Etanercept(BetterLife Pharma, Inc.)

摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法极大地改善了复发或难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的治疗效果。尽管疗效前所未有，但CAR T细胞疗法治疗可能会导致多种不良反应，需要在专业中心进行监测和管理，这些不良反应会导致发病率和非复发性死亡率增加。这些毒性包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、与ICANS不同的神经毒性、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征，以及可能导致长期细胞减少症和感染并发症的免疫效应细胞相关血液毒性。本综述将讨论目前对这些毒性潜在病理生理机制的理解，并提供这些毒性分级和管理的指南。 引言 嵌合抗原受体（CAR）是工程化的重组受体，由细胞外的目标抗原结合域、铰链区、跨膜区和细胞内信号域组成，可以转导到T细胞等免疫效应细胞中。这使得工程化的T细胞能够以主要组织相容性复合体（MHC）独立的方式结合目标抗原，随后激活和扩增CAR T细胞群，促进肿瘤消除。针对CD19的CAR T细胞疗法tisagenlecleucel（tisa-cel）和axicabtagene autoleucel（axi-cel）是2017年首批获得监管批准的疗法，它们在治疗复发/难治性儿童B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）方面显示出前所未有的疗效。随后，lisocabtagene maraleucel（liso-cel）获得批准用于复发/难治性LBCL，紧接着liso-cel和axi-cel都基于积极的3期试验数据成为LBCL二线治疗的推荐疗法。此外，针对CD19的CAR-T还获得了复发/难治性滤泡性淋巴瘤、成人B-ALL和复发/难治性套细胞淋巴瘤的监管批准。Idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）都是针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法，它们在经过四次或以上治疗后用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。 尽管这些疗法的疗效显著，但超生理水平的T细胞激活、扩增和由细胞因子产生的全身性超炎症反应可能导致严重甚至危及生命的并发症。典型的毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。除了CRS和ICANS，CAR-T触发的全身性炎症反应可能导致较少见但潜在致命的免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）。CAR T细胞疗法后的细胞减少症，最近被称为免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT），可能导致显著的输血依赖，并使患者易于出血和感染并发症。与ICANS不同的神经并发症，如延迟运动和神经认知治疗出现的不良事件（MNTs），也与细胞疗法有关。在专业中心对这些毒性进行输注后监测以及毒性管理所需的干预措施对护理总成本贡献显著。随着CAR T细胞疗法在血液恶性肿瘤中预期的扩大应用，以及在实体肿瘤和自身免疫疾病中的潜在应用，优化预防和治疗相关毒性将变得越来越重要，以建立框架，供机构和医疗保健提供者最终改善患者结果。 细胞因子释放综合征（CRS）：临床表现和机制 美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级标准将细胞因子释放综合征定义为“任何免疫疗法后的超生理反应，导致内源性或输注的T细胞和其他免疫效应细胞的激活或参与。症状可能是渐进的，必须包括发热在开始时，并且可能包括低血压、毛细血管渗漏（低氧）和终末器官功能障碍。”虽然发热是CRS的第一个症状，通常在输注后的第一14天内发生，但临床表现可以跨越一系列严重程度。在较轻的形式中，自限性病例可能包括发热、肌肉痛、疲劳和头痛。随着严重程度的升级，CRS可能导致血管通透性增加和毛细血管渗漏，引起低血压、肺水肿或急性肺损伤，需要ICU级别的护理。CRS的持续炎症与心血管毒性有关，血清肌钙蛋白升高反映心肌损伤，左心室射血分数降低和心律失常。电解质紊乱、肝功能测试异常和肾功能不全可能需要临时血液透析支持，也与CRS有关。表1包括了在各自的注册临床试验中观察到的CRS的发生率和中位发病时间，针对每种商业化的抗CD19和抗BCMA CAR T细胞疗法。 与CRS有关的炎症标志物和细胞因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-a）、干扰素γ（IFN-γ）、白介素1（IL-1）、IL-2、可溶性IL2Ra、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎症蛋白1a（MIP-1a）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、颗粒酶B和可溶性gp130。“细胞因子释放综合征”一词最早在1990年代初使用，当时在使用抗T细胞抗体muromonab-CD3（OKT3）进行免疫抑制治疗后，与TNF-a和IFN-γ升高相关的全身反应被注意到，随后用糖皮质激素调节。随后，CRS与各种免疫疗法相关，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂、双特异性T细胞重定向抗体和CAR T细胞疗法。在CAR T细胞疗法治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和B-ALL的首次临床研究中也观察到了血清细胞因子的类似升高。 血管内皮的激活也与CRS的病理生理有关。一位接受抗CD19 CAR T细胞疗法治疗后死于CRS的患者进行的RNA原位杂交研究表明，间质细胞和血管内皮衬里细胞都表达IL-6，其水平显著升高。在接受抗CD19 CAR T输注后出现≥2级CRS的患者中，与那些CRS级别较低或没有CRS的患者相比，观察到凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原、D-二聚体、因子VIII、von Willebrand因子（vWF）增加，血小板计数和抗凝血酶水平降低，这表明内皮激活预示着更严重的CRS和弥漫性血管内凝血（DIC）的发展。对133名接受抗CD19 CAR T治疗的成年患者的多变量分析表明，血管内皮激活的生物标志物包括血管生成素-2和vWF在严重CRS期间增加，并且在随后发展CRS的患者中，在淋巴细胞耗竭化疗之前也相对增加。