患者的治疗决策54。
在过去2年中，发现结合裂孔隔膜蛋白podocin和Kirrel1的自身抗体扩展了无免疫复合物形成的自身免疫性足细胞病的谱系45,47,55。这些抗体可在肾病综合征患者肾活检样本的血清和沿裂孔隔膜的沉积物中检测到，包括肾移植后肾病综合征患者56,57。有趣的是，一些患者具有多种类型的自身抗体45,47,56,57。抗裂孔隔膜自身抗体患者的治疗策略——控制潜在自身免疫——与由抗体介导、免疫复合物形成后产生膜性肾病模式的自身免疫性足细胞病所采用的策略一致（表1）。有趣的是，与抗PLA2R相关疾病一样58，特发性肾病综合征的全基因组关联研究显示HLA位点富集，强调自身免疫在这些形式中的普遍性59。
总之，尽管组织学表现不同，从膜性肾病到微小病变或FSGS，自身免疫性足细胞病可共享共同的自身免疫病理生理学，最好被视为单一疾病组。尽管基础观察已在多个患者队列中重复，高分辨率显微镜和经过验证的血清学检测仍有待在常规实践中广泛建立。这些诊断技术的广泛传播将有助于容易识别自身免疫性足细胞病，并最终可能使精准医学改善肾病综合征的管理，与传统组织类型分类相比47。
图3 |足细胞病主要病因学类别的损伤机制。足细胞病六个主要病因学类别各自与独特的足细胞损伤机制相关，通常导致微小病变（MC）或局灶节段性肾小球硬化（FSGS）病变模式，自身免疫组除外，其也可导致膜性肾病（MN）模式。在自身免疫性足细胞病中，循环自身抗体靶向足细胞和裂孔隔膜蛋白，如nephrin、podocin和Kirrel1（导致MC或FSGS模式），或上皮下抗原，如PLA2R、THSD7A（THS）、NELL1和SEMA3B（导致MN模式）。这些抗体破坏足细胞结构和功能，促进蛋白尿。在遗传性足细胞病中，足细胞特异性基因（如NPHS1（编码nephrin）、NPHS2（编码podocin）、CRB2、KIRREL1或PTPRO）的突变导致裂孔隔膜的结构或信号缺陷，损害滤过屏障并导致MC或FSGS病变，取决于功能障碍程度和代偿性修复。在适应性足细胞病中，血流动力学应激，特别是高滤过产生的剪切应力，在肾单位质量减少或肥胖、糖尿病等情况下导致足细胞损伤。机械力改变足细胞的细胞骨架和黏附，导致MC或FSGS模式。在毒性足细胞病中，暴露于肾毒性药物（如干扰素、多柔比星、帕米膦酸盐等）直接损伤足细胞，损害肾小球屏障并启动MC或FSGS病变。在感染性足细胞病中，病毒感染（包括HIV、SARS-CoV-2、EBV和细小病毒B19）触发足细胞损伤。这些感染可导致直接细胞病变效应或免疫介导的损伤，通常表现为MC或FSGS模式，某些情况下包括塌陷变体。在单克隆性足细胞病中，浆细胞疾病产生的单克隆免疫球蛋白或轻链可沉积在肾小球中，导致直接或间接的足细胞损伤和肾小球重塑。这些改变通常表现为MC或FSGS病变模式。总体而言，汇聚于足细胞的多种致病机制导致重叠但独特的组织学表现，这强调了病因学诊断在指导治疗中的必要性。GBM，肾小球基底膜。
特征
足细胞抗原
裂孔隔膜抗原
临床表现
肾病综合征缓慢起病（上皮下免疫复合物逐渐形成）
肾病综合征突然起病（尤其抗nephrin抗体阳性）
抗原
分泌型或位于足细胞表面但与滤过裂隙无关：PLA2R、THSD7A、NELL1和SEMA3B
直接参与维持滤过选择性的裂孔蛋白：nephrin、podocin和Kirrel1
病变模式或传统疾病名称
膜性肾病
微小病变或FSGS
发病率
儿童罕见
抗nephrin抗体较其他更常见，尤其在儿童中
触发因素
药物、肿瘤抗原、系统性自身免疫性疾病或感染（与特定抗原相关）
感染、药物或肿瘤抗原
诊断
血清ELISA、肾活检（石蜡切片）
血清ELISA、免疫沉淀、肾活检（冰冻切片和高分辨率成像用于高灵敏度抗体检测）
基础免疫学
免疫耐受丧失源于两种机制之一： • 短暂性自身免疫（单次肾病综合征发作并自发缓解，因未形成免疫记忆） • 持续性自身免疫（因淋巴器官中自身反应性记忆T细胞和B细胞克隆以及骨髓中长期存活浆细胞克隆导致的类固醇耐药、类固醇依赖或频繁复发肾病综合征）
同上
免疫治疗
短暂性自身免疫：无需免疫治疗或对皮质类固醇有反应持续性自身免疫：利妥昔单抗或深度B细胞清除剂进行B细胞靶向治疗，可能需要浆细胞靶向治疗钙调神经磷酸酶抑制剂和霉酚酸酯也有降蛋白尿效果但疾病频繁复发出现不可逆肾损伤（FSGS）迹象时按KDIGO CKD指南进行CKD管理（生活方式调整、CKD联合治疗）
同上
免疫学反应监测
可通过血清抗体监测（如有）
同上遗传性足细胞病
足细胞病可由直接或间接参与足细胞功能的关键基因突变引起60。遗传形式的足细胞病通常对免疫抑制治疗耐药，因为它们源于内在细胞缺陷而非免疫介导的损伤，尽管标准治疗仍常导致进展性肾脏病。
足细胞基因。>50个足细胞基因的突变可导致足细胞病，受影响的基因和突变类型决定起病年龄和临床表型2,60（补充表1）。关键突变涉及裂孔隔膜蛋白，如NPHS1（编码nephrin）61突变导致先天性或儿童期起病的肾病综合征，以及NPHS2（编码podocin）突变62,63，这是家族性类固醇耐药肾病综合征（SRNS）的主要原因，尽管治疗仍常导致肾衰竭（图3）。其他突变影响细胞骨架完整性，这对足细胞形态和功能至关重要64,65。影响肌动蛋白聚合和钙信号的INF2（参考文献66）和TRPC6（参考文献67）突变与常染色体显性足细胞病相关，通常于青春期或成年早期出现。进一步的突变影响足细胞分化和存活。WT1突变导致Denys-Drash和Frasier综合征68，与SRNS、性腺发育不全和Wilms瘤风险相关。LMX1B突变导致指甲-髌骨综合征，包括蛋白尿、发育不良的指甲和骨骼异常69。干扰足细胞修复机制也参与疾病易感性。PAX2突变见于足细胞祖细胞，与成年起病足细胞病相关70，强调足细胞再生在维持肾小球健康中的重要性71。由于足细胞具有高代谢活性，它们依赖线粒体功能和CoQ10生物合成72。COQ2、COQ6、ADCK4和PDSS2突变破坏辅酶Q10生物合成，可导致SRNS；重要的是，靶向性口服CoQ10补充剂可用，且可稳定甚至改善肾功能，尤其是早期开始治疗时72。
