AHR inhibitors (Deming Yaotai)

撰文 | Qi 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，五年生存率仅约13%。其发病机制复杂，涉及基因突变、微环境免疫抑制和多因素环境暴露之间的复杂交互。在众多环境风险因素中，吸烟是被广泛确认的PDAC危险因素，与发病风险呈剂量依赖性关系。然而，与传统认知不同，吸烟并不直接导致胰腺癌中常见驱动基因（如KRAS、TP53等）的突变频率增加，这说明吸烟可能通过非突变机制促进胰腺癌的发生与发展【1, 2】。 近年来，研究人员将目光投向了香烟烟雾中的一类重要毒素——多环芳烃类物质，尤其是TCDD，这类物质是芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR）的强效配体。AhR可作为环境毒素的“传感器”，在免疫调节、细胞分化和肿瘤发生中发挥重要作用。AhR在多种癌症中表达上调，并与预后不良相关。在胰腺癌中，AhR的激活与免疫抑制性微环境的形成密切相关，可诱导CD4+ T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，且对于激活产生IL22的免疫细胞（Th22）也至关重要【3, 4】。然而，吸烟中的AhR配体是否以及如何通过调控免疫细胞促进胰腺癌的发生与发展尚不明确。 近日，来自密歇根大学的Timothy L. Frankel团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Aryl hydrocarbon receptor ligands drive pancreatic cancer initiation and progression through pro-tumorigenic T cell polarization的文章，他们证明存在于香烟烟雾中的AhR配体（如TCDD）通过激活CD4+ T细胞中的AhR信号，引导其分化为Th22细胞和免疫抑制性Treg细胞，抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，促进胰腺癌的发生与发展。在人类样本中，吸烟者的胰腺组织显示更高的AhR活性和Treg浸润。总之，该研究建立了“吸烟—AhR激活—免疫失调—胰腺癌进展”的机制链条，为AhR靶向治疗提供了理论依据。 该团队首先建立了一种小鼠原位胰腺癌模型，将鼠源PDAC细胞植入C57BL/6J小鼠胰腺后分别给予香烟烟雾提取物（CSE）或TCDD处理，发现CSE和TCDD均显著促进肿瘤生长和转移，且AhR下游基因Cyp1a1表达上调，提示AhR被激活。然而，在免疫缺陷（NSG）小鼠中，TCDD不再促进肿瘤生长，说明该效应依赖免疫系统。已知IL-22是一种在胰腺癌中促进肿瘤发生的关键细胞因子，他们通过体外CD4+ T细胞极化实验发现TCDD能显著提升Il22 mRNA和蛋白表达，若使用AhR抑制剂CH-223191可逆转该效应。为了验证IL-22在体内的作用，该团队使用IL-22敲除小鼠进行实验，发现IL-22缺失部分逆转了TCDD的促瘤效应。此外，TCDD处理导致肿瘤中Treg细胞增多，CD8+ T细胞减少，还诱导了具有更强免疫抑制能力的RORγt+ Foxp3+ Treg亚群，使用FoxP3-DTR小鼠特异性清除Treg细胞后，TCDD的促瘤作用被完全逆转。 为了明确AhR在CD4+ T细胞中的作用，他们构建了CD4+细胞特异性AhR敲除小鼠（CD4CreAhR⁻/⁻），发现在AhR缺失的CD4+ T细胞中，TCDD无法诱导IL-22产生，该小鼠的肿瘤生长显著受抑，Treg浸润减少，CD8+ T细胞浸润增加，使用AhR抑制剂也可模拟该效应。通过scRNA-seq分析对照组和TCDD处理组的肿瘤微环境发现TCDD组中Treg比例升高，CD8+ T细胞比例下降，CD8+ T细胞中效应分子（Ifng, Gzmb, Prf1）表达下降，衰竭标志物（Pdcd1, Tim3, Ctla4）也下降，提示整体T细胞功能被抑制，而CD4+ T细胞中AhR相关基因（Cyp1a1, Cyp1b1, Ahrr）显著上调。 上述研究已经证明AhR激活对PDAC进展的影响，接下来，他们想进一步确定其在自发性小鼠胰腺肿瘤模型中肿瘤起始过程中的作用，发现在Kras驱动的自发性胰腺癌模型中，TCDD处理导致腺泡-导管化生（ADM）和高级别胰腺上皮内瘤变（PanIN）显著增加，正常腺泡组织几乎完全消失，Treg浸润增加，CD8+ T细胞与Treg之间的相互作用增强。 在人类中是否也有类似上述的效应呢?他们通过对一个公开可用的包含8名吸烟者、4名电子烟使用者以及4名非吸烟者痰液样本的RNA-seq数据库【5】进行分析，发现吸烟者痰液中AhR激活标志物（包括CYP1A1、CYP1B1和Ahrr）的表达显著上调。此外，对非吸烟者（n=27）和吸烟者（n=37）切除的胰腺癌样本中的免疫浸润情况进行了免疫组化检测，同样发现吸烟者的Treg浸润显著高于非吸烟者，且Treg浸润程度的增加取决于吸烟暴露的程度，其与吸烟包年数呈正相关。 综上，这项工作揭示了吸烟通过AhR信号轴重塑胰腺免疫微环境，从而促进胰腺癌发生和发展的机制。不仅解释了吸烟与胰腺癌之间的非突变性机制，也为AhR作为治疗靶点提供了强有力依据，尤其是对于有吸烟史或长期环境暴露的胰腺癌患者，AhR抑制剂可能具有重要的治疗潜力。 原文链接： https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0377 制版人：十一 参考文献 1. Porta M, Crous-Bou M, Wark PA, Vineis P, Real FX, Malats N, et al. Cigarette smoking and K-ras mutations in pancreas, lung and colorectal adenocarcinomas: etiopathogenic similarities, differences and paradoxes. Mutat Res 2009;682(2-3):83-93 doi 10.1016/j.mrrev.2009.07.003.  