淋巴细胞耗竭前的严重血小板减少症预示着CRS的发展，据推测这些患者更容易受到内皮激活，因为血小板是内皮稳定细胞因子血管生成素-1的主要来源。 虽然对CRS严重程度相关的血清细胞因子的回顾性分析有助于理解其潜在的病理生理机制，但发展细胞因子释放综合征的动物模型对于进一步阐明这些机制也至关重要。用抗CD19 CAR T治疗B-ALL的小鼠模型的实验表明，CAR T细胞产生的IL-6水平微不足道，而旁观者促炎单核细胞和巨噬细胞负责IL-1和IL-6的产生。注意到IL-1的分泌比IL-6的产生早几个小时，用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗与用IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗CRS在这个模型中同样有效。另一个在用抗CD19 CAR T细胞疗法治疗B-ALL后发展CRS的小鼠模型也表明，CRS的严重程度是由受体巨噬细胞产生的IL-6、IL-1和一氧化氮介导的，而不是直接由CAR T细胞本身介导的。 尽管CRS中IL-1和IL-6的分泌主要来自旁观者单核细胞和巨噬细胞，但上游IFN-γ的分泌来自激活的CAR T细胞，因此IFN-γ的产生被用作CAR T细胞效应功能的效力测定。IFN-γ激活如巨噬细胞等先天免疫细胞，上调抗原呈递途径，这也导致免疫检查点表达。利用血液系统恶性肿瘤的异种移植模型和从发展临床显著CRS的患者获得的血清样本进行的体外实验表明，IFN-γ的抑制和删除导致巨噬细胞激活和促炎细胞因子产生减少，以及免疫检查点表达减少。与抑制IL-1和IL-6相比，IFN-γ阻断更大程度地抑制了下游促炎细胞因子的产生。在用抗CD19 CAR T治疗后发展CRS/神经毒性的简化人源化小鼠模型中，用IFN-γ抑制剂emapalumab治疗导致炎症信号减少和毒性减轻，而不影响CAR T的效力。然而，来自完全免疫能力的鼠标模型的研究表明，用IFN-γ敲除CAR T细胞治疗与用野生型CAR T细胞治疗的小鼠相比，治疗小鼠中促炎细胞因子的升高水平和临床CRS的发生相似。虽然IFN-γ信号在人类中可能比在小鼠中扮演更重要的角色，但这些结果表明，在体内IFN-γ信号可能是多余的或不是CRS发展的直接原因。 最后，巨噬细胞-内皮界面的体外模型表明，内皮炎症发生在CAR T细胞疗法之后，与巨噬细胞的信号无关，这反过来又放大了巨噬细胞介导的炎症信号。转录因子STAT3被牵连进由激活的内皮驱动的超炎症信号，用ruxolitinib联合地塞米松抑制JAK-STAT途径导致促炎细胞因子分泌的最大减少。进一步改进体内动物模型对于发现CRS发展的更精确的分子基础至关重要。 与CRS风险相关的因素 确定与严重CRS发展风险增加相关的因素可以帮助通知随后的监测和管理决策。这些因素可能是CAR产品固有的，也可能与患者和疾病特定因素有关。输注的CAR T细胞剂量被证明是这样一个内在因素，几项研究表明，用较高细胞剂量治疗的患者更常见地观察到CRS。临床试验和现实世界经验研究的分析表明，与那些具有4-1BB共刺激结构域的CAR相比，包含CD28共刺激基序的CAR治疗可能会增加CRS的发生率和严重程度的风险。几项研究表明，CD4阳性CAR T细胞比CD8阳性CAR T细胞对CRS的发展贡献更大，表明CAR产品的CD4/CD8比率可能潜在地预测CRS。 关于疾病和患者特定因素，CAR T细胞输注前的更高疾病负担（例如，淋巴细胞耗竭前的骨髓受累程度）通常与CRS的严重程度增加有关。潜在疾病生物学也影响CRS风险，患有更具增殖性的恶性肿瘤如B-ALL或LBCL的患者似乎比那些患有更惰性疾病如滤泡性淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者面临更高级别的CRS风险。修改后的内皮激活和应激指数（m-EASIX）评分由实验室参数组成，这些参数是现成可用的（乳酸脱氢酶[LDH，单位/L] x C反应蛋白[CRP，mg/dL]/血小板[PLTs，109细胞/L]）。在对118名接受抗CD19 CAR T细胞疗法治疗B-ALL或LBCL的患者进行的回顾性分析中，输注前的m-EASIX评分与任何级别和严重CRS的发作相关，输注后第+1天和第+3天的m-EASIX评分与严重CRS的发作相关。此外，当分析单个变量（CRP、LDH、PLTs、肌酐）时，血小板计数较低和CRP较高独立地与严重CRS的发作相关。因此，m-EASIX评分可以用作内皮激活的预测因子，这可能表明更严重的CRS风险增加。 CRS分级和管理 最初在人类研究CAR T细胞疗法时，CRS有多个不同的定义和分级系统，如不良事件通用术语标准（CTCAE）、宾夕法尼亚大学、纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）和CAR-T细胞疗法相关毒性（CARTOX）标准。为了完善CRS分级，一个多机构努力制定了被称为Lee标准的分级系统，将发热定义为CRS的标志，并包括对一种升压药低剂量有反应的低血压作为2级CRS。此外，Lee标准纳入了一个与每种毒性等级相对应的治疗算法。鉴于已发布的CAR T相关毒性分级系统之间的差异，2018年召集了一个专家小组起草了ASTCT关于CRS和免疫效应细胞相关神经毒性的共识分级标准。此后，ASTCT共识标准被作为后续临床试验和现实世界分析的统一分级系统应用。鉴于CRS的症状是非特异性的，定义CRS的症状必须明确归因于免疫效应细胞治疗。除了通常在治疗后14天内开始的时间关系外，还应排除其他发热、低血压或低氧的原因，如败血症。虽然CRS与其他免疫效应细胞相关毒性（ICANS、IEC-HS）有重叠，但这些毒性被排除在CRS定义之外，并单独分级。炎症的实验室参数，如CRP和铁蛋白，通常用于接受细胞治疗的患者；然而，由于这些炎症标志物的非特异性，以及细胞因子小组在大多数机构不易获得，特定的实验室参数被排除在CRS的定义和分级之外。为了定义CRS，根据CTCAE版本5.0标准，发热被定义为体温≥38.0°C。CRS的严重程度由低血压和低氧的程度定义，因为其他特定器官毒性通常发生在低血压和低氧的背景下，并且不影响用糖皮质激素或抗细胞因子治疗的治疗决策。虽然发热在使用抗细胞因子治疗后可能迅速解决，但在所有导致最初诊断CRS的症状和体征解决之前，CRS不被视为解决，除非它们可以明确归因于另一种病因。ASTCT CRS共识分级系统总结在表2中。 鉴于大多数批准的CAR T细胞疗法CRS的相对高发病率，患者需要密切监测，最初频繁进行生命体征评估、实验室研究（全血细胞计数、全代谢小组、凝血研究、炎症标志物）和神经学评估。在临床试验和现实世界环境中，门诊给药已成功证明；然而，迄今为止大多数CAR T细胞疗法的给药都是在住院患者中进行的，有一段定义的监测期，以监测相关毒性的发展。CRS的管理涉及评估发热的感染病因、支持性护理和根据CRS严重程度的不同程度免疫抑制治疗。托珠单抗是一种IL-6受体的单克隆抗体拮抗剂，已获得监管批准用于CRS的治疗。