CXCR5 modified EGFR Chimeric Antigen Receptor Autologous T cells(Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University)

摘要：CAR-T 疗法作为癌症免疫治疗的 “明星技术”，早已在血液癌治疗中创造了诸多奇迹。但面对胃癌、胰腺癌、肝癌等常见实体瘤，它却长期陷入 “疗效有限” 的困境。本文将用通俗易懂的语言拆解 CAR-T 疗法的工作原理，揭秘它在实体瘤治疗中遇到的核心难题，展示最新临床研究成果，并展望未来技术突破方向，让普通读者也能看懂这一前沿医疗技术的发展脉络。 一、血液癌的 “克星”，为何在实体瘤面前 “失灵”？ 提到 CAR-T 疗法，很多人可能听过它治疗白血病的传奇案例 —— 曾经无药可治的患者，在接受细胞治疗后肿瘤完全消退。自 2017 年首款 CAR-T 产品获批以来，这类疗法已经成为血液系统恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）患者的 “救命稻草”。 但你可能不知道，CAR-T 疗法在肺癌、胃癌、胰腺癌等实体瘤治疗中，却一直进展缓慢。要知道，实体瘤占所有癌症的 80% 以上，是导致癌症死亡的主要原因。为什么在血液癌中 “大杀四方” 的 CAR-T，面对实体瘤却显得 “力不从心”？ 这背后藏着两个关键疑问：一是 CAR-T 疗法到底是如何工作的？二是实体瘤有哪些特殊 “防御机制”，让它能躲过 CAR-T 的攻击？要解答这些问题，我们得先从 CAR-T 的 “工作流程” 说起。二、CAR-T 的 “抗癌逻辑” 与实体瘤的 “防御壁垒”（一）CAR-T 是如何 “精准杀癌” 的？ CAR-T，全称是嵌合抗原受体 T 细胞疗法，简单来说，就是给患者体内的免疫 T 细胞 “升级改造”，让它们变成专门识别并消灭癌细胞的 “精准导弹”。 它的工作流程主要分五步（见图 1）： 从患者血液中分离出健康的 T 细胞； 通过基因编辑技术（如慢病毒载体、CRISPR/Cas9），给 T 细胞装上 “识别系统”—— 也就是 CAR 受体； 让这些改造后的 CAR-T 细胞在实验室里大量增殖； 把扩增后的 CAR-T 细胞回输到患者体内； CAR-T 细胞通过 CAR 受体识别癌细胞表面的特定抗原，激活自身毒性，释放穿孔素、颗粒酶等物质，或者通过 Fas-FasL 通路，诱导癌细胞凋亡，同时分泌细胞因子招募更多免疫细胞参与战斗。 经过多年发展，CAR-T 已经迭代到第五代，从最初只有基础信号域，到后来加入共刺激域、分泌细胞因子，精准度和战斗力不断提升。目前全球已有多款 CAR-T 产品获批，比如针对 CD19 抗原的 Kymriah、Yescarta，针对 BCMA 抗原的 Abecma、Carvykti 等，都在血液癌治疗中表现出色。（二）实体瘤的三大 “防御壁垒” 和血液癌不同，实体瘤就像一个 “固若金汤的堡垒”，有着三层难以突破的防御：1. 肿瘤微环境的 “免疫抑制陷阱” 实体瘤周围存在复杂的肿瘤微环境（TME），里面充满了抑制免疫细胞活性的 “坏分子”—— 比如 TGF-β、IL-10 等抑制性细胞因子，还有 PD-L1、CTLA-4 等免疫检查点分子。这些物质会让 CAR-T 细胞进入肿瘤后 “失去战斗力”，甚至直接凋亡。同时，肿瘤微环境中还有大量 “帮凶”，比如调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞，它们会进一步压制 CAR-T 的功能。2. 肿瘤抗原的 “异质性难题” CAR-T 要发挥作用，必须精准识别癌细胞表面的肿瘤抗原。血液癌的抗原表达相对统一（比如 CD19 在 B 细胞白血病中广泛表达），但实体瘤的抗原却 “五花八门”—— 即使是同一种肿瘤，不同区域的癌细胞表达的抗原也可能不同。更麻烦的是，癌细胞还会 “伪装” 自己，通过下调或丢失抗原的方式，躲过 CAR-T 的识别，这就是 “抗原逃逸” 现象。3. 物理屏障与细胞迁移困难 实体瘤有着致密的 stroma（基质）和异常的血管系统，就像一层厚厚的 “城墙”，让 CAR-T 细胞很难穿透进入肿瘤内部。即使少数 CAR-T 细胞成功进入，也会因为缺乏足够的营养和生存信号，难以长期存活和增殖。 这三大壁垒叠加，导致早期 CAR-T 治疗实体瘤的临床效果不佳，大多只能实现疾病稳定，很少出现持续的肿瘤消退。三、突破瓶颈！CAR-T 治疗实体瘤的最新进展与未来方向 尽管挑战重重，但科学家们从未停止探索。近年来，多项 I 期临床试验取得了令人振奋的结果，同时一系列创新策略也在逐步突破实体瘤的 “防御壁垒”。（一）临床研究传来好消息：这些实体瘤治疗初见成效 目前，针对不同靶点的 CAR-T 疗法已经在胃癌、胰腺癌、肝癌等实体瘤中开展临床试验，部分结果超出预期：1. 