APOL1风险等位基因。在撒哈拉以南非洲血统个体中，APOL1（编码载脂蛋白L1）变异，特别是G1和G2等位基因，显著增加足细胞病相关肾脏疾病的风险，包括FSGS和HIV相关肾病73。一项在西非开展的APOL1基因型研究发现，携带一个风险等位基因使CKD风险增加18%，FSGS风险增加61% 73。这些变异在锥虫寄生虫流行地区更为普遍，因为它们增强ApoL1的寄生虫杀伤活性（参考文献74）。然而，这种进化优势是有代价的，因为ApoL1介导的足细胞Na+-K+转运失调似乎驱动肾脏病进展75。两击模型提出需要继发性触发因素（遗传、适应性、自身免疫、感染性或毒性）76。有趣的是，一种独特的APOL1变异p.N264K降低高风险携带者CKD和终末期肾病的风险，使其风险水平接近低风险变异携带者77。
表型模拟。一些肾脏疾病可模拟足细胞病，如果它们是综合征性疾病（具有其他器官系统表现的遗传疾病）且肾外特征轻微或无，这使诊断复杂化78。Alport综合征由COL4A3、COL4A4或COL4A5突变引起，破坏IV型胶原，导致肾小球硬化、血尿、听力丧失和眼部异常79。曾被认为罕见的常染色体显性胶原突变影响>1%的人群，临床表现各异，从孤立性镜下血尿到严重蛋白尿和进展性CKD，很大程度上取决于疾病被识别的阶段79。在一些患者中，以镜下血尿为特征的早期疾病阶段未被识别，仅在足细胞脱离开始后（产生以足细胞病为主的表型）才被转诊。因此，这些疾病（也称为胶原病）是成人起病足细胞病的常见遗传原因79。类似的表型模拟包括CUBN变异（以白蛋白为主的蛋白尿而无原发性足细胞损伤78,80）、Fabry病（GLA）和胱氨酸病（CTNS）（其溶酶体缺陷可表现为肾小球性蛋白尿78,81）、Dent病（CLCN5、OCRL）（近端肾小管病，当共存白蛋白尿时可伪装为肾小球疾病78）以及APOL1相关肾病（APOL1）（通常表现为FSGS样足细胞病74,82）。适应性足细胞病
长期肾小球高滤过——肾小球流体暴露与可用滤过表面积之间的不匹配（即血流动力学超负荷）——对足细胞施加机械剪切应力2,83（图3）。当滤过屏障因足细胞拉伸、肥大或由局部祖细胞募集新足细胞而扩大以代偿超负荷时，也会产生剪切应力84,85。因此，滤过表面积与滤过负荷之间的差异超过代偿机制时，可导致机械性足细胞病，表现为肾小球增大、蛋白尿和肾小球硬化86（图4）。通常，适应性足细胞损伤在多种风险因素汇聚时发生；最重要的适应性风险因素包括低出生体重、早产、先兆子痫、急性肾损伤、衰老、糖尿病、肥胖以及高盐和/或高蛋白饮食83。
容量扩张。在肥胖或糖尿病中，钠潴留导致容量扩张，增加肾小球高血压并使足细胞暴露于升高的压力2,83。类似地，在妊娠期间，尤其在妊娠晚期，代谢和血流动力学需求增加可短暂超负荷足细胞，驱动其丢失并导致蛋白尿，特别是在肾脏储备有限的个体中36,87-89。类似地，饮食中持续过量的盐和蛋白质可导致肾小球高滤过90,91。在镰状细胞病中，高肾血流量（因贫血和心输出量增加）加上髓质直小血管低灌注（因缺氧髓质中红细胞镰变）触发前列腺素产生并加剧肾小球高血压92。在这些情况下，APOL1风险等位基因或其他遗传易感性可进一步促进足细胞脱离23,82。
足细胞禀赋不足。低肾单位数（源于早产、低出生体重或与先天性肾脏和尿路异常相关的肾发育不全）可导致足细胞超负荷和随后的脱离，特别是在快速生长期（如青春期）93。低出生体重和早产减少出生时的肾单位数量，因为肾单位禀赋仅在约36周妊娠后完成；在此期间任何损害胎儿灌注的情况均可损害肾发生并降低最终肾单位禀赋94。肾单位在肾损伤期间或随年龄增长而丢失，进一步减少滤过表面积95。
低肾单位数或低足细胞数也是妊娠期间适应性足细胞病的风险因素。从青春期起，雌激素增强祖细胞向足细胞的更新，扩大滤过能力和足细胞禀赋，这有助于解释女性相对免受CKD保护36,96,97。在妊娠期间，这种适应增强36，而在足细胞储备不足者中，蛋白尿和高血压（先兆子痫）可显现36,88,89,98,99。值得注意的是，先兆子痫可通过两条相互作用的通路产生，这解释了其临床异质性100：胎盘抗血管生成失衡损伤肾小球内皮细胞，继发性导致足细胞丢失100,101；或足细胞储备扩张失败，继发性扰乱胎盘形成36,99。
感染性相关足细胞病。足细胞嗜性病毒，包括HIV、SARS-CoV-2和EBV，可感染肾小球细胞并通过I型干扰素的自分泌和旁分泌产生触发足细胞损伤102,103（图3）。这些干扰素发挥多种效应，包括诱导足细胞凋亡、适应性细胞周期停滞和抑制祖细胞驱动的足细胞替代，从而限制修复能力104。重要的是，在携带APOL1风险变异的个体中，病毒感染放大肾损伤风险，因为干扰素介导的足细胞内APOL1上调增强足细胞丢失105。这一机制有助于解释为何HIV相关CKD在撒哈拉以南非洲不成比例地普遍且更具侵袭性，那里足细胞嗜性病毒暴露和APOL1高风险等位基因均常见106。除直接感染外，病毒触发因素还可能通过驱动全身免疫激活、内皮功能障碍和持续性炎症信号间接易感性蛋白尿和肾小球硬化104,105。其他可触发足细胞病的病原体包括Borrelia spp.107、恶性疟原虫和 malariae疟原虫108。
毒性足细胞病。许多药物在病例报告或小型病例系列中被怀疑导致足细胞损伤和蛋白尿109（图3）。这些包括NSAIDs、锂、D-青霉胺、酪氨酸激酶抑制剂、帕米膦酸盐、mTOR抑制剂、抗病毒药物、蒽环类药物和I型干扰素药物109。此外，长期羟氯喹治疗可通过足细胞内的色素沉积引起蛋白尿110。其他药物发挥更间接的效应。例如，免疫检查点抑制剂可通过免疫失调和自身免疫触发足细胞损伤，合成代谢类固醇可导致肾小球高滤过和适应不良的足细胞应激109,111。类似地，抗VEGF治疗，特别是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可通过减少足细胞-内皮细胞串扰所需的信号传导诱导通常为短暂性的足细胞病112。在许多情况下，停药后蛋白尿可缓解。然而，当毒素暴露持续或与其他应激因素协同作用时，足细胞耗竭可变得不可逆，导致FSGS和进展性CKD。