每种批准的CAR T细胞疗法都是通过风险评估和缓解策略（REMS）计划进行的，该计划要求在治疗地点提供托珠单抗，以防需要用于CRS的管理。此外，每种CAR产品的处方信息包括每个CRS等级的管理指南。由于发热无低血压或低氧定义为1级CRS，最初的管理包括排除感染病因的血液培养、尿液培养和胸部放射学检查。在CAR T之前给予的潜在血液系统恶性肿瘤和淋巴细胞耗竭化疗通常导致与发热发作同时发生的中性粒细胞减少症，因此应根据机构指南用广谱抗生素和粒细胞刺激因子（G-CSF）管理中性粒细胞发热。1级CRS通常可以用支持性护理单独管理，如退热剂、静脉输液和症状管理；然而，有复发性或持续性发热的患者可以按照≥2级CRS使用托珠单抗管理。 2级CRS的管理包括静脉输液治疗低血压和/或根据需要补充氧合。所有≥2级CRS患者应进行更密集的监测，持续脉搏氧测量和心脏遥测。所有2级CRS患者应接受托珠单抗8 mg/kg静脉注射（剂量限制在800 mg/剂量）。托珠单抗可以每八小时给药一次，最多四次总剂量。对于在合理的静脉输液冲击治疗后和一到两次托珠单抗治疗后持续边缘低血压的患者，应考虑加用糖皮质激素治疗，用地塞米松10 mg静脉注射（或等效物）每12小时一次。如果没有观察到迅速改善，应启动3级CRS的升压药治疗，并将护理水平提升至重症监护室。3级CRS的管理包括用升压药和必要时增加补充氧合来支持性护理低血压和低氧，应进行超声心动图以评估心脏功能。托珠单抗和糖皮质激素应同时给药，托珠单抗剂量如上标记使用，糖皮质激素剂量增加至地塞米松10 mg静脉注射每6小时一次（或等效物），一旦症状开始改善，迅速减量。难治性3级或升级至4级CRS可能需要进一步滴定糖皮质激素剂量高达最大甲基强的松龙剂量1000 mg静脉注射每12小时一次，加上在托珠单抗给药最大四次剂量后考虑替代抗细胞因子或免疫抑制治疗。 对标准抗炎治疗托珠单抗和糖皮质激素难治性CRS的管理可能带来重大挑战，数据通常限于病例报告或回顾性系列。首先，排除活动性感染或恶性肿瘤进展作为贡献因素是明智的。由于CAR T相关毒性的小鼠模型暗示IL-1是CRS和ICANS的两个重要病理生理介质，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，已获批准用于治疗类风湿性关节炎和新生儿发病的多系统炎症性疾病，已越来越多地用于治疗难治性毒性。虽然阿那白滞素在治疗难治性ICANS方面显示出更大的疗效，但在病例报告和回顾性研究中已显示促进难治性CRS的解决。 Siltuximab是一种单克隆抗体，直接与IL-6结合，阻止其与IL-6受体的相互作用，而托珠单抗是IL-6受体的抑制剂。Siltuximab已被证明单独使用和与托珠单抗联合使用治疗CRS都是有效的。TNF-a受体抑制剂依那西普，已获批准用于各种风湿病学适应症，已在抗CD19和抗BCMA CAR T细胞疗法的病例报告中显示可以减轻CRS。Emapalumab是一种IFN-γ的单克隆抗体抑制剂，已获批准用于治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。临床前研究支持其在CAR T相关毒性中使用的潜在作用，并且emapalumab已成功用于一例难治性4级CRS继发HLH的病例。此外，在一系列患有B-ALL的儿科患者中，尽管抑制了IL-6、糖皮质激素和IL-1阻断，但CRS仍然难治，单剂量emapalumab 1 mg/kg使炎症标志物显著减少，在接受治疗的六名患者中有五名临床显著改善。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已被证明可以抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶，这损害了各种CAR结构的下游信号传导，导致细胞因子产生、细胞溶解活性停止，并在体外和体内模型中减少CAR T细胞的增殖。在小鼠CRS模型中，达沙替尼能够减轻CRS的影响，并且在达沙替尼停用后CAR-T细胞能够恢复抗肿瘤细胞溶解活性。在一个观察到3级CRS和4级ICANS的病例中，尽管接受了四剂托珠单抗和高剂量糖皮质激素治疗，但在抗CD19 CAR T细胞疗法治疗LBCL后，用达沙替尼100 mg每天治疗七天导致临床显著改善。虽然在接受达沙替尼治疗后CAR T的扩张显著下降，并且在停用后没有证据表明重新扩张，但似乎并没有妨碍疗效，因为患者在CAR T细胞输注两年多的时间里一直处于持续的完全缓解状态。诸如IFN-γ、IL-6、IL-12和TNF-a等炎症细胞因子通过Janus激酶1（JAK1）传导信号，JAK的激活导致信号转导和转录激活蛋白（STATs）的磷酸化，随后调节基因表达。选择性JAK1抑制剂Itaicitiniib能够以剂量依赖性方式有效减少体外和体内模型中抗CD19 CAR T细胞产生的与CRS相关的细胞因子，而不影响CAR T的增殖或细胞溶解功能。这种JAK-STAT抑制的临床前理论已被转化为临床环境，有几份病例报告指出在使用JAK抑制剂Ruxolitinib治疗后难治性CRS得到解决。最后，已经设计了各种不同的可诱导安全开关，以可逆或不可逆的方式损害CAR T细胞功能，作为可能管理严重毒性的机制；然而，它们尚未在临床实践中变得重要。CRS管理的药物疗法总结在表3中。 由于CRS的管理通常需要用抗细胞因子治疗或糖皮质激素进行药物干预，因此理论上担心这种抗炎治疗可能会妨碍CAR T细胞疗法的效力。临床前研究并没有建议分别用IL-1、IL-6和IFN-γ抑制来阻碍抗肿瘤活性。关于依那西普治疗时间的回顾性分析表明，较早接受依那西普治疗（CRS发作后<12小时）的患者在没有对反应或中位无进展生存结果产生负面影响的情况下，CRS的中位持续时间较短。有关糖皮质激素治疗的报告存在冲突，一项回顾性研究表明，在B-ALL患者中糖皮质激素治疗对反应率和CAR T的扩张/持续性没有影响，而另一项对LBCL患者的回顾性分析表明，较高累积剂量和长期使用糖皮质激素对无进展生存有负面影响。最终，需要进行随机研究和长期随访，以确定某些毒性管理策略对CAR T细胞疗法效力是否有正面或负面影响。 人们还在研究预防性或先发制人的方法来管理毒性是否可以降低CRS和ICANS的发生率和严重程度。这些尝试包括早期干预使用托珠单抗或糖皮质激素治疗较低级别的毒性，以及使用糖皮质激素、托珠单抗、阿那白滞素或JAK1抑制剂Itaicitiniib的预防策略。研究预防性干预的结果总结在表4中。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：临床表现和机制 ASTCT共识分级标准将ICANS定义为“一种疾病，其病理过程涉及中枢神经系统，发生在任何免疫疗法之后，导致内源性或输注的T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与。症状或体征可能是渐进的，可能包括失语症、意识水平改变、认知技能障碍、运动无力、癫痫发作和脑水肿。”