DZD6008

编者按 随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的迭代与联合治疗策略的成熟，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗已迈入精准化、全程管理的新时代。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上将公布多项该领域重磅研究进展，覆盖从晚期一线治疗到耐药后策略、从围手术期新辅助到辅助治疗的全病程管理，尤其聚焦于非经典突变、EGFR 20ins、L858R分层、C797X耐药等临床难点。《肿瘤瞭望》特对入选大会口头报告相关热点研究进行整理，以飨读者。 晚期一线治疗——精准分层与联合优化 摘要号：LBA8500 标题：舒沃替尼单药对比铂类化疗用于EGFR 20号外显子插入突变（exon20ins）晚期非小细胞肺癌的一线治疗：一项国际多中心III期随机研究（WU-KONG28）的初步分析 讲者：John Heymach（美国） 研究介绍：EGFR exon20ins突变因其空间构型特殊，传统EGFR-TKI疗效有限，一线治疗长期以含铂化疗为主，是肺癌靶向治疗中极具挑战的“难治靶点”。 舒沃替尼是一款口服、不可逆、高选择性的EGFR-TKI，可有效覆盖包括exon20ins及PACC突变在内的多种EGFR突变亚型。WU-KONG28是一项全球16个国家和地区参与的国际多中心III期、开放标签、随机对照研究，头对头比较舒沃替尼单药与含铂双药化疗一线治疗EGFR exon20ins晚期NSCLC的疗效与安全性。 摘要号：LBA8518 标题：厄洛替尼联合雷莫西尤单抗对比奥希替尼用于未经治疗的EGFR L858R突变晚期或复发性非小细胞肺癌的III期临床试验：REVOL858R研究（WJOG14420L） 讲者：Naoki Haratake（日本） 研究介绍：EGFR L858R突变与19del虽同属经典敏感突变，但二者在生物学行为及TKI敏感性上存在显著异质性。日本WJOG发起了全球首个专门针对L858R亚型的头对头III期研究——REVOL858R（WJOG14420L），直接比较厄洛替尼+雷莫西尤单抗与奥希替尼单药一线治疗的优劣。本次ASCO将首次公布主要研究结果，有望为L858R这一特殊亚群的一线治疗决策提供高级别循证依据。 摘要号：8501 标题：埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗非经典EGFR突变晚期NSCLC的总生存期：CHRYSALIS-2研究的更新结果 讲者：Joel W. Neal（美国） 研究背景：携带非经典EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR靶向治疗后的远期预后，较携带经典型19del或L858R突变（cEGFR）者更差。目前，基于埃万妥单抗（ami）的方案已获批用于cEGFR突变及exon 20ins晚期NSCLC的多个线数及不同治疗场景。在MARIPOSA研究中，一线埃万妥单抗联合兰泽替尼（ami-laz）对比奥希替尼显著延长了cEGFR突变患者的OS（HR=0.75，p=0.005）。此前一项纳入49例接受一线ami-laz治疗的非经典EGFR突变晚期NSCLC患者的早期研究显示，ORR为57%，中位DoR为20.7个月，中位无进展生存期（PFS）为19.5个月，OS数据尚不成熟。本研究在更长时间随访后，报告ami-laz一线治疗非经典EGFR突变NSCLC的OS数据。 研究方法：全球性I/Ib期CHRYSALIS-2研究（NCT04077463）的C队列，纳入携带非经典EGFR突变（排除exon 20ins及与cEGFR共突变）的患者。入组条件为既往未接受过系统治疗，或接受过≤2线治疗（可包括第一/二代EGFR-TKI）。所有入组患者均接受静脉输注ami-laz。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的ORR（结果已见报道）。本文报告关键次要终点OS，分析对象为其中未经治疗的初治患者（n=49）。 