单克隆性足细胞病。罕见情况下，足细胞病由足细胞内单克隆蛋白沉积引起113（图3）。这些疾病形式源于克隆性B或浆细胞产生的异常单克隆免疫球蛋白114。循环单克隆免疫球蛋白或轻链的毒性效应破坏足细胞结构，导致足突融合、蛋白尿和肾病综合征114。GBM中的免疫沉积物可触发补体激活和炎症，进一步损伤足细胞115。一些单克隆蛋白还干扰足细胞存活通路，促进凋亡并损害修复机制115。
图4 |导致适应性足细胞病的风险因素。滤过表面积与滤过需求之间的病理生理失衡可导致适应性足细胞损伤。减少肾单位或足细胞数量从而减少肾小球滤过表面积的情况包括低出生体重和早产、既往肾损伤、以及与衰老相关的肾单位或足细胞丢失。增加肾小球滤过需求的情况包括高盐和/或高蛋白饮食、镰状细胞病或特征、妊娠、肥胖和糖尿病。当滤过需求超过可用表面积时，足细胞暴露于增加的剪切应力，导致细胞骨架破坏、从肾小球基底膜脱离和进行性肾小球损伤。这种失衡尤其在遗传易感个体中促进适应性足细胞病的发展。诊断、筛查和预防症状和病史
最常见的是，无症状蛋白尿在常规尿检中偶然发现，需要全面的诊断检查来剖析足细胞病的六种主要形式（图5和6）。这一过程可能需要多种诊断检测，其中一些在专科学术中心之外尚不广泛可用（框1）。有症状蛋白尿主要与肾病综合征患者相关116。在儿童中，肾病综合征常表现为眼睑周围和周围性水肿以及低血压，因为蛋白尿的迅速起病导致血管内容量向间质隔室移动7,117。在成人中，肾病综合征的起病通常不那么急，因此钠和液体潴留占优势，表现为动脉性高血压和踝部水肿117。这些症状也见于无肾病综合征的肾病范围蛋白尿患者117。适应性足细胞病患者可表现为非肾病范围蛋白尿，或肾病范围蛋白尿但无低白蛋白血症或周围水肿。
全面的个人和家族史对于区分不同类型的足细胞病至关重要。出生体重118,119、胎龄119,120和母体先兆子痫史36,100是适应性足细胞病的公认风险因素，应考虑于表现为蛋白尿的患者。重要的是，早期启动抗蛋白尿治疗（例如肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）可改变疾病进展4,90,121。此外，综合征特征（如耳聋或先天性异常）可能提示遗传性足细胞病，需要进行遗传评估122。在成人中，初步评估应包括药物或毒素暴露史、感染、自身免疫病、恶性肿瘤和代谢性疾病（如肥胖或糖尿病）病史，因为这些情况可能促进足细胞损伤（图6）。
图5 |足细胞病的诊断分类及相关诊断工具。足细胞病的每个病因学类别需要不同的诊断方法以实现准确分类和治疗。自身免疫性足细胞病可通过血清自身抗体检测（如抗PLA2R和抗nephrin的酶联免疫吸附测定）和肾活检样本的高分辨率显微镜来识别。遗传性足细胞病使用临床外显子组测序或靶向基因检测进行诊断，特别是在家族性或综合征性疾病中。适应性足细胞病通过患者和家族史、肾超声评估肾小球数量和大小以及临床背景来识别，如肥胖、高血压或早产。感染性原因需要微生物培养、血清学检测和分子诊断以检测HIV、SARS-CoV-2或细小病毒B19等病原体。单克隆相关足细胞病通过血清和尿蛋白电泳、游离轻链检测和骨髓活检来识别，并通过流式细胞术（荧光激活细胞分选（FACS））确认。毒性足细胞病基于接触肾毒性药物（如干扰素、帕米膦酸盐、海洛因或某些足细胞毒性化疗药物如多柔比星）的临床病史而疑诊。
尿液和血液实验室检查。蛋白尿可通过简单的尿试纸检测发现，提供半定量测量，报告为1+至3+，其中1+表示轻度蛋白尿，2+表示中度蛋白尿，3+表示显著蛋白尿（框1）。在糖尿病患者中，白蛋白尿筛查已确立用于早期发现糖尿病中常见的适应性足细胞病123。更准确的定量可通过计算尿蛋白/肌酐比值或尿白蛋白/肌酐比值实现，其中试纸检测>1+通常对应于具有临床意义的蛋白尿，需要进一步评估。在儿童中，5–10%的健康学龄儿童尿试纸阳性（>1+），但仅0.1%有持续性蛋白尿（定义为>3个月内两次独立检测均阳性）2,124。仅这些儿童需要进一步评估潜在足细胞病。血液检测评估血清肌酐和胱抑素C，使用先进公式估算肾小球滤过率（GFR）8。此外，血液检测有助于排除可能促进足细胞功能障碍的感染125（图6）。其他方法包括血清蛋白电泳和免疫固定电泳以识别单克隆蛋白，以及血清游离轻链检测，后者在>50岁患者（单克隆足细胞病通常发生年龄）中特别有用126。
血清检测可识别自身免疫性足细胞病，包括肾移植后肾病综合征复发者44。由于抗nephrin抗体具有高度致病性，即使在低血清浓度下也可诱导肾病综合征，因此在不使用更灵敏技术（如免疫沉淀或高分辨率显微镜检测肾活检中IgG存在）的情况下，检测结果可能难以解读49。
血清抗足细胞或抗裂孔隔膜自身抗体检测可识别自身免疫性足细胞病。肾超声。肾超声可确定肾脏大小，根据体重百分位数调整数值，以检测异常127（图6）。蛋白尿和高血压存在时肾脏大小正常提示持续的肾脏肥大，可能提示肥胖、糖尿病、早产或低出生体重患者的适应性足细胞病形式93。此外，超声和病史有助于排除先天性肾脏和尿路异常或新生儿毒性暴露，这些可能与低肾单位质量或足细胞不足相关128,129。在成人中，超声可显示肾脏缩小、肾脏肿块、畸形或囊性疾病，这些可导致非肾病性蛋白尿的适应性足细胞病。肾活检