胃癌：CLDN18.2 靶点表现亮眼 在一项针对Claudin18.2（CLDN18.2）阳性胃肠道肿瘤的 I 期试验中，37 名患者接受了 CT041 CAR-T 治疗。结果显示，整体客观缓解率（ORR）达到 48.6%，疾病控制率（DCR）73.0%；其中胃癌患者的客观缓解率更是高达 57.1%，部分患者的肿瘤持续缩小超过 5 个月。更重要的是，这款疗法的安全性良好，没有出现严重的细胞因子风暴（CRS）或神经毒性。2. 胰腺癌：多靶点联合治疗显潜力 胰腺癌被称为 “癌王”，治疗难度极大。但针对EGFR和间皮素（mesothelin）靶点的 CAR-T 疗法，在 I 期试验中展现出一定疗效： EGFR CAR-T 联合化疗治疗转移性胰腺癌，疾病控制率达到 85.7%，8 名患者实现疾病稳定，4 名患者部分缓解； 间皮素 CAR-T 治疗化疗耐药的胰腺癌患者，部分患者的肿瘤代谢活性降低，疾病稳定时间最长达 5.4 个月。3. 肝癌、胆道癌：精准靶点带来新希望 针对CD133靶点的 CAR-T 治疗晚期肝癌、胰腺癌和结直肠癌，13% 的患者实现部分缓解，65.2% 的患者在 3 个月内病情得到控制；而针对HER-2靶点的 CAR-T 治疗晚期胆道癌和胰腺癌，也实现了 1 例部分缓解和 5 例疾病稳定， median 无进展生存期（PFS）达到 4.8 个月。 这些临床试验的核心数据汇总如下（表 1）： 表 1 CAR-T 治疗实体瘤关键 I 期临床试验结果汇总 从这些数据可以看出，CAR-T 治疗实体瘤虽然还处于早期阶段，但已经展现出明确的抗肿瘤活性，且安全性整体可控 —— 与治疗血液癌时常见的严重细胞因子风暴和神经毒性不同，实体瘤患者的不良反应多为轻度至中度，主要是血液毒性和胃肠道反应。（二）技术创新：破解实体瘤难题的五大策略 除了临床试验的推进，科学家们还在通过技术创新，从根本上解决 CAR-T 治疗实体瘤的瓶颈：1. 优化 CAR 设计，提升细胞 “战斗力” 开发双靶点 CAR-T：同时识别两种肿瘤抗原，减少 “抗原逃逸” 的风险； 打造第四代 CAR-T（TRUCKs）：这类细胞在识别癌细胞后，能分泌 IL-12、IL-15 等细胞因子，不仅能增强自身活性，还能招募其他免疫细胞，重塑肿瘤微环境； 加入 “逻辑开关”：让 CAR-T 只有在肿瘤微环境中才被激活，避免对正常组织造成损伤（即 “脱靶毒性”）。2. 改善肿瘤微环境，打破 “免疫抑制” 联合免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）：解除肿瘤微环境对 CAR-T 的抑制； 改造 CAR-T 细胞：通过基因编辑敲除 CAR-T 细胞上的抑制性受体，或表达 “开关受体”，将抑制信号转化为激活信号； 局部给药：通过胸腔内、腹腔内等局部输注方式，让 CAR-T 直接到达肿瘤部位，提高局部浓度。3. 优化细胞制备，延长 CAR-T “存活时间” 在体外培养 CAR-T 时，选择具有干细胞样或中央记忆表型的 T 细胞，同时加入 IL-7、IL-15 等细胞因子，替代传统的 IL-2，让 CAR-T 回输后能在患者体内长期存活，持续发挥抗肿瘤作用。4. 寻找更优靶点，提高 “精准度” 除了已有的 CLDN18.2、EGFR、HER-2 等靶点，科学家们还在探索新的肿瘤特异性靶点，比如 GPC3（针对肝癌）、NKG2D 配体（广泛表达于多种肿瘤）等，减少对正常组织的影响。5. 开发通用型 CAR-T，降低治疗成本 目前的 CAR-T 多为 “自体细胞疗法”，需要从患者自身取细胞，制备周期长、成本高（单次治疗费用可达数十万美元）。而通用型 CAR-T（异基因 CAR-T）使用健康捐赠者的 T 细胞制备，可提前批量生产，不仅能缩短治疗等待时间，还能大幅降低成本，让更多患者受益。四、总结与展望：CAR-T 治疗实体瘤，未来可期 虽然 CAR-T 疗法在实体瘤领域的应用还处于 “实验阶段”，但从最新的临床数据和技术突破来看，它已经迈出了关键一步。曾经的三大 “防御壁垒”，正在被逐一突破 —— 临床研究证实了 CAR-T 的安全性和初步疗效，技术创新则为提升疗效、降低成本提供了可能。 值得一提的是，2025 年 6 月，美国 FDA 取消了部分 CAR-T 产品的风险评估和缓解策略（REMS）要求，这意味着随着临床经验的积累，CAR-T 疗法的安全性已经得到更充分的验证，为其在实体瘤领域的广泛应用铺平了道路。 当然，CAR-T 治疗实体瘤还面临不少挑战：比如如何进一步提高客观缓解率和疗效持久性、如何解决肿瘤异质性、如何降低治疗成本等。但随着基因编辑技术、细胞工程技术的不断进步，以及更多大规模临床试验的开展，这些问题都将逐步得到解决。 未来，我们有理由相信，CAR-T 疗法将不再局限于血液癌，而是成为胃癌、胰腺癌、肝癌等实体瘤患者的重要治疗选择，甚至可能与化疗、放疗、免疫治疗等联合使用，构建更有效的癌症治疗体系。这场针对实体瘤的 “免疫攻坚战”，已经看到了胜利的曙光。