研究结果：截至2025年10月31日，中位随访时间为31.3个月（范围：0.1–53.2个月）。中位OS为41.0个月（95% CI：27.7个月–未达到），3年OS率为55%，4年OS率为46%。数据截止时，仍有20%（10/49）的患者持续接受一线治疗（治疗时长为2.5~4.4年），其中7例接受ami治疗已超过3年；这10例患者中包括6例确认缓解者和4例疾病稳定者。安全性特征与既往报告一致，延长随访未发现新的安全性信号。在疾病进展后停用一线治疗的患者中，71%（20/28）接受了后续治疗，最常用的后续方案为含铂双药化疗（占55%）。 研究结论：ami-laz方案一线治疗非经典EGFR突变晚期NSCLC，取得了具有临床意义的中位OS（接近3.5年）。相当比例的患者能够长期接受一线治疗，其中20%仍在继续治疗。目前，ami-laz在cEGFR突变和非经典EGFR突变的一线治疗中均显示出显著的生存获益。近期获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ami皮下注射剂型，有望进一步简化该方案的整体治疗体验。 摘要号：8519 标题：Silevertinib（BDTX-1535）治疗初治非经典EGFR突变非小细胞肺癌的Ⅱ期研究安全性与疗效结果 讲者：Julia K. Rotow（美国） 研究背景：EGFR非经典突变（NCM）是NSCLC中一类广泛存在的EGFR致癌突变，通常与奥希替尼耐药相关（例如PACC突变）。携带NCM的患者临床结局较差，且中枢神经系统（CNS）转移发生率较高。Silevertinib（BDTX-1535）是一款第四代共价EGFR-TKI，具有较高CNS穿透性，可同时靶向EGFR经典突变和NCM。一项II期临床试验（NCT05256290）评估了silevertinib在晚期NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性。 研究方法：研究纳入既往未接受过系统治疗的晚期EGFR NCM NSCLC患者（队列3），依据分子检测结果入组。患者口服silevertinib 200 mg每日一次。主要终点为采用RECIST v1.1标准评估的ORR；对于基线未接受过CNS治疗的患者，采用神经肿瘤脑转移缓解评估标准（RANO-BM）评估CNS ORR。次要终点包括PFS、DoR、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究方法：研究纳入既往未接受过系统治疗的晚期EGFR NCM NSCLC患者（队列3），依据分子检测结果入组。患者口服silevertinib 200 mg每日一次。主要终点为采用RECIST v1.1标准评估的ORR；对于基线未接受过中枢神经系统治疗的患者，采用神经肿瘤脑转移缓解评估标准（RANO-BM）评估中枢神经系统ORR。次要终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。 研究结果：2024年2月至2025年7月，队列3共入组43例患者，携带35种不同的NCM类型（其中包括25例PACC突变患者）。患者中位年龄70.0岁，72%为女性，74%为白人，42%从不吸烟。截至2025年11月3日，中位随访时间为7.2个月。采用RECIST v1.1评估的ORR见下表。 注释：1.未入组携带经典突变（E746_A750del或L858R）的患者；2.存在≥2种NCM。 16例患者（37%）存在CNS转移，其中7例（16%）为可测量CNS病灶。根据RANO-BM标准评估的CNS ORR为86%（6/7）。在可评估患者中，21/26例（81%）观察到EGFR变异等位基因频率（VAF）的循环肿瘤DNA（ctDNA）完全清除。 安全性：5例患者（12%）报告了严重的治疗相关不良事件（TRAE），4例（9%）因TRAE终止治疗。最常见的TRAE包括皮疹（19%，3级）、腹泻（19%，3级）、口腔炎（9%，3级）和甲沟炎（5%，3级）。虽有77%的患者发生剂量下调，但在获得影像学缓解的患者中，19/22例（86%）在剂量下调后仍维持或加深了缓解，所有获得CNS缓解的患者均如此。 