其他可能归因于CAR T细胞疗法的神经毒性形式，如头痛、震颤、肌阵挛和星形细胞，不被视为ICANS定义，根据NCI-CTCAE标准单独分级，并进行症状管理。ICANS已注意到与CRS同时发生，在CRS消退后不久发生，在没有CRS的情况下发生，有时在输注后一个月内有延迟发作。它通常首先表现为震颤、轻度表达性失语、注意力受损、书写障碍、失用症和轻度嗜睡。表达性失语似乎是ICANS最常见和特定的症状。在较高严重程度下，ICANS可能导致难治性癫痫发作，需要插管以保护气道，并且很少导致致命的脑水肿。 在ICANS患者中对中枢神经系统进行成像的观察通常发现，结果呈对称性，并且有影响特别易受影响的大脑区域的倾向。丘脑和深灰质的受累表明ICANS可能是由系统性过程如炎症细胞因子介导的炎症引起的。特定的成像发现如脑膜炎性增强和大脑沟回的T2高信号、双侧丘脑的T2高信号和肿胀以及幕上白质的T2高信号可能类似于其他感染性或炎症性中枢神经系统（CNS）疾病中看到的损伤模式。腰穿样本中的脑脊液（CSF）蛋白升高在ICANS患者中很常见，CSF中细胞因子水平的升高通常反映血清样本中观察到的细胞因子升高。 ICANS患者的脑电图（EEG）发现最常见的是普遍周期性放电，由皮层和皮层下区域产生，这可能是由促炎细胞因子诱导的，或直接由T细胞介导的。 ICANS的病理生理学中涉及血清和CSF细胞因子的升高。尽管与CRS和炎症细胞因子有很强的关联，但病理生理学仍然不很清楚，因为ICANS可以在没有先兆CRS的情况下发生，并且严重CRS患者并不总是发展为ICANS。基于从多个人类研究中汇总的血清和CSF细胞因子分析，IFN-γ、IL-15、IL-6、IL-10、GM-CSF和IL-1RA似乎与ICANS最强关联。此外，IL-2、IL-2Ra、CXCL10和颗粒酶b似乎可能与ICANS相关。在对53名接受抗CD19 CAR T治疗B-ALL患者的回顾性分析中，CAR T后第三天血清中促炎细胞因子IL1a、IL2、IL3、IL5、IL6、IL10、IL15、INF-g、干扰素-γ诱导蛋白-10（IP10）、G-CSF、GM-CSF和MCP1的升高与严重神经毒性相关。那些有严重神经毒性的患者在CSF中IL6、IL8、MCP1和IP10的水平异常高，可能表明局部CNS产生，而不仅仅是反映血清细胞因子的升高。 动物模型的研究也支持了细胞因子升高与神经毒性的关联。在小鼠CRS和ICANS模型中，证明IL-1和IL-6主要来自激活的单核细胞和巨噬细胞，当在发热发作时给予托珠单抗治疗时，并没有减轻神经毒性的症状，而阿那白滞素能够改善神经毒性的严重程度和存活率。此外，预防性托珠单抗并不能保护小鼠免受延迟致命神经毒性的影响，而预防性阿那白滞素可以预防CRS和神经毒性的发展。这些小鼠研究表明IL-1可能更与ICANS的病理生理学密切相关，并进一步支持了在随后的人类研究中对IL-1抑制进行ICANS治疗和预防的研究。在猕猴接受抗CD20 CAR T细胞转移后的神经毒性模型中，神经毒性与血清中IL-8、IL-8、IL-1RA、CXCL9和CXCL11的升高有关，与CSF中IL-6、IL-2、GM-CSF和VEGF水平的异常升高有关。在经历神经毒性的非人灵长类动物的大脑实质中观察到泛T细胞脑炎，由CAR T和非CAR T细胞的积累证明。 正如在CRS中看到的，多项研究的证据表明，内皮激活和破坏是ICANS病理生理学的基础机制。CAR T细胞疗法后系统性细胞因子释放导致的内皮激活可能导致ICANS中注意到的CNS微血管功能障碍。血管生成素（Ang）-Tie 2轴的扰动与ICANS有关，因为Ang-2在促炎细胞因子激活后从内皮细胞释放。Ang-1与Tie-2受体结合通常促进血管静止和完整性；然而，Ang-2从其受体上置换Ang-1并诱导血管通透性。在两项对接受CAR T治疗B-ALL患者的独立回顾性分析中，发展严重神经毒性的患者更可能有与DIC和毛细血管渗漏一致的实验室发现，Ang-1水平降低，Ang-2水平升高，Ang-2:Ang-1比率升高，提示内皮激活。另一项回顾性研究发现，ICANS的发生与PT、D-二聚体、因子VII水平和vWF水平的增加有关，与血清中纤维蛋白原水平和血小板计数的降低有关。与基线相比，经历ICANS的患者的CSF样本值得注意的是蛋白质浓度升高，白细胞计数（包括CAR T细胞）和血清细胞因子反映了增加的血脑屏障通透性。当人脑血管周细胞在体外暴露于IFN-γ和TNF-a时，观察到IL-6和VEGF的分泌，这进一步增加了血脑屏障的破坏。一名在接受抗CD19 CAR T后发展致命神经毒性的患者尸检标本值得注意的是血小板聚集、小毛细血管中vWF的结合和多灶性血管破坏以及多灶性出血，表明内皮激活。 一部分患有ICANS的患者发展出表现为癫痫发作的兴奋性神经毒性。谷氨酸和喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的内源性兴奋性激动剂。对13名患者在治疗前样本分析，然后发展为兴奋性神经毒性的患者进行的CSF分析显示，与基线相比，在神经毒性期间谷氨酸和喹啉酸都显著升高。相反，在一名没有ICANS的患者中，这些内源性NMDA激动剂没有升高，该患者接受了治疗前和第14天的腰穿。这些发现表明，内皮激活和增加的血脑屏障通透性导致CSF细胞因子升高可能与CNS中这些兴奋性激动剂的升高有关。有人提出，神经毒性可能反映了抗CD19 CAR T细胞疗法的靶向肿瘤外效应，因为通过单细胞RNA测序分析人的大脑壁细胞观察到CD19表达，这些细胞支持血管。然而，鉴于ICANS后来在针对BCMA和GPRC5D等其他抗原的CAR T疗法中被观察到，这种机制似乎不太可能。 与ICANS风险相关的因素 从几个患者队列中确定的与CAR T产品固有的ICANS风险因素包括更高的CAR T剂量、更高的CAR T扩张峰值以及与CAR T扩张动力学相关的血清促炎细胞因子的早期/更高升高。此外，如axi-cel和brexu-cel中包含的CD28共刺激域似乎与包含4-1BB共刺激域的其他批准产品相比，ICANS的发生率和严重程度更高（表1）。 在患者和疾病特定因素方面，淋巴细胞耗竭前的高疾病负担与增加的ICANS风险有关。虽然ICANS可以在没有CRS的情况下发生，但在CAR T输注后早期和严重的CRS与ICANS的发生率和严重程度增加有关。一项分析确定，预先存在的神经系统合并症是随后ICANS发展的一个风险因素。另一项研究发现，血小板减少症与≥3级神经毒性风险增加显著相关。在CAR T输注后第三天的修改后的EASIX评分发现与严重ICANS的发作有关，尽管输注前的m-EASIX评分与ICANS的发展无关。分析m-EASIX评分的各个组成部分，较高的CRP和较低的血小板计数都与随后严重ICANS的发作有关。 ICANS的分级和管理 虽然ICANS已成为这种特定神经毒性表现形式的首选术语，但由于免疫效应细胞疗法，批准的CAR产品注册试验是在NCI-CTCAE神经毒性标准被使用的时候进行的，因此在文献中神经毒性的定义、分级和报告方式存在更多的异质性。