肾活检可提供蛋白尿潜在病因的信息，特别是当单克隆或多克隆免疫球蛋白参与滤过屏障损伤时（框1）。肾脏病理学家可采用特殊的免疫组织化学、成像技术和电子显微镜，以详细表征沉积物的组成和定位。通过这些技术，伴上皮下免疫复合物沉积的膜性肾病病变模式可识别自身免疫性足细胞病42（图6）。针对典型足细胞抗原（如PLA2R、THSD7A、NELL1或SEMA3b）的组织免疫染色是支持相应自身抗体血清学研究的常用辅助诊断工具42。在无肾小球免疫球蛋白沉积的情况下，肾病综合征患者的微小光镜改变提示潜在可逆性足细胞损伤，经典地称为微小病变病（图2）。FSGS病变标志不可逆足细胞损伤区域，即CKD 40。在因SRNS接受肾活检的儿童中，85–90%为微小病变，约15%为FSGS病变130。然而，这两种病变模式均非特异，不能提供靶向治疗信息，因此需要进一步的诊断检查（图6）。在这些情况下，通常使用电镜确认足细胞损伤程度，或使用高分辨率显微镜检测裂孔隔膜上的IgG沉积以诊断自身免疫性足细胞病49。其他足细胞病病变模式包括婴儿肾病综合征中的弥漫性系膜硬化和塌陷性肾小球病（与突然而广泛的足细胞丢失相关，例如，在具有潜在遗传APOL1高风险等位基因的患者中足细胞损伤后）40（图2）。
刚果红染色可识别淀粉样蛋白沉积，免疫组织化学和质谱有助于确定沉积物组成；这些技术共同可区分单克隆性疾病（如轻链沉积病、淀粉样变性或单克隆免疫球蛋白沉积性增生性肾小球肾炎）与免疫复合物介导的疾病。对冰冻肾组织切片进行超分辨率免疫荧光显微成像是一项尚未广泛应用的专门技术，能够以高分辨率检测沿滤过裂隙分布的nephrin、podocin或Kirrel1相关IgG结合49（图6）。
电镜和超分辨率荧光成像技术可检测足细胞足突融合和裂孔隔膜丢失。此外，电镜可捕捉GBM的结构异常、肾小球内电子致密和电子透明沉积物的分布和大小，以及足细胞内的结构性毒素沉积110,131,132。遗传检测
对于具有阳性家族史、综合征表现或对免疫抑制治疗耐药的患者，遗传检测是必需的，应遵循既定算法，以优化成本效益并提高遗传诊断率122。儿童及年轻成人（<30岁）的类固醇耐药性肾病综合征（SRNS）应接受全面遗传检测，因为其中30–60%的患者可检出遗传突变78（图5）。随着年龄增长，检出致病性突变的可能性降低，但14–21%的成人类固醇耐药性肾小球疾病患者仍携带遗传变异，这支持对治疗难治性疾病开展遗传检测122（图6）。超过50个足细胞相关基因与FSGS有关，其中大多数突变导致类固醇耐药性疾病2。已识别的遗传模式包括常染色体隐性、常染色体显性和X连锁遗传。靶向基因组合的二代测序是首选方法，因其高效且经济；相比之下，全外显子组测序覆盖范围更广，可发现已知基因以及此前尚未与疾病关联基因中的新突变78。对于所有存在蛋白尿的撒哈拉以南非洲血统患者，均应开展APOL1检测，因为APOL1风险等位基因会显著影响疾病进展和治疗反应73。人群筛查和公共卫生意义
鉴于足细胞病的高患病率和常无症状性质，早期发现和干预很重要。随着具有减少疾病进展风险和降低CKD风险的降蛋白尿药物的出现，多项研究表明，基于人群的蛋白尿筛查可减少CKD发病率、降低死亡率且具有成本效益133,134。然而，世界上尚无任何国家实施了全国性人群筛查计划，主要由于可行性、医疗成本和与现有筛查策略整合的担忧135。这些发现强调了早期识别和靶向诊断与治疗对预防长期并发症的重要性136。感染控制措施（如乙型肝炎和流感疫苗接种，以及HIV感染的抗逆转录病毒治疗）可降低感染相关性足细胞病的风险。生活方式干预也是减少足细胞应激和减缓CKD进展的重要策略，包括维持健康体重、限制饮食盐和蛋白质过量、控制血压和避免肾毒性药物（如NSAIDs或合成代谢类固醇）。这些预防和早期发现方法共同突出了整合公共卫生策略与精准医学以减轻足细胞病、CKD及其后果的负担的潜力136。
框1 |足细胞病的诊断工具和检测方法。1.尿液检测：尿试纸分析检测白蛋白尿（1+至3+）；儿童中尿试纸一过性阳性较为常见。尿蛋白/肌酐比值或尿白蛋白/肌酐比值定量蛋白尿，区分一过性与需要进一步评估的持续性蛋白尿。2.血液检测：血清肌酐和胱抑素C估算肾小球滤过率并评估肾功能。血清蛋白电泳、免疫固定和游离轻链检测识别具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病中的单克隆蛋白。酶联免疫吸附测定检测自身抗体（如抗PLA2R、THSD7A、NELL1、SEMA3B、抗nephrin、抗podocin和抗Kirrel1）用于诊断自身免疫性足细胞病和膜性肾病。当血清自身抗体无法检测到时，免疫沉淀和高分辨率显微镜确认自身免疫性足细胞病。3.影像学检查：肾超声评估肾脏大小、肥大（提示适应性足细胞病）和先天性异常。4.肾活检：组织病理学区分足细胞病与其他肾小球疾病。免疫荧光识别膜性肾病中的上皮下IgG沉积，并可显示克隆性限制。高分辨率显微镜检测裂孔隔膜上的IgG定位和涉及的抗原类型，即使无循环自身抗体也可确认自身免疫性足细胞病。电镜评估足突融合和肾小球基底膜异常。刚果红染色、质谱和免疫组织化学区分淀粉样变性、轻链沉积病和单克隆肾小球病中的单型沉积。5.遗传检测：适用于家族史、综合征特征或类固醇耐药性疾病。下一代测序panel检测>50个足细胞病相关基因。APOL1基因分型在撒哈拉以南血统个体中至关重要，因APOL1变异对疾病进展和治疗反应有影响。6.人群筛查：高危组中的尿液分析和蛋白尿筛查有助于早期发现疾病和预防慢性肾脏病进展。管理
足细胞病患者的主要管理目标是迅速控制有症状蛋白尿和肾病综合征，预防CKD进展，同时避免与非选择性免疫抑制治疗相关的风险（表2和表3）。当前治疗指南主要基于未区分不同足细胞病亚型的临床试验数据，因此与基于蛋白尿分子诊断的个体化治疗理念相矛盾4。这一局限性在SRNS儿童中尤为突出，二线免疫抑制剂以试错方式给予，10年后肾脏存活率仅30% 137。然而，诊断方法的进步强调了根据潜在疾病机制量身定制治疗的必要性。自身免疫性足细胞病