研究结论：Silevertinib在初治且携带广泛NCM EGFR驱动突变的NSCLC患者中显示出强劲的抗肿瘤活性，并在脑转移患者中表现出较高的颅内疗效。其安全性特征与已知的EGFR-TKI类药物不良事件一致。 耐药后治疗——破解C797X突变与新型机制 摘要号：8520 标题：第四代EGFR-TKI DZD6008治疗经治伴EGFR C797X突变非小细胞肺癌：Ⅰ/Ⅱ期研究结果 讲者：王孟昭 教授（北京协和医院） 研究背景：接受第三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的EGFR突变阳性NSCLC患者，耐药无法避免，其中C797X是最常见的耐药突变类型之一。DZD6008是一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR经典敏感突变（L858R/19del）、耐药双突变（T790M合并L858R/19del）以及三重突变（C797X、T790M合并L858R/19del），临床前数据显示该药对野生型EGFR及其他激酶具有高度选择性，且能完全穿透血脑屏障。本文报告I/II期研究中DZD6008用于经治的EGFR C797X突变阳性（C797X+）NSCLC患者的结果。 研究方法：TIAN-SHAN1（NCT06905197）和TIAN-SHAN2（NCT06813365；CTR20241790）分别为在美国/澳大利亚和中国开展的多中心I/II期研究，旨在评估DZD6008在EGFR突变阳性NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。疗效终点包括研究者依据RECIST v1.1评估的ORR、DoR和PFS；安全性终点包括依据CTCAE 5.0评估的TRAE。 研究结果：截至2025年12月19日，共24例经确认C797X+的NSCLC患者接受了每日一次（QD）口服DZD6008治疗（20 mg组1例，40 mg组13例，60 mg组10例），且均已接受至少一次基线后肿瘤评估。中位年龄66.5岁，女性占58.3%，亚洲人占91.7%，58.3%的患者ECOG PS评分为1分。所有患者入组时均存在转移性病灶，中位既往治疗线数为2线（范围：1–6线）。在所有剂量水平下，75%的患者出现肿瘤缩小，ORR为41.7%。基线存在脑转移的患者中观察到颅内抗肿瘤活性。确定40 mg和60 mg QD为II期推荐剂量（RP2D），这两个剂量水平的ORR分别为23.1%和60.0%，9个月PFS率分别为54.5%和64.8%，中位DoR和中位PFS均未达到。 在所评估的剂量下，DZD6008耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。绝大多数TRAE为1级或2级。≥3级的TRAE包括淋巴细胞计数下降（8.3%）、贫血、不适、疲劳和淀粉酶升高（均为4.2%）。未发生5级TRAE。 研究结论：DZD6008在EGFR C797X+ NSCLC 患者中显示出令人鼓舞且持久的抗肿瘤活性，且安全性可控，支持其潜在的临床应用价值。 摘要号：3014 标题：BH-30643（一种新型大环、非共价、突变选择性的OMNI-EGFR抑制剂）在EGFR突变阳性非小细胞肺癌中的首次人体试验 讲者：Xiuning Le（美国） 研究背景：大环结构的下一代TKI已显著改善了ALK和ROS1阳性NSCLC的疗效；同样，EGFR突变NSCLC也需要此类创新药物设计来提升治疗结局。BH-30643采用新颖的突变选择性大环结构，旨在针对EGFR驱动突变（EGFRm）实现超强抑制活性，同时基本不抑制野生型EGFR，并且对C797S（伴或不伴T790M）耐药突变具有独特的“不敏感性”。本文报告SOLARA试验（NCT06706076）首次人体剂量爬坡阶段的初步数据。 研究方法：I期剂量爬坡采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，并在潜在有效剂量水平进行回填。扩展队列将纳入目标人群。