CARTOX标准提供了朝着简化客观分级神经毒性迈出的第一步，纳入了一个名为CARTOX-10的筛查工具，包括一个十点量表，用于评估患者在言语、定向、注意力和书写方面的变化。完整的CARTOX神经毒性分级系统涉及对意识水平、运动症状、癫痫发作的评估，以及对颅内压升高的迹象进行评估（ICP）通过CSF开口压力测量和视神经乳头水肿分级，这可能很难获得和客观量化。ASTCT共识标准纳入了CARTOX-10筛查工具的修改版本，称为免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分（表5），并简化了其他领域的评估，以促进更客观的ICANS分级。（表6）。 在各自的注册试验中观察到的每种批准的CAR T产品的神经毒性发生率总结在表1中；然而，重要的是要注意，这些试验尚未实施ASTCT共识标准。ICANS的ASTCT共识分级标准概述在表6中。ICANS的整体等级由五个神经毒性领域（ICE评分、意识水平下降、癫痫发作、运动发现和颅内压升高/脑水肿）中观察到的最严重等级决定。1级ICANS定义为ICE评分在7-9范围内，患者必须能够自发觉醒。ICE评分为3-6构成2级ICANS，患者能够对声音做出反应而觉醒。任何临床或电发作在干预下迅速解决，或神经成像上局灶性水肿区域均视为3级ICANS，如果患者仅对触觉刺激有反应，ICE评分在0-2范围内也是如此。ICE评分为0且无法唤醒且无法执行ICE问卷的患者被定义为4级ICANS。4级ICANS的其他限定条件包括危及生命的长时间癫痫发作或反复临床或电发作而无中间恢复到基线，深部局灶性运动无力，神经成像上的弥漫性脑水肿，去大脑或去皮质姿势，颅神经VI麻痹，视神经乳头水肿，和库欣综合征。4级ICANS患者通常需要插管和机械通气以保护气道和癫痫管理，但如果需要机械通气的原因不是由难治性低氧血症引起的，则不应将其归类为4级CRS。 ICANS管理的药物疗法总结在表7中。每种批准的CAR T的处方信息包括管理神经毒性的指南。CAR T输注后，应密切监测患者，并至少每天两次记录ICE评分和运动力量评估。患者应进行连续的实验室监测（CBC、CMP、凝血研究、炎症标志物），并纠正严重的低钠血症。大多数机构通常都会启动抗癫痫治疗以预防癫痫发作。在ICANS发作后，应寻求神经科咨询，≥2级神经毒性应进一步通过神经成像和EEG评估。对于2级ICANS患者，可以考虑进行腰穿以进行CSF分析和开口压力，并强烈建议对那些≥3级ICANS患者进行。托珠单抗可用于CRS与ICANS同时存在的情况，但在没有CRS的情况下，ICANS治疗的主体是支持性护理和糖皮质激素治疗。 1级ICANS患者通常可以通过支持性护理单独监测和管理，但使用地塞米松10 mg治疗并重新评估是合理的。通常用增加糖皮质激素剂量来管理越来越严重的ICANS，例如2级ICANS用地塞米松10 mg每12小时一次，对于持续的2级或发展为3级ICANS，增加到每6小时10 mg。糖皮质激素应持续使用，直到改善到1级ICANS，然后根据临床判断迅速减量。≥3级ICANS患者应在ICU环境中监测。癫痫发作和癫痫持续状态应按照机构指南由神经科专家管理。对于持续的3级ICANS或出现4级毒性，可以将糖皮质激素剂量进一步增加到每天两到三次给予1000 mg甲泼尼龙。对于对糖皮质激素治疗难治性ICANS的管理，应考虑使用其他疗法，可能包括阿那白滞素、鲁索利替尼、西妥昔单抗、环磷酰胺、抗胸腺细胞免疫球蛋白或鞘内氢化可的松有或没有化疗。与CRS一样，人们正在研究在ICANS发作前预防或减轻其严重程度的尝试。表4总结了最近对此类预防方法的调查。 缺乏高质量证据来指导对糖皮质激素治疗难治性ICANS的管理，并且在患者同时或重叠接受治疗的情况下，很难分离特定干预措施的效果。随着临床前研究表明IL-1在ICANS发病机制中的基本作用，阿那白滞素已成为管理难治性ICANS的首选药物。在多个机构的回顾性分析中报告了ICANS改善或解决的临床反应，尽管启动时间、剂量和同时治疗各不相同。最近的一项跨越九个机构的回顾性分析确定了40名患者，他们在接受糖皮质激素治疗时对≥2级ICANS没有改善，使用阿那白滞素治疗被证明耐受性良好。与较低剂量（每天100-200 mg）相比，高剂量阿那白滞素方案（定义为>200 mg/天静脉注射）与改善的临床结果相关，高剂量组治疗相关死亡率为0%，而低剂量组为47%，并且从阿那白滞素开始的CRS/ICANS解决的中位累积发生率为7天，而低剂量组由于治疗相关死亡率较高，中位解决时间未达到。 IL-6受体抑制剂托珠单抗在治疗ICANS方面并未显示出有效性。由于它抑制IL-6R而不是IL-6本身，因此有文件记录在托珠单抗启动后血清和CSF IL-6短暂增加，并且有人假设这可能由于托珠单抗被认为不能很好地穿透血脑屏障而加剧ICANS。例如，在16名接受托珠单抗治疗严重神经毒性的患者中，有56%的患者在第一剂托珠单抗给药后出现最高神经毒性等级。而西妥昔单抗是IL-6的拮抗剂，有一些理由认为与托珠单抗相比，使用这种药物治疗ICANS结果会更有利。然而，专门用于治疗难治性ICANS的西妥昔单抗的临床经验尚未得到很好的记录。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已证明能够损害CAR T增殖和下游细胞因子分泌，在体外和体内模型中支持临床使用的基本原理。一名患者因难治性4级ICANS和并发3级CRS接受达沙替尼治疗，治疗导致神经功能迅速改善，并在一天后拔管。 除了干扰细胞因子信号传导外，直接针对CAR T细胞的方法已被探索用于难治性ICANS的管理。一份报告称，两名患者分别接受鞘内氢化可的松加化疗治疗糖皮质激素难治性3级和4级ICANS，导致显著的临床改善。一项回顾性分析指出，对于在发展为高级别ICANS后五天内接受早期鞘内氢化可的松有或没有鞘内化疗的七名患者，所有七名患者随后ICANS解决。在四名未接受鞘内治疗或治疗晚（发作后>5天）的难治性高级别ICANS患者中，只有两名患者从ICANS中恢复。此外，接受早期鞘内治疗的患者类固醇使用持续时间和累积剂量较低。在一例难治性4级ICANS伴脑水肿的情况下，作为多模式治疗的一部分给予了三剂兔抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG），患者在开始ATG治疗五天后拔管，并且ICANS在两周内完全解决。另一例描述了一名患者发展为难治性反弹神经毒性，其特征是脑MRI发现与后部可逆性脑病综合征（PRES）一致，这与外周血液中循环CAR T细胞水平的持续上升相吻合。患者接受环磷酰胺1.5 g/m2治疗以针对CAR T细胞，随后几天内注意到显著的临床改善，并在四周后MRI异常解决。 除ICANS之外的其他神经毒性 在CAR T细胞疗法后也观察到与ICANS不同的神经毒性。特别关注的是在接受抗BCMA CAR T治疗后出现的描述性运动和神经认知治疗出现的不良事件（MNTs）。