当前指南按病变模式而非病理生理学组织，推荐皮质类固醇、利妥昔单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂、霉酚酸酯和环磷酰胺，单独或联合使用，采用试错方法4。相比之下，基于机制的方法优先对所有自身免疫性足细胞病进行B细胞靶向治疗（表2和图6）。在此框架中，B细胞靶向治疗是大多数患者的疾病修饰支柱，而那些肾功能降低或FSGS病变（作为不可逆损伤和终末期肾病风险增加的标志）的患者还应接受RAS阻断和SGLT2抑制剂的CKD支持治疗。在与抗足细胞抗体和膜性肾病病变模式相关的形式中，损伤由上皮下免疫复合物沉积引起，单独皮质类固醇通常不足，通常需要抑制致病性记忆B细胞克隆和/或长期存活浆细胞的治疗4,138,139。相比之下，在裂孔隔膜自身免疫中，蛋白尿源于抗体直接结合裂孔蛋白，导致快速的裂孔破坏和足突融合；在这些患者中，降低抗体水平通常足以控制蛋白尿43-45。确实，在许多患者中，疾病经皮质类固醇治疗缓解，仅将B细胞阻断保留给频繁复发或激素依赖性疾病，或已证实致病性自身抗体的激素耐药性疾病。皮质类固醇诱导约75–92%微小病变病变患者和47–66% FSGS病变患者缓解4,6；然而，80%的小儿和70%的成人皮质类固醇反应患者经历疾病复发，许多发展为激素依赖或频繁复发，意味着持续存在自身免疫2。年幼儿童，尤其是<5岁者，复发风险最高；尽管频繁复发肾病综合征儿童的复发频率常随时间下降，但易感性可持续至成年并累积治疗毒性6。自身抗体状态与临床反应相结合的连续评估应指导减量、维持和再治疗，以病理机制（而非遗留风险分层）为主要指导。
利妥昔单抗在维持蛋白尿缓解方面优于钙调神经磷酸酶抑制剂，环孢素甚至可能有肾毒性138,140,141。然而，即使利妥昔单抗也可能不完全清除抗原特异性B细胞和淋巴组织中的浆细胞以及骨髓中的长期存活浆细胞142。在无应答利妥昔单抗的患者中，奥妥珠单抗或达雷妥尤单抗可作为替代方案143。
奥妥珠单抗在利妥昔单抗失败后可能有效，因为它更有效地穿透淋巴组织并通过同源黏附诱导凋亡消除记忆B细胞，独立于免疫效应细胞144-146。此外，其工程化Fc增强了与NK细胞和巨噬细胞上FcγRIIIa的结合，与利妥昔单抗相比增强了抗体依赖性细胞毒性，同时诱导最小补体依赖性细胞毒性并可能降低免疫原性147,148。
抗CD20治疗可触发长期低丙种球蛋白血症149。利妥昔单抗治疗后，约22%的复杂性肾病综合征儿童发生此情况149，一项大型欧洲调查发现>9个月持续低丙种球蛋白血症约10%的治疗儿童150。此外，抗CD20治疗可触发HBV再激活。因此，系统性筛查和抗病毒预防在治疗前是强制性的151。再激活可通过预防性或用恩替卡韦进行抢先性、HBV DNA引导的核苷或核苷酸类似物治疗来预防152。
达雷妥尤单抗靶向CD38（浆细胞高表达的蛋白），通过多种机制导致浆细胞破坏153。与利妥昔单抗相比，达雷妥尤单抗更常与输注相关反应、中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症和感染风险增加相关，尤其是肺炎154。推荐用皮质类固醇、抗组胺药和对乙酰氨基酚进行预处理以减轻不良反应。利妥昔单抗联合达雷妥尤单抗已在小系列多药耐药肾病综合征患者中显示可降低蛋白尿155。其他B细胞靶向和浆细胞靶向药物正在开发中，用于自身免疫病的治疗143。适应性足细胞病
在适应性足细胞病患者中，治疗重点是通过控制潜在病因学因素（如肥胖、糖尿病、高盐或高蛋白饮食或先兆子痫）来减少剩余肾单位中的肾小球高滤过156-160。此外，多类药物可减少肾小球滤过压，从而减少蛋白尿和足细胞丢失157,158（表3）。
RAS抑制剂通过优先扩张出球小动脉降低球内压，减少高滤过诱导的足细胞应激和蛋白尿以减缓CKD进展161。SGLT2抑制剂通过抑制近端肾小管钠和葡萄糖重吸收增加钠递送至致密斑，从而激活管球反馈并减少钠潴留和血容量扩张90。这收缩入球小动脉，降低球内压和高滤过162，其效应在无糖尿病或心衰患者中似乎依赖BMI 163。SGLT2抑制剂还减少近端小管的代谢和氧化应激164，从而减少炎症和间质纤维化165，并降低高风险个体的高钾血症风险166。血红蛋白水平升高167与改变的氧感知和更好的铁利用相关，改善心血管结局168。
非奈利酮是一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，选择性阻断CKD中发生的适应性皮质醇和醛固酮信号169。在RAS和SGLT2抑制剂基础上加用非奈利酮在减少肾小球高滤过和残余肾脏炎症及纤维化方面具有叠加效应170。这一效应最初在合并糖尿病的患者中得到证实165，但也可能有助于延缓其他患者CKD进展171。非奈利酮和SGLT2抑制剂恩格列净的同时启动在2型糖尿病合并CKD患者中产生协同抗蛋白尿效应172。胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂（如司美格鲁肽和利拉鲁肽）改善胰岛素敏感性，减少全身和肾脏内炎症173并降低白蛋白尿156。除减轻肾脏工作负荷的减重外，其利尿、利钠和降压效应有助于最大限度减少肾小球高滤过，进一步保护肾功能174。司帕生坦是一种双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂。在一项III期临床试验中，司帕生坦诱导FSGS患者蛋白尿缓解的频率高于活性对照厄贝沙坦，尽管2年估计GFR（eGFR）斜率与厄贝沙坦组相当，两药不良效应谱良好175。其他正在临床试验中研究的药物包括：阿曲生坦（一种内皮素-血管紧张素受体抑制剂176）；巴瑞替尼（一种JAK-STAT抑制剂177）；BI 764198（一种TRPC6抑制剂178）；ELX-02（一种恢复无义突变蛋白的小分子通读剂179）；以及DMX-200（一种CCR2抑制剂180）。
联合使用这些不同类别的药物很可能成为CKD的新标准治疗，因为它们靶向CKD进展中涉及的不同过程（即血流动力学、免疫、炎症和纤维化过程），优势在于可减轻个体药物的不良反应风险181。遗传性足细胞病