2. Blackford A, Parmigiani G, Kensler TW, Wolfgang C, Jones S, Zhang X, et al. Genetic mutations associated with cigarette smoking in pancreatic cancer. Cancer Res 2009;69(8):3681-8 doi 10.1158/0008-5472.CAN-09-0015. 3. Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, Korn T, Farez MF, Bettelli E, et al. Control of T(reg) and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor. Nature 2008;453(7191):65-71 doi 10.1038/nature06880.  4. Basu R, O'Quinn DB, Silberger DJ, Schoeb TR, Fouser L, Ouyang W, et al. Th22 cells are an important source of IL-22 for host protection against enteropathogenic bacteria. Immunity 2012;37(6):1061-75 doi 10.1016/j.immuni.2012.08.024. 5. Perez MF, Yurieva M, Poddutoori S, Mortensen EM, Crotty Alexander LE, Williams A. Transcriptomic responses in the blood and sputum of cigarette smokers compared to e-cigarette vapers. Respir Res 2023;24(1):134 doi 10.1186/s12931-023-02438-x. 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

近年来，间充质干细胞（MSC）研究持续升温。相关研究在多种疾病治疗领域得到广泛尝试，是开展临床研究最多的细胞药物之一。然而， MSC临床治疗存在疗效欠佳、个体差异大等问题，严重制约了其转化应用。现有研究往往将其归因于MSC生产工艺复杂和临床设计有待优化。值得注意的是，细胞药物作为一种“活”的药物，其药效与机体对于药物自身的处置密切相关。换而言之，细胞药物的药动学行为可能和其药效密切相关。因此，从药动学角度研究机体内环境对MSC的细胞药代动力学（细胞体内命运）的影响，可以提供改善MSCs疗效和临床应用的新策略。中国科学院上海药物研究所潘国宇课题组长期致力于细胞治疗、细胞体内动力学及作用机制研究。前期工作发现肝脏损伤将显著改变MSC的药动学特征（J Pharmacol Exp Ther. 2021），并发现在不同疾病条件下MSC的药效也会产生较大差异（Drug Metab Dispos. 2022）。在此基础上，2023年8月4日，潘国宇课题组在British Journal of Pharmacology发表了题为“AhR-STAT3-Hmox1/Ptgs2 signaling pathway may restrict ferroptosis and improve hMSC accumulation and efficacy in mice liver”的研究论文，阐述了AhR-铁死亡轴影响MSC的暴露量进而改善治疗效果的新发现。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖型的、过量脂质过氧化导致的调节性细胞死亡方式。在此项研究中，研究人员首先证明了铁死亡可显著降低MSC的细胞活力，并导致细胞衰老。这一作用可在体外环境被铁螯合剂去铁胺（DFO）显著逆转。在右旋糖酐铁诱导小鼠肝脏铁死亡模型中，肝脏中MSC细胞暴露量下降了近50%，这一结果验证了铁死亡和肝脏MSC暴露量的关系。然而在铁过载的动物模型中，使用铁螯合剂DFO直接移除游离铁对MSC药效的改善作用比较有限。图1. AhR抑制剂调控铁死亡，显著提升MSC肝脏中暴露量进一步研究发现，AhR抑制剂可将MSC的暴露量恢复至接近正常水平，并降低肝脏铁沉积、脂质过氧化等铁死亡指标。此外，研究人员利用小鼠肝缺血再灌注模型（临床高发的铁死亡相关肝损伤疾病模型）验证了以上结论。结果显示，该疾病模型中，MSC暴露量显著下降，小鼠血清可直接诱导MSC细胞发生铁死亡及功能障碍，而这些现象可被AhR抑制剂显著改善。值得注意的是，AhR抑制剂与MSC联用可以产生协同作用，显著改善肝缺血再灌注相关的肝脏损伤、炎症浸润等病理变化。进一步，利用转录组学验证，发现AhR可能通过调控Stat3-Hmox1/Ptgs2信号通路来抑制铁死亡对MSC的不利影响。图2. AhR-铁死亡轴改善MSC细胞治疗作用机制模式图综上，该研究首次证明肝脏损伤中的铁死亡是限制MSC细胞暴露量的重要因素。肝脏中的 AhR 可通过 STAT3-Hmox1/Ptgs2 通路减少铁死亡，改善肝脏微环境，进而有效提升MSC的暴露量和治疗效果，且AhR抑制剂（CH223191）发挥药效的剂量仅需铁螯合剂（DFO）的十分之一。本研究为促进MSC的临床应用及转化提供了有价值的理论参考。全文链接：https://doi.org/10.1111/bph.16208会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗国际研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛暨2023细胞免疫治疗专业委员会年会主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海 大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗国际研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会