这些定义的MNTs包括可能范围的症状，分为三个类别：运动障碍（例如，小写症，静止性震颤）、认知障碍（例如，记忆丧失，注意力障碍）或人格变化（例如，面部表情减少，震颤）。对于在CARTITUDE-1研究中接受cilta-cel治疗的患者，如果他们至少在这些类别中的两个类别中报告症状，则被定义为有MNTs。症状必须在从CRS和/或ICANS恢复后发生，并且被认为归因于CAR T细胞疗法。根据这些标准，五名患者（5%）在接受cilta-cel治疗后发展为MNTs，中位发作时间为输注后27天，以及从CRS/ICANS恢复后的中位发作时间为17天（范围，3-94）。这些毒性通常对糖皮质激素或其他支持性措施没有反应，包括阿那白滞素、西妥昔单抗、全身和鞘内化疗、达沙替尼和卡比多巴/左旋多巴治疗帕金森病。一名患者的死亡归因于这种神经毒性，只有一名患者的MNTs在数据截止时正在解决。经历MNTs的患者回顾性确定至少具有以下两个特征：高肿瘤负担、≥2级CRS或任何级别的ICANS，以及外周血液中高CAR T扩张/持续性。在实施了缓解策略之后，包括更积极的桥接治疗以减少cilta-cel输注前的疾病负担，早期干预CRS/ICANS，进行书写评估以早期检测，以及延长监测神经毒性的期限，接受cilta-cel治疗的患者在随后的试验中MNTs的发生率已降至<1%。 在抗BCMA CAR T后看到的MNTs的临床表现可能与帕金森病类似，但在接受cilta-cel治疗后发展这种毒性的两名患者的尸检结果表明了另一种病理生理学。两名患者均被注意到在黑质中有正常色素沉着，并且症状没有用卡比多巴/左旋多巴试验改善。在基底神经节中有显著的局灶性胶质增生和T细胞浸润（CD8 > CD4）。尚不确定这些是否为CAR阳性T细胞，然而这些患者在外周血液和CSF中确实有持续的CAR T升高。一名患者被注意到在基底神经节的豆状核和邻近额叶皮层的神经元中有可检测的BCMA表达。这一尸检发现与健康捐赠者的RNA测序分析观察到的在基底神经节BCMA RNA表达水平低的结合，表明这种形式的神经毒性可能存在靶向肿瘤外效应机制。虽然在接受cilta-cel治疗后更常见，但也在接受ide-cel治疗后观察到表现为帕金森病的MNTs。MNTs的临床管理仍然具有挑战性，因为它们通常对糖皮质激素或抗炎治疗没有反应。一份病例报告表明，用环磷酰胺2克/平方米治疗，旨在显著减少持续的CAR T细胞群，导致难治性帕金森病症状的解决。 除了ICANS和MNTs，在接受抗BCMA CAR T细胞疗法后观察到的其他神经毒性包括周围感觉和运动神经病变、共济失调、眼球震颤、面神经麻痹和其他颅神经麻痹、复视和注意力障碍。针对G蛋白偶联受体，C类，5组，D成员（GPRC5D）的CAR T细胞疗法正在进行临床研究，用于治疗多发性骨髓瘤，并取得了有希望的初步结果。在评估的最高剂量水平上，两名患者发展为剂量限制毒性的小脑毒性，特征为宽基步态、眼球急动、附肢和躯干共济失调和构音障碍。用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗导致症状稳定，但没有解决。鉴于对六名健康捐赠者的微阵列数据指出GPRC5D表达最丰富的是橄榄核，这可能代表靶向肿瘤外毒性。在接受CAR T细胞疗法后观察到的其他罕见的明显神经毒性包括横贯性脊髓炎/脊髓病、人类疱疹病毒6相关性脊髓炎、急性白质脑病、中枢性尿崩症、吉兰-巴雷综合征、持续性姿势震颤类似于特发性震颤、新发偏头痛和各种周围神经病变。 免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）：临床表现、风险因素和机制 CAR T治疗后可能由于免疫系统过度激活而发生继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。这种症状通常以高血清铁蛋白血症、凝血病、肝功能障碍和细胞减少等HLH样表现为特征，这是CAR T潜在致命的并发症，已日益得到认识。因此，美国食品药品监督管理局的产品说明书中对两种商业化的BCMA靶向CAR T细胞疗法都加入了HLH风险的黑框警告。HLH样毒性的时间顺序和症状可能难以与严重CRS区分。最早的报告描述了一名7岁复发B-ALL女孩接受CD19 CAR T细胞治疗后，实验室特征模仿HLH/MAS叠加在严重CRS上。随后的报告表明，当传统CRS的症状似乎正在缓解时，HLH样综合征可能作为晚期表现发生。认识到需要更好地界定CAR T后HLH样毒性，并提供一个框架用于跨试验比较，ASTCT专家小组最近将这种并发症命名为IEC-HS，定义为“在CRS和ICANS之外发展的病理和生化超炎症综合征（1）、表现为MAS/HLH的特征（2）、归因于免疫效应细胞治疗，以及（3）、与细胞减少、高血清铁蛋白血症、凝血病伴低纤维蛋白原血症和/或转氨酶升高的新发或进展有关。” 临床上怀疑和及早识别IEC-HS至关重要。中度至重度CRS可能表现出与IEC-HS（例如，血清铁蛋白升高、转氨酶升高、血细胞吞噬、凝血病、细胞减少和多器官功能障碍）重叠的特征，细胞因子和蛋白质组学特征无法区分。鉴于两者之间有显著重叠，至关重要的是要区分IEC-HS和长期严重或复发性CRS，因为两者之间的治疗含义不同。IEC-HS相对于先前的CRS的时间可能不同，但它是独立于CRS的独立表现，一旦CRS解决/正在解决就会发生。虽然CRS通常在CAR-T给药后2周内发展和解决，IEC-HS在CRS之后出现，并可能持续数周。共识小组强烈警告不要使用IEC-HS命名严重CRS涉及多器官功能障碍的患者。应排除可能诱发继发性HLH的恶性肿瘤进展、潜在风湿病/代谢紊乱、严重感染或其他病因。 HLH-2004标准和H评分，用于诊断继发性HLH的常用评分系统，在识别IEC-HS方面的有效性和适用性较低，因为大多数接受CAR T治疗的患者对于传统标准和用于诊断HLH的阈值有替代解释（例如，血清铁蛋白升高、发热和细胞减少）。2017年，成立了一个CARTOX工作组，提议如果在CAR T细胞治疗后5天内血清铁蛋白水平峰值达到>10,000 ng/mL，并且患者发展出以下任何两项：涉及肝脏、肾脏或肺部的3级或更高器官毒性，或骨髓或其他器官的血细胞吞噬。 考虑到接受CAR T治疗的患者基线血清铁蛋白值存在巨大异质性，等待达到任意设定的血清铁蛋白升高阈值可能会导致IEC-HS诊断的不必要延迟，因此ASTCT工作组在其提出的IEC-HS诊断标准中没有纳入特定的血清铁蛋白值。虽然没有特定的截止值，但大幅度升高（定义为>正常上限或输注时基线的2倍）或迅速上升的血清铁蛋白是IEC-HS诊断的先决条件。认识到并非所有先前或持续CRS的患者都会发展为IEC-HS，ASTCT工作组将时机视为诊断IEC-HS的关键因素。虽然CRS在输注后14天内发展，IEC-HS通常延迟发作，并且与CRS解决/正在解决时实验室异常或临床恶化的新发或进展有关。IEC-HS的常见表现包括肝转氨酶升高、低纤维蛋白原血症、其他凝血异常、骨髓或其他组织中的血细胞吞噬细胞、细胞减少（新发、恶化或难治性）、LDH升高、直接高胆红素血症和新发脾肿大。