遗传性足细胞病的靶向治疗正在出现，遵循两种主要方法：代谢或药理补充以及基因治疗。在线粒体肾病（COQ2、COQ6、ADCK4（COQ8B）和PDSS2突变）中，口服CoQ10稳定线粒体功能并改善足细胞存活72。对于APOL1相关疾病，小分子抑制剂inaxaplin阻断致病性APOL1活性，在IIa期试验中降低蛋白尿并保留肾功能182。其他遗传性疾病说明早期识别如何实现靶向治疗：CUBN突变不意味着足细胞损伤且预后良好80，Fabry病对酶替代治疗有反应183，胱氨酸病对半胱胺有反应81，Dent病至少部分对早期RAS抑制有反应184。
与此同时，基因治疗提供了补充策略，概念验证研究证明NPHS2（podocin）替换可恢复实验模型中的足细胞功能185。腺相关病毒介导的特异性蛋白酶IdeS靶向递送至肾小球可在肾小球滤过屏障处切割免疫复合物186并减轻蛋白尿。总之，这些进展凸显了从广泛免疫抑制向精准的、基因型驱动的治疗的转变，靶向足细胞病的特定病因。其他类型的足细胞病
感染性相关足细胞病的治疗主要集中于用适当的抗菌治疗控制潜在感染（例如，用合适的抗病毒药物治疗HIV或SARS-CoV-2感染）187。毒性足细胞病的主要治疗方法是在足细胞损伤后仍立即停用任何外在足细胞毒性药物，并辅以支持治疗以防止进一步的肾损伤187。支持治疗通常包括用RAS抑制剂减少蛋白尿和肾小球高血压、控制血压和容量以及管理并发症（如水肿、血脂异常和血栓）。
对于单克隆性足细胞病，具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病需要由血液学评估和危险分层指导的克隆定向方法。烷化剂（如环磷酰胺和苯达莫司汀）用于减少B细胞或浆细胞疾病中的单克隆蛋白产生188。蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米和卡非佐米）靶向克隆细胞中的蛋白降解通路，在单克隆疾病中特别有效189。抗CD38单克隆抗体（如达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗）通过结合CD38（恶性细胞高表达的表面蛋白）耗尽浆细胞，也已用于膜性肾病、狼疮性肾炎、肾移植和其他难治性肾脏疾病190。特异性靶向浆细胞上B细胞成熟抗原（如belantamab mafodotin和靶向CAR T细胞）的治疗为难治性疾病提供了选择性治疗选择191。免疫调节药物（如来那度胺和泊马度胺）抑制异常克隆并具有抗炎和抗血管生成效应192。肾脏预后在很大程度上取决于早期识别和有效抑制单克隆克隆。足细胞病的并发症慢性肾脏病
eGFR降低或蛋白尿持续>3个月，以及肾活检上任何慢性化迹象（如FSGS病变），应促使采用现代CKD管理策略，包括根据肾脏病：改善全球预后（KDIGO）指南调整生活方式，并使用现有最佳CKD联合治疗以最大化无尿毒症生存期193（表3）。肾病综合征的并发症
管理并发症对改善肾病综合征患者的结局至关重要。初始治疗包括袢利尿剂和低钠饮食（最大约2 g/天）193。需要密切监测以防止低血容量。由于低蛋白血症和细胞外容量增加，常需要高剂量利尿剂。在难治性疾病中，可在袢利尿剂基础上加用阿米洛利194、噻嗪类利尿剂或替代药物（如氨苯蝶啶或乙酰唑胺）195。阿米洛利可能有助于对抗由滤过血清蛋白酶酶激活引起的上皮钠通道194。儿童激素敏感肾病综合征可能不需要控制血脂异常，否则他汀类（联合或不联合依折麦布）是一线治疗，如果尽管治疗潜在肾脏疾病血脂水平仍升高196。在他汀不耐受患者中，或联合治疗未达LDL目标的患者中，可考虑PCSK9抑制剂或贝派地酸197；然而，其高成本限制了使用198。药物相互作用可能需要调整他汀剂量。
成人肾病综合征患者动脉和静脉血栓风险为10–40%，包括深静脉血栓和肾静脉血栓，可导致危及生命的肺栓塞199。儿童发病率较低，为2–3%，但无症状患者可能未被诊断200。常见血栓部位包括肾静脉、腿部深静脉、下腔静脉和脑静脉，肺、股、髂和脑膜动脉受累较少见199,200。当出血风险较低时，当前指南支持在血清白蛋白<2.0–2.5 g/天时启动预防性抗凝，通常用肝素后接华法林4。抗凝也适用于首次血栓事件后直至肾病综合征缓解4,201。管理决策应根据额外风险因素（如膜性肾病、严重水肿和/或制动）和禁忌证个体化4。
肾病综合征患者感染风险增加，特别是肺炎球菌病和水痘202。儿童应接种一或两剂13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13），然后再接种23价多糖疫苗（PPSV23）（如先前未免疫）4。未接种疫苗的成人应遵循相同方案，先接种PCV13，8周后再接种PPSV23。水痘疫苗接种至关重要，因为感染可能严重或致命。既往避免给免疫抑制儿童使用减毒活疫苗，但新证据表明两剂水痘疫苗可在免疫功能稳定（CD4+ T细胞计数>500/mm³、淋巴细胞母细胞转化正常、血清IgG>300 mg/dl）的儿童中安全接种203。流感疫苗接种应遵循机构指南，已显示可减少而非触发儿童肾病综合征复发204,205。
足细胞病类别
治疗
作用机制和关键考虑
自身免疫性足细胞病
皮质类固醇
一线治疗；儿童和成人疾病复发率高
钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）
T细胞调节和血管收缩减少蛋白尿；肾毒性、高血压和血药浓度监测需要，故不推荐优先使用
霉酚酸酯
抑制淋巴细胞从头鸟嘌呤合成；节约激素和维持选项但起效较慢；可能胃肠道不耐受和白细胞减少
利妥昔单抗（抗CD20）
B细胞清除；对淋巴组织中抗原特异性B细胞和浆细胞疗效有限
奥妥珠单抗（抗CD20）
在耐药疾病中比利妥昔单抗更有效；更深B细胞清除、降低免疫原性、减少补体激活
达雷妥尤单抗（抗CD38）
靶向浆细胞；用于难治性疾病；风险包括中性粒细胞减少、感染和输注反应
适应性足细胞病
RAS阻断剂（ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂）