入组患者为经本地检测（组织或血浆）发现EGFR和/或HER2突变的晚期NSCLC。要求存在可测量病灶；允许纳入无症状、未经治疗的脑转移患者。研究目标包括安全性、药代动力学以及基于RECIST标准的ORR。在基线及治疗期间进行血浆NGS检测。 研究结果：截至2026年1月5日，共72例患者纳入剂量爬坡和回填阶段，分为7个剂量水平，每日总剂量范围为20 mg至160 mg。患者中位年龄62岁，44%为亚洲人，65%有脑转移史，中位既往治疗线数为3线（范围：1–12）。EGFR突变类型包括经典型（38例）、exon 20ins（14例）、其他/非典型突变（18例）或HER2突变（2例）。在≥40 mg每日两次的剂量下，血浆暴露量超过目标EC90的10倍以上，且高于目前多数EGFR-TKI的暴露水平。 常见的TRAE（发生率>10%）均与野生型EGFR抑制相关，包括腹泻（38%）、皮疹（28%）、疲劳（15%）、口腔炎（13%），且主要为I级。26例患者（36%）出现胆红素升高，与脱靶抑制UGT1A1（类似Gilbert综合征）有关。15例患者（18%）发生3级TRAE，最常见为胆红素升高（8/15）；剂量限制性毒性包括胆红素升高和黏膜炎，发生于≥60 mg每日两次剂量组。未观察到间质性肺炎。 在多种EGFR突变亚型（包括CNS病灶）中均观察到治疗反应。在扩展队列中，共28例患者在最近一次分子检测中发现C797S突变（其中6例合并MET+或KRAS+），23例仍在接受治疗。在17例已有治疗中影像评估的患者中，10例（59%）达到部分缓解（确认或持续缓解）；伴或不伴T790M突变的ORR分别为50%和66%。在9例基线ctDNA中检测到C797S（其中3例伴T790M）的患者中，7例治疗后C797S变异等位基因频率下降超过99%。 研究结论：BH-30643利用创新大环结构，成为首个作为单药治疗对伴或不伴T790M的C797S突变均显示临床应答的TKI。其高血浆暴露量、超强抑制活性、CNS活性以及良好的安全性，为实现深度且持久的EGFR抑制提供了可能。目前正在继续纳入回填队列和扩展队列，以进一步明确该药在TKI初治及耐药患者中的活性特征。 围手术期治疗——靶向、免疫与辅助策略 摘要号：8509 标题：阿美替尼新辅助治疗后联合化疗-免疫治疗用于II~IIIb期EGFR突变NSCLC：一项单臂II期研究（NEOVADE） 讲者：林俊涛 教授（广东省人民医院） 研究背景：对于携带EGFR突变的IIA～IIIB期NSCLC，新辅助靶向治疗已被证实可提高ORR或主要病理缓解率（MPR）。EGFR-TKI诱导的肿瘤演变提示残余病灶呈现“热肿瘤”状态，但免疫治疗在此阶段的作用尚不明确。本文报告一项II期开放标签研究的结果，旨在评估序贯应用阿美替尼联合化疗及免疫治疗（IO）在潜在可切除的IIA～IIIB期EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性（NCT06300424）。 研究方法：本研究纳入既往未接受过治疗的II～IIIB期NSCLC患者。患者先接受阿美替尼治疗6周，随后于术前接受3个周期的阿得贝利单抗联合化疗。主要终点为MPR，次要终点包括病理学完全缓解（pCR）、ORR、无事件生存期（EFS）、OS和安全性。 研究结果：2024年4月至2025年8月共入组32例患者。EGFR突变亚型为：19del 16例（50.0%）、L858R 11例（34.4%）、其他突变5例（15.6%）。所有患者均完成新辅助阿美替尼治疗，30例（93.8%）完成3个周期化疗+免疫治疗并接受手术，其中29例（96.7%）达到R0切除。靶向治疗后的ORR为46.9%（15/32），化疗+免疫治疗后的ORR为59.4%（19/32）。共有13例（40.6%）患者达到MPR，其中5例（15.6%）达到pCR。 在接受手术切除的患者中，程序性死亡配体1（PD-L1）≥1%组的MPR和pCR率分别为66.7%和33.3%，而PD-L1<1%组则分别为21.4%和0%。44.8%（13/29）的患者确认实现淋巴结降期。中位随访时间为13.5个月（四分位距：7.5–16.1个月），31例（96.9%）患者存活。