其他可能存在的表现包括肾功能不全、肺部并发症、神经毒性、发热和高甘油三酯血症。 与IEC-HS发展有关的风险因素包括基线疾病负担、CAR T增殖动态、免疫抵抗机制、靶标抗原、CAR T细胞结构、共刺激域、T细胞选择、细胞剂量和患者特征（基线炎症、免疫抑制、细胞减少、遗传易感性）。虽然IEC-HS的潜在病理生理学尚未完全阐明，但已观察到与CRS的相似之处。通过工程CAR识别肿瘤抗原的持续T细胞激活导致超炎症反应，T细胞激活和增殖，细胞因子释放，以及由此产生的巨噬细胞激活和可溶性因子释放，形成一个正反馈循环。与原发性和继发性HLH一样，NK细胞和CTL的细胞溶解功能缺陷可能导致病理性T细胞扩张，据推测，在CRS患者中，深度和持久的NK细胞淋巴细胞减少症与CAR T细胞扩张加剧和T细胞收缩延迟相结合，可能使某些患者容易发生继发性超炎症反应，表现为IEC-HS。在59名接受CD22 CAR T细胞输注的患者中，有相当一部分发展为IEC-HS，与CD8 T细胞相比，输注前外周血液中NK细胞的绝对数量不成比例地低，并且在后来发展为IEC-HS的患者中，骨髓T细胞与NK细胞的比例更高。与这一观察结果一致，最近的一个小鼠HLH模型表明，感染淋巴细胞性脉络膜炎病毒（LCMV）后，CTL和细胞毒性NK细胞都有助于小鼠发展HLH样综合征。 某些细胞因子（例如，IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-18、sIL-2R、CXCL9）和蛋白质组学特征在HLH和严重CRS之间重叠。与CRS不同，IL-1似乎是IEC-HS的中心角色。在那些患有IEC-HS的患者中，IL-1β水平特别高，这支持使用阿那白滞素（一种IL-1受体拮抗剂）来管理这种综合征。IFN-γ，一种全身炎症和巨噬细胞激活的介质，被认为在IEC-HS的发展中起关键作用，这一点得到了一名在接受tisa-cel后发展IEC-HS的患者中观察到的高血清水平的支持，该患者接受emapalumab治疗，迅速退热并改善临床和实验室参数。 IEC-HS的分级和管理 ASTCT专家小组根据NCI-CTCAE类别“免疫系统疾病，其他”制定了IEC-HS的分级模式。IEC-HS的等级从1到5，1级毒性代表无症状或轻微症状，不需要干预，5级反映由于IEC-HS导致的死亡。需要干预的毒性被标记为2级，3级毒性严重但不会立即危及生命，4级IEC-HS被认为是生命威胁（例如，危及生命的出血或低血压，需要插管的呼吸窘迫，急性肾损伤需要透析）。 ASTCT专家小组提出了IEC-HS治疗的逐步方法。应在出现危及生命的并发症之前开始治疗。在没有CRS的IEC-HS患者中，不鼓励使用tocilizumab或siltuximab。鉴于其可能破坏与风湿病和其他疾病相关的继发性HLH/MAS，推荐使用IL-1受体拮抗剂anakinra作为一线治疗，无论是否使用糖皮质激素。阿那白滞素具有短半衰期，允许快速滴定至效果，副作用良好，药代动力学数据支持静脉和皮下使用。在儿童B-ALL、DLBCL和套细胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR T细胞治疗时，已观察到阿那白滞素对IEC-HS的疗效。阿那白滞素在成人中的剂量为每6-12小时100-200 mg，或每天高达10 mg/kg静脉注射。如果没有在48小时内改善，尽管阿那白滞素剂量增加到目标剂量，并同时使用糖皮质激素，建议使用JAK1/2抑制剂鲁索利替尼作为二线治疗。鲁索利替尼通过抑制JAK/STAT信号通路，可以减少与IEC-HS发展有关的促炎细胞因子的分泌，如IL-2、IL-6和IFN-γ。病例报告和回顾性研究已经证明了其对原发性和继发性HLH的临床疗效。对于对阿那白滞素和鲁索利替尼有严重IEC-HS难治性的患者，可以考虑使用抗IFN-γ单克隆抗体emapalumab或低剂量依托泊苷化疗等其他药物。在血清IFN-γ显著升高的情况下，使用emapalumab可能更合适，而对于持续升高的CAR T细胞，使用依托泊苷耗尽T细胞可能更适用。Emapalumab结合游离和受体结合的IFN-γ，两者的升高水平在原发性HLH和CAR-T相关毒性中都有记录。它被FDA批准用于儿童和成人原发性HLH，在难治性、复发或进展性疾病或对其他标准治疗不耐受的情况下。初始剂量是每周两次静脉注射1 mg/kg。关于其在IEC-HS中的疗效的证据仅限于描述对糖皮质激素和多种抗细胞因子治疗难治性严重IEC-HS和CRS患者进行emapalumab治疗后临床恢复的病例报告。拓扑异构酶抑制剂依托泊苷对T细胞具有细胞毒性，并已在HLH-94等协议中显示出对原发性和继发性HLH的疗效。成人建议剂量为每周一次至两次50-100 mg/m2。抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和阿仑单抗被提议作为儿童原发性HLH的挽救治疗选择，但它们用于IEC-HS尚未确立。IEC-HS患者需要频繁的临床评估，每天的实验室研究（CBC、CMP、凝血研究、炎症标志物）和勤奋的支持性护理。这种支持性护理包括细胞减少的输血支持，低纤维蛋白原血症的冷沉淀，严重凝血病的维生素K和/或新鲜冷冻血浆，以及感染病咨询，用于诊断目的和感染预防建议，考虑到长期免疫抑制。随着临床和实验室参数的稳定，鼓励逐渐减少免疫抑制，同时监测症状的复发。需要进一步的回顾性和前瞻性研究来描述和区分严重CRS并发HLH样表现与IEC-HS，并通知最佳的监测和治疗策略。 免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）：临床表现、风险因素和机制 贫血、血小板减少症和伴有中性粒细胞减少症的白细胞减少症是CAR T细胞治疗后观察到的最常见毒性。表1总结了每种批准的CAR T细胞疗法在各自的注册研究中观察到的细胞减少症的发生率，指出了试验之间比较的局限性。在对235名接受抗CD19 CAR T治疗的患者进行的合并现实世界分析中，3级或更高级别中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生率分别为91%、69%和62%。虽然早期细胞减少症可以归因于CAR T之前的淋巴细胞耗竭化疗的影响，但细胞减少症的持续或晚期复发可能是多因素的，可能导致显著的输血依赖、出血并发症和感染后遗症。 在CAR T治疗后观察到中性粒细胞恢复的三种不同临床表型。在一项多中心回顾性分析中，最常见的恢复模式是间歇性恢复，占52%，包括在淋巴细胞耗竭后使用G-CSF刺激中性粒细胞减少症的初始恢复，然后在CAR T后第二个月绝对中性粒细胞计数（ANC）双相第二波减少，随后在随后几周内再次恢复。25%的患者表现出从初始中性粒细胞减少症的快速恢复，而23%的患者显示出再生障碍性表型，尽管使用G-CSF，中性粒细胞减少症的持续时间仍然较长。 