CHM-2301

CDH17靶点： CDH17称为钙粘蛋白-17（肝肠钙粘蛋白（LI-cadherin）或人肽转运蛋白-1 (HPT-1)），是钙粘蛋白（cadherin）超家族中结构独特的成员 。CDH17有7个EC结构域。 上图为CDH17结构及氨基酸序列。来源Bioanalysis. 2020 Oct;12(20):1439-1447. 钙黏蛋白：是一类依赖于Ca2+的细胞粘附分子的超家族，属于I型膜蛋白。是单次跨膜蛋白，N末端位于细胞外。cadherin的胞外约有110个氨基酸组成，称为钙粘蛋白胞外域（EC）。如E-钙粘蛋白（CDH1）、N-钙粘蛋白（CDH2）和P-钙粘蛋白（CDH3），在胞外域内有5个EC结构域（下图B），胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守，属于经典钙黏蛋白。 来源：J Biol Chem. 2014 Oct 21;289(50):34801–34814 经典钙黏蛋白与CDH17差异比较CDH17经典钙黏蛋白备注胞外重复结构域差异7个胞外EC结构5个胞外EC结构EC1第二位氨基酸差异苯丙氨酸色氨酸RGD基序差异有，位于EC6中无基序对于与α2β1整合素的相互作用以及癌症转移细胞中后整合素通路的激活至关重要胞内结构差异20个氨基酸150个氨基酸钙连环蛋白结合不能结合能结合黏附功能胞外部分调节钙连环蛋白调节 不同种属上CDH17同源性比较 通过BLAST比较不同种属CDH17差异，人CDH17与食蟹猴同源性较高，人与小鼠和大鼠同源性较低。 CDH17作用机制 CDH17是一种Ca2+离子依赖性细胞黏附分子，由于胞内区较短，CDH17不能通过与胞内钙连环蛋白和肌动蛋白相互作用的方式介导紧密连接。CDH17能与α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素调控细胞粘附和增殖的关键决定因素。 来源：https://www.dimabio.com/blog/cdh17-a-target-for-diverse-solid-tumor-therapies-will-it-lead-to-significant-breakthroughs-in-cancer-treatment CDH17与癌症关系 CDH17在各种癌症中经常过度表达，与攻击性行为有关。研究表明CDH17是典型Wnt信号传导的关键驱动因素，直接影响肝细胞癌（HCC）、胃癌（GC）和结直肠癌（CRC）的癌症进展。meta分析（MA）显示，CDH17抑制持续降低Wnt/β-catenin下游t细胞因子/淋巴细胞增强因子结合因子（TCF/LEF）转录活性（MD = - 1.32, 95% CI: - 1.64 ~ - 0.99, p < 0.00001）。CDH17的抑制降低了总β-连环蛋白和核β-连环蛋白、磷酸化糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β)和细胞周期蛋白D1，同时增加了肿瘤抑制因子、视网膜母细胞瘤（Rb）和p53/p21。这些变化与增殖减少、菌落形成、迁移、侵袭和细胞周期阻滞有关。在体内，CDH17抑制导致80-95%的肿瘤生长抑制（Mean Difference (MD) = - 96.67, 95% CI: [- 144.35, - 48.98], p < 0.0001），免疫组织化学证实细胞质β-catenin隔离和较低的cyclin D1水平。总的来说，这些发现表明CDH17是维持Wnt/β-catenin信号传导、癌症进展、肿瘤增殖、干细胞特性和转移的关键上游效应物，并支持CDH17抑制作为多种癌症类型的有希望的治疗靶点[Int J Mol Sci. 2025 Oct 10;26(20):9838]。 与CDH17靶点作用位点 西班牙研究团队（Clin Cancer Res. 2018 Jan 15;24(2):433-444.）和专利（专利WO2019222428A1）数据显示，抑制CDH17中RGD位点，可以显著阻断（CDH17和VE-cadherin）介导的黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌细胞中β1整合素的激活。 CDH17靶点研究进展 目前关于CDH17靶点，通过对网上新闻，官网信息，专利等数据进行汇总整理，包含ADC（表1），多靶点抗体（表2），CAR（表3）等形式。进展最快的是ADC方式的药物，如AMT-676、MRG007等处于临床2期。CDH17是治疗实体瘤潜在的best in class靶点。 表1CDH17靶点以ADC形式研究进展 序号 药物 药物形式 分子形式 在研适应症 在研机构 最高研发阶段 最高研发阶段（中国） 1 AMT-676 ADC CDH17 晚期结直肠腺癌 普众发现 Ph2Ph2（CTR20260849） 2 MRG007 ADC CDH17xTop I 呢实体瘤 乐普生物 ph2 ph2（CTR20252423） 3 DB-1324 ADC CDH17xTop I 胃肠道肿瘤 映恩生物/GSK Ph2（NCT07263594） IND批准（CXSL2501090） 4 LM-350 ADC CDH17xTop I 晚期恶性实体瘤 礼新医药科技 ph2(NCT07112222)ph2(CTR20260210) 5 7MW-4911 ADC CDH17 晚期结直肠腺癌 迈威（上海）生物 ph2(NCT07216560)Ph2(CTR20254163)) 6 HS-20110 ADC CDH17 大肠腺癌 翰森生物医药Ph2(NCT06892379))Ph2(CTR20254842) 7 CM518D1 ADC CDH17 晚期恶性实体瘤 康诺亚生物Ph1/2(NCT07019779)ph1/2(CTR20252172)) 8 SIM-0609 ADC CDH17xTop I 晚期恶性实体瘤 