降低球内压和蛋白尿，减缓CKD进展
SGLT2抑制剂
减少高滤过、氧化应激和炎症；改善代谢谱
非奈利酮（非甾体盐皮质激素受体拮抗剂）
阻断适应不良的皮质醇和醛固酮信号，减少纤维化和炎症
GLP1受体激动剂
降低体重、血压、炎症和高滤过，保护肾功能
司帕生坦（内皮素-血管紧张素受体阻滞剂）
减少FSGS蛋白尿；III期试验显示对估计GFR获益有限
遗传性足细胞病
辅酶Q10（COQ2、COQ6、ADCK4、PDSS2突变）
恢复线粒体功能并稳定足细胞，预防CKD进展
感染性相关足细胞病
抗菌治疗（抗生素、抗病毒和抗真菌药）
消除潜在感染
单克隆性足细胞病
烷化剂（环磷酰胺、苯达莫司）
减少B细胞和浆细胞疾病中的单克隆蛋白产生
蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）
靶向克隆细胞中的蛋白降解通路
抗CD38（达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗）
通过CD38靶向耗尽浆细胞；用于难治性疾病
抗BCMA治疗（belantamab mafodotin、BCMA CAR T细胞）
靶向治疗耐药单克隆丙种球蛋白病的浆细胞
免疫调节药物（来那度胺、泊马度胺）
抑制异常克隆并具有抗炎作用
毒性足细胞病
停用致病药物和支持治疗
防止进一步足细胞损伤和CKD进展
治疗类别
治疗选择
作用机制和关键考虑
CKD管理
基于KDIGO的生活方式调整 + CKD联合治疗
延长遗传足细胞病肾功能的标准方法
肾病综合征并发症
利尿剂（袢利尿剂、噻嗪类、阿米洛利、乙酰唑胺）
管理水肿和容量超负荷
他汀类±依折麦布、PCSK9抑制剂
治疗激素耐药疾病的血脂异常
抗凝（华法林、LMWH、直接口服抗凝药）
预防高风险肾病综合征患者血栓（白蛋白<25 g/L）
疫苗接种（PCV13、PPSV23、水痘、流感）
预防感染，特别是免疫抑制患者
肾脏替代治疗
透析和肾移植
用于进展至肾衰竭的患者；自身免疫性足细胞病患者移植后疾病复发高风险
移植后复发时的血浆置换和免疫抑制
血浆置换、利妥昔单抗和强化治疗用于管理复发，但应答率仍低
图6 |孤立性蛋白尿或肾病综合征患者的建议诊断和治疗算法。精准医学方法可用于评估和治疗儿科和成人人群的足细胞病。诊断流程从基本评估开始，包括临床病史、实验室检查和微生物学筛查，以识别感染性、适应性、毒性或单克隆性病因。如果怀疑感染性、适应性或毒性病因，治疗应针对病因（例如感染控制、减重、糖尿病或慢性肾脏病（CKD）管理使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，或去除毒素）。在成人中，单克隆丙种球蛋白病的证据提示进行特异性血液学检查和克隆靶向治疗。如果未发现继发性病因，则进行抗足细胞和抗裂孔自身抗体（如抗PLA2R和抗nephrin）的血清学检测。如果存在自身抗体，使用皮质类固醇或B细胞阻断剂（如利妥昔单抗）。在儿童中，仅当频繁复发时才优选B细胞阻断剂而非皮质类固醇。如果阴性，或患者对治疗耐药或怀疑单克隆性病因，则进行肾活检以确定组织学模式（膜性肾病、微小病变（MC）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）或塌陷性肾小球病）。肾活检样本使用高分辨率显微镜进行高级分析以检测抗裂孔隔膜抗体。如果阳性，患者考虑进一步免疫抑制治疗（例如使用二线B细胞阻断剂）。如果抗体阴性，进行临床外显子组测序以检测遗传病因。遗传结果按终末期肾病（ESKD）和移植后复发风险对患者进行分层。在高风险遗传变异患者中，应避免免疫抑制剂，这些患者应接受支持治疗。FACS，荧光激活细胞分选。a罕见遗传性疾病可能发生复发，例如在NPHS1纯合截短突变导致nephrin缺失和中枢耐受缺乏的患者中223。抗裂孔抗体阳性合并高风险遗传变异预示移植后复发，此类患者可能受益于靶向B细胞治疗。肾移植后的自身免疫性足细胞病
进展至肾衰竭的患者需要透析和/或肾移植（表3）。自身免疫性足细胞病患者中，足细胞病B细胞或浆细胞克隆控制不足者可能在移植物中发生复发性肾病综合征，移植物丢失风险增加五倍51,206。抗PLA2R介导的膜性肾病可在肾移植后复发，推荐移植前筛查抗PLA2R IgG以帮助估计复发风险并指导围移植期和移植后管理4。亚临床病变可在方案活检中1–3个月内出现，而明显蛋白尿通常在6–24个月内出现207。迟发复发也可能数年后发生，因此持续的抗体和临床监测很重要4,207。
类比而言，抗裂孔隔膜抗体也可能为复发风险和监测提供信息；然而，基于抗裂孔隔膜抗体的移植管理证据仍然有限。如果有检测可用，我们建议考虑移植前和移植后检测，并在指示时进行活检染色以支持诊断和个体化免疫抑制。
抗PLA2R或其他抗足细胞或抗裂孔隔膜抗体的存在应促使立即血浆置换和/或强效B细胞或浆细胞清除药物治疗，以消除自身反应性B或浆细胞克隆208。肾衰前对皮质类固醇或免疫抑制治疗的既往应答强烈预测肾移植后复发209。其他风险因素包括严重低蛋白血症、初始诊断后3年内快速进展至肾衰竭、原发病起病年龄较大、白人、移植时高BMI以及自体肾切除208。评估载脂蛋白A-Ib（载脂蛋白A-I的高分子量形式）可能有助于识别肾移植后足细胞病复发风险患者210。
蛋白尿复发通常发生在移植后前2周内，用血浆置换、利妥昔单抗和强化免疫抑制治疗，但仅约50%患者观察到应答且常短暂208。在此情况下应避免使用"复发FSGS"一词，除非在异体移植活检样本中发现FSGS病变。相比之下，遗传足细胞病或疾病与增加的单肾单位GFR或低肾单位质量相关的患者肾移植后罕见疾病复发78,211。这一区分强调了遗传和机制差异在指导移植后护理和治疗策略中的重要性。生活质量
足细胞病可以是改变生活的疾病，不仅影响患者，还影响整个家庭（框2）。这些疾病的不可预测的复发性质造成不确定性，而症状（如严重肿胀、疲劳、频繁感染和增加的凝血风险）扰乱日常生活。儿童缺课，成人工作困难，家庭面临相当大的情感和财务负担。