与CAR T细胞治疗后细胞减少症的发展有关的风险因素很多。这些风险因素包括与恶性肿瘤相关的特性（例如，潜在疾病和疾病负担）、先前治疗的数量和类型、基线骨髓特征（例如，预先存在的细胞减少症、不确定潜力的克隆性造血[CHIP]）、CAR T之前的炎症状态，以及CAR T产品固有的因素。此外，输注后毒性如CRS、IEC-HS或感染影响发展长期细胞减少症的风险。在淋巴细胞耗竭前（第-5天）计算的CAR-HEMATOTOX评分结合了与基线炎症状态相关的因素（例如，CRP、铁蛋白）和患者的造血储备（例如，血红蛋白、ANC、血小板计数）。这个模型最初是为了预测复发/难治性LBCL的严重血液毒性而开发的，然后随后扩展到接受CAR-T治疗的套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者。与低风险患者（评分0-1）相比，评分≥2的高风险患者的中性粒细胞减少症持续时间更长，严重血小板减少症和贫血的发生率更高，严重感染率增加，非复发死亡率更高，治疗效果较差。 关于ICAHT的病理生理学有几个因素要考虑。CAR T治疗前的基础细胞减少症可能反映了由于先前的细胞毒性治疗导致的造血干和祖细胞部分的潜在损害。预先存在的CHIP的存在可能导致潜在的炎症状态，并有助于随后发展长期细胞减少症。CAR T治疗前有细胞减少症的患者更可能有增加的骨髓疾病负担，这反过来又与CAR T后血液学恢复的时间更长相关。在接受抗BCMA CAR T治疗后延迟或长期细胞减少症的患者中，被显示在输注两个月后骨髓吸引物中持久性CAR T细胞的百分比更高，这表明CAR T介导的炎症可能有助于这些细胞减少症。这一点进一步得到了观察的支持，即发展出如CRS和IEC-HS等超炎症并发症的患者更有可能发展长期细胞减少症。在再生障碍性表型患者中，单细胞测序研究显示炎症微环境的形式为寡克隆CAR-T细胞扩张，T细胞受体限制，克隆性扩增CXCR1hi和IFN-g表达的细胞毒性T细胞。此外，在免疫抑制的情况下，某些病毒（人类疱疹病毒6、巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、腺病毒等）的再激活可以直接抑制造血细胞恢复。 ICAHT的分级和管理 NCI-CTCAE标准已用于各自注册CAR T研究中血液学不良事件的分级。为了更准确地代表T细胞基础免疫治疗后观察到的中性粒细胞减少症，欧洲血液学协会（EHA）和欧洲骨髓移植协会（EBMT）组成了一个专家小组，建立了ICAHT的术语和分级系统。早期ICAHT定义为在CAR T后30天内发生，晚期ICAHT指的是在第30天后观察到的细胞减少症。分级系统（1-4级）结合了早期ICAHT的中性粒细胞减少症的深度和持续时间，而晚期ICAHT分级反映了中性粒细胞减少症的深度。 EHA/EBMT专家小组建议使用CAR-HEMATOTOX评分来识别发展严重中性粒细胞减少症的高风险患者，并继续使用当前的贫血和血小板减少症分级系统。对于持续细胞减少症，提出了分层诊断评估方法。初步工作包括排除常见感染病因、维生素缺乏、药物贡献和持续炎症病因（CRS/IEC-HS）。对于持续ICAHT的患者，需要额外评估以排除较少见的感染病因和骨髓吸引物和活检，以调查潜在的骨髓疾病。 ICAHT的管理主要包括输血支持、生长因子管理and感染预防。已证明G-CSF管理可以缩短严重中性粒细胞减少症的持续时间并减少感染并发症。来自现实世界数据集的回顾性分析表明，在没有增加高级别CRS或ICANS比率的情况下，早期G-CSF可以更快地恢复中性粒细胞，并且具有可接受的安全性。值得注意的是，G-CSF并没有影响CAR-T的扩张或效力。大多数患者将通过生长因子支持充分反应计数恢复。虽然接受CAR T治疗的患者的数据仍然有限，但血小板生成素（TPO）激动剂已成功给予长期或晚期血小板减少症的患者，并且在某些情况下也已注意到改善贫血。与CAR T相关的B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症可能会增加感染风险，因此，对于有高感染风险或经历反复感染的患者，应考虑IgG替代，建议目标IgG谷值>400 mg/dL。对于对上述干预措施难治性持续ICAHT的患者，使用冷冻保存的自体CD34+干细胞进行造血干细胞促进，已观察到在大多数情况下改善或解决中性粒细胞减少症。 CAR T细胞治疗后观察到的继发性恶性肿瘤 美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年11月28日发布了一份声明，关于接受CAR T细胞治疗的患者潜在的继发性T细胞恶性肿瘤风险，其中包括CAR阳性T细胞淋巴瘤。在向FDA不良事件报告系统传达的大约8,000例病例中，有20例在CAR T细胞输注后报告了T细胞恶性肿瘤。估计商业CAR T输注的总数超过30,000，建议的继发性T细胞恶性肿瘤的发病率非常低，但需要进一步的研究来更好地定义真实发病率并进一步阐明发病机制。此外，国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据库记录了在授权后安全研究中登记的8,060名患者中有485名个体患者出现565例继发性或随后的恶性肿瘤。这类恶性肿瘤最常见是非黑色素瘤皮肤癌和治疗相关的骨髓异常增生综合征（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML）。例如，在CARTITUDE-1研究中接受cilta-cel治疗的97名患者中有10名后来被注意到有继发性髓系恶性肿瘤。因此，FDA已声明接受CAR T细胞治疗的患者应无限期监测随后恶性肿瘤的发展，但在治疗当前恶性肿瘤方面CAR T的好处仍然大于此类风险。鉴于与先前接受的全身治疗（包括用于自体干细胞移植的高剂量烷化剂化疗）、患者年龄和不朽时间偏差相关的现有混杂因素，确定CAR T与继发性恶性肿瘤发展的因果关联尤为具有挑战性。对早期治疗环境中登记到CAR T研究的患者进行长期随访可能有助于进一步阐明这一点。 结论 总之，CAR T细胞治疗彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方法，并且正在努力将细胞疗法的好处扩展到实体瘤和风湿病的患者。尽管疗效显著，但潜在严重的免疫效应细胞相关毒性的发展要求患者在具有诊断和管理这些不良反应专业知识的中心接受密切监测。通过对回顾性分析和动物模型的研究，对这些毒性的潜在病理生理学有了重大进展，这些研究为毒性管理的治疗策略提供了信息。为这些不同的毒性制定共识指南，将进一步促进未来的跨试验比较和前瞻性研究，这对于优化风险分层和管理方法至关重要。对于未来，积极研究的领域包括优化临床前模型以更好地阐明CAR T毒性的机制，识别预测性生物标志物，预防性或先发制人毒性减轻的前瞻性试验，以及创造性的CAR设计，以进一步改善这些毒性的发展。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。