中位EFS和中位OS均未达到，1年EFS率和1年OS率分别为89.5%和95.2%。新辅助治疗期间≥3级不良事件（AE）发生率为87.5%（28/32）。 研究结论：本研究达到了主要终点，表明阿美替尼序贯化疗+免疫治疗作为可切除IIA～IIIB期EGFR突变NSCLC患者的新辅助治疗方案是可行的，尤其是对于PD-L1表达阳性者。 摘要号：8001 标题：EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助厄洛替尼对比观察随访：Alliance A081105研究的最终总生存期结果 讲者：Ramaswamy Govindan（美国） 研究背景：美国国家临床试验网络（NCTN）于2014年启动了ALCHEMIST临床试验平台，该平台对已接受手术切除的NSCLC患者进行分子标志物筛查，并据此开展针对性的术后辅助治疗试验。A081105研究旨在评估完全切除术后早期EGFR突变肺腺癌患者中，辅助厄洛替尼能否改善OS。 研究方法：A081105是一项随机III期研究，入组标准为：完全切除的IB期（≥4 cm）、II期或IIIA期非鳞NSCLC（按第7版TNM分期），且携带EGFR 19del或L858R突变。患者按1:1随机分配至厄洛替尼组（150 mg每日一次，最长2年）或安慰剂/观察组，分层因素包括分期、既往化疗史、EGFR突变亚型及ECOG PS评分。主要终点为符合方案集（PP）人群（需经中心实验室确认EGFR突变）的OS。次要终点包括改良意向治疗（mITT）人群（经本地或中心实验室确认EGFR突变）的OS和无病生存期（DFS），以及安全性。对所有患者进行至少5年随访后，开展了预设的备选分析。 研究结果： 由于辅助奥希替尼已证实获益，研究在计划入组450例患者实际入组390例时提前终止。390例入组患者中，两组在年龄（中位67.0岁）、性别（女性70%）、种族（白人70%）、分期（II期51%，IIIA期37%）、既往化疗史（82%）、ECOG PS 0分（60%）及19del突变比例（57%）方面均衡。 在总体PP人群（364例患者，108例事件）中，与安慰剂/观察组相比，辅助厄洛替尼未能显著改善OS（HR=0.89；95%CI：0.59～1.34；单侧P=0.29）；19del亚组（HR=0.94）和L858R突变亚组（HR=0.82）的结果一致。两组5年OS率分别为78.6%和77.9%。mITT分析（379例患者，113例事件）结果一致（HR=0.86；95%CI：0.58～1.28）。厄洛替尼改善了DFS（mITT：181例事件，中位DFS 68个月 vs 50个月，HR= 0.74；95%CI：0.55–1.01）。两组中，有11%的患者在疾病进展前即开始接受非研究方案治疗（其中奥希替尼占9%），9%的患者在复发前撤回了所有随访的知情同意。厄洛替尼组报告了3例研究期间死亡；39%的患者报告了≥3级AE。厄洛替尼组的中位治疗持续时间为16个月，仅37%的患者完成了计划治疗。 研究结论：在已手术切除的EGFR突变NSCLC患者中，辅助厄洛替尼未能改善OS，但提高了DFS。后续研究正在通过基因组学和蛋白质组学分析，探索其在特定亚组人群中的疗效。 在EGFR突变NSCLC诊疗已迈入精准化与全程管理新时代的背景下，2026年ASCO年会公布的多项重磅研究进一步推动了治疗格局的演进。这些进展不仅为不同分子亚型的患者提供了更精准的武器，也为克服耐药和拓展早期治疗边界带来了新希望。期待后续完整数据的公布以及更多联合与序贯策略的优化，最终实现EGFR突变NSCLC的长周期慢病化管理。 内容来源：ASCO官网 https://www.asco.org/annual-meeting/search?filters=%7B%22mediaTypes%22:[%22Abstracts%22]%7D&userInput=&sortBy=AbstractBrowse&contentKey=ANNUAL_MEETING&contentKeyYear=2026 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。