多项研究已正式使用验证工具评估肾病综合征患者的健康相关生活质量212,213。在儿童中，儿科生活质量量表和健康问卷等工具显示身体、情感和社交功能严重受损，特别是在疾病复发和需要长期免疫抑制治疗的患者中212-214。在成人中，肾脏病生活质量量表（KDQOL-36）和36项简短健康调查量表显示活力、角色功能和心理健康领域得分低于一般人群215,216。受影响儿童的照护者也报告高水平的压力和降低的生活质量，通过照护者报告负担量表测量217。在社会层面，足细胞病导致大量医疗资源利用和间接成本，因父母误工、长期住院和昂贵免疫抑制或生物制剂的慢性使用218,219。
对许多患者而言，诊断过程漫长而令人沮丧。诊断常依赖肾活检，因为用于自身抗体的酶联免疫吸附测定（ELISA）和遗传筛查尚未广泛可及47。这导致持续使用非靶向治疗、长期暴露于皮质类固醇和免疫抑制药物6，意味着体重增加、污名化不可逆皮肤损害、情绪波动、骨质流失和感染风险增加6,220。类固醇耐药性疾病患者面临更大挑战，因为当前免疫抑制治疗常无法预防疾病复发，进一步加重医疗和心理社会负担7,221。
除医疗问题外，肾病综合征的心理负担巨大。对复发的持续恐惧、药物不良反应和疾病进展的不确定性可导致焦虑和抑郁。这些影响延伸至家庭，家庭成员必须应对频繁就医、饮食限制和长期治疗的财务压力。
框2 |足细胞病患者生活质量的以患者为中心的视角。1.生活质量挑战：身体症状——疲劳、水肿、频繁复发；对儿童的影响——生长迟缓、缺课、社交限制；对成人的挑战——工作限制、财务压力、生活方式调整。2.医疗治疗负担：皮质类固醇和免疫抑制剂——不良反应包括体重增加、情绪变化、骨质疏松、感染风险；治疗耐药性疾病——慢性肾脏病进展高风险，需要早期肾脏保护策略。3.晚期肾病和移植：透析和肾移植对进展性疾病终末期肾病是必需的；移植后疾病复发是主要关注点，常需要强化免疫抑制治疗；移植前后的筛查和监测对预防复发和移植物丢失至关重要。4.遗传检测的作用：在类固醇耐药性疾病中至关重要，以指导精准治疗；有助于避免遗传形式的非必要免疫抑制；对家族规划有意义，特别是常染色体显性形式。5.就医障碍：部分地区获取遗传检测、先进诊断和新型治疗有限；医疗可及性差异影响疾病管理。6.进展与希望：新型靶向治疗——新兴B细胞阻断剂（如奥妥珠单抗和达雷妥尤单抗）和其他新型抗CD20和抗CD38单克隆抗体；Inaxaplin——一种用于APOL1相关肾脏病的小分子抑制剂，在临床试验中显示前景；下一代自身抗体检测——改进的ELISA、免疫沉淀和高分辨率显微镜技术用于检测抗足细胞抗体（如抗nephrin、抗podocin和抗Kirrel1抗体），改进诊断和治疗监测；患者倡导和研究计划——扩大认识、就医机会和治疗选择；支持网络——为受影响家庭提供教育资源。展望
足细胞病领域正在快速发展，但现代诊断和治疗的广泛采用仍然有限。当前疾病分类和治疗指南基于过时的临床试验，阻碍了新发现充分融入日常实践。关键障碍是先进诊断（如遗传检测、血清自身抗体检测和高分辨率成像）的可及性有限，即使在高收入国家，这导致了患者护理的不平等。
迈向现代诊断更广泛实施的关键一步，是开发针对足细胞和裂孔隔膜蛋白的标准化血清ELISA检测。正如PLA2R ELISA的引入改变了抗PLA2R自身免疫性足细胞病的诊断，更广泛地应用基于ELISA的足细胞自身抗体检测，有望减少侵入性肾活检的需求，并实现更早、更准确的诊断。这将使免疫抑制治疗仅用于确诊自身免疫性疾病的患者，而非仅因组织学表现相似、实际病因却不同的患者。
遗传检测，特别是外显子组测序和APOL1基因分型，也在推动肾脏病精准医学。Inaxaplin（APOL1抑制剂）未来获批可能促进蛋白尿或活检发现提示FSGS患者的常规遗传筛查。欧洲参考网络（如欧洲罕见肾脏病参考网络ERKNet）可通过支持专科与社区中心间的共享设施扩大这些诊断的可及性。解决适应性足细胞病同样重要。其病理生理和管理策略与CKD相似。通过人群蛋白尿筛查早期发现可通过最大化肾脏保护治疗的时间窗改善结局。
加速药物开发的努力也在进行中。FDA最近认识到蛋白尿可作为评估DMX-200的III期ACTION3试验FSGS中的经验证的替代终点222，这有可能实现候选治疗的更快评估。然而，未来试验必须从仅依赖组织病理学分类（如FSGS）转向以疾病特异性机制作为患者选择的基础，以避免因异质性队列导致的失败。特别是，免疫治疗试验应仅纳入确诊自身免疫性足细胞病患者，确保治疗靶向相关致病机制。
早期和准确的基于机制的诊断可改变患者护理。通过ELISA检测抗体驱动的疾病可实现更好的免疫治疗靶向，遗传检测可指导量身定制的干预（如线粒体肾病用辅酶Q10补充或APOL1相关疾病用inaxaplin）。除罕见疾病外，已确立的CKD治疗（如RAS和SGLT2抑制剂）仍然是高风险患者的基石。
尽管持续存在挑战，进展是可感知的。国际倡导团体和研究网络正在扩大诊断和新型治疗的可及性（框3）。生物标志物驱动诊断、遗传检测和精准医学的进展正在使治疗更有效且毒性更低。新的B细胞定向治疗（如奥妥珠单抗和达雷妥尤单抗）和APOL1抑制剂为常规方案无效的患者带来希望。扩大无创诊断、加强患者教育和扩大临床试验入组的并行努力，对于确保公平获得基于机制、个体化的护理至关重要，最终将降低肾衰竭风险并改善生活质量。
Romagnani P, Tang SCW, Weins A, Huber TB, Osafo C, Anders HJ. Podocytopathies. Nat Rev Dis Primers. 2025 Dec 11;11(1):87. doi: 10.1038/s41572-025-00671-w. PMID: 41381622.
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