先声药业Ph1（NCT07265921)）Ph1（NCT07265921)） 9 YL-217 ADC CDH17 晚期恶性实体瘤 宜联生物医药Ph1（NCT06859762) Ph 1(CTR20251946） 10 TORL-3-600 ADC CDH17xTubulin 晚期癌症 University of CaliforniaPh 1(NCT05948826) / 11 HDM-2017 ADC CDH17xTop I 晚期恶性实体瘤 杭州中美华东制药Ph1(NCT07274085)Ph 1(CTR20254281) 12 IMD-2816 ADC CD3xCDH17 实体瘤 上海亲合力生物 IND申请 IND申请 13 LBL-054-ADC ADC CDH17xTop I 胃肠道肿瘤 南京维立志博 临床前 临床前 14 GenSci180 ADC CDH17XCEA 结直肠癌 长春金赛 临床前 临床前 15 SOT-109 ADC CDH17xTop I 结直肠癌 百奥赛图/Excoso as 临床前 - 16 ARB-1035 ADC CDH17（双表位） 实体瘤 Arbele Corp. 临床前 - 17 ARB101A ADC CDH17 结肠癌/黑色素瘤 Arbele Corp. 临床前 - 18 BSI-721 ADC CDH17 胃肠道肿瘤 博奥信生物 临床前 临床前 19 ARB-102A ADC CDH17xTubulin 胃肠道肿瘤 艾貝樂醫藥科技 临床前 - 20 BR-116 ADC CDH17xTop I 胃肠道肿瘤 浙江博锐生物制药 临床前 临床前 21 ARB-1002 ADC CDH17xTubulin 胰腺癌 Arbele Corp. 临床前 - 22 GS24-B025 ADC CDH17xtop1 结直肠癌 长春金赛 临床前 临床前 23 TAVO307 ADC CDH17xTubulin 结肠癌 Tavotek Biotherapeutics 临床前 临床前 24 VBC108 ADC CDH17xCLDN18.2xTop I 结直肠癌 上海橙帆医药 临床前 临床前 25 HLX403 ADC CDH17 结直肠癌 上海复宏汉霖生物 临床前 临床前 26 WO2024163630 ADC CDH17 肿瘤 BigHat Biosciences 药物发现 - 表2 CDH17靶点以多特异性抗体形式研究进展 序号 药物 药物类型 分子形式 在研适应症 在研机构 最高研发阶段 最高研发阶段（中国） 1 Cabotamig 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17 食管腺癌  Arbele Corp.Ph1(NCT05411133) / 2 BI-905711 双特异性抗体 CDH17xDR5 结直肠癌 Boehringer IngelheimPh1(NCT05087992)  ph1 3 IMD-2816双特异性抗体CD3xCDH17 实体瘤 上海亲合力生物 IND申请 IND申请 4 ARB204 双特异性抗体 CDH17xPD-1 胃肠道肿瘤 艾貝樂醫藥科技 临床前 - 5 CDH17/CD3/4-1BB 三特异性抗体 4-1BBxCD3xCDH17 肿瘤 百奥赛图 临床前 临床前 6 CT-224 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17 结直肠癌 上海细胞治疗集团 临床前 临床前 7 CEACAM5/CD3/CDH17 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17xCEACAM5 结直肠癌 Helixon US, Inc. 临床前 - 8 LBL-054 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17 胃肠道肿瘤 南京维立志博 临床前 临床前 9 CTM013 三特异性T细胞接合器 4-1BBxCD3xCDH17 结直肠癌 艾科联生物科技/乐普生物 临床前 临床前 10 FPE-021 T细胞结合器 CD28xCD3xCDH17 肿瘤 广东菲鹏制药 临床前 临床前 11 IBI3019 三特异性抗体 CD16axCDH17xEGFR 结直肠癌 信达生物制药 临床前 临床前 12 hPA-0661 单克隆抗体 CDH17 转移性结直肠癌 Protein Alternatives SL 临床前 - 表3 CDH17靶点以CAR形式研究进展 序号 药物 药物类型 适应症 在研机构 最高研发阶段 最高研发阶段（中国） 1 CHM-2101 自体CAR-T 胃肠胰神经内分泌肿瘤 Chimeric Therapeutics Ltdph1/2(NCT06055439) / 2 UCLH-801 CAR-T 晚期恶性实体瘤/胆道癌 上海优替济生生物Ph1(NCT06937567)Ph1(NCT06937567) 3 BG-2204 自体CAR-T CDH17阳性实体瘤 广州百暨基因科技Ph1(NCT06820424)Ph1(NCT06820424)) 4 UCLH-805F CAR-T CDH17阳性实体瘤 上海优替济生生物 临床前 临床前 5 CDH17XGC-C CAR-T 晚期结直肠腺癌 广州百暨基因科 临床前 临床前 6 OriC628 CAR-T 结直肠癌 原启生物科技 临床前 临床前 7 CDH17 CAR-T 肿瘤 IRCCS San Raffaele Roma Srl 临床前 / 8 CHM-2301 CAR-NK 实体瘤 Chimeric Therapeutics Ltd. 临床前 / 9 ARB-011 CAR-NK 胃肠道肿瘤 艾貝樂醫藥科技 临床前 / 10 ARB-001 CAR-T 转移性结直肠癌 Arbele Corp. 临床前 / 综上所述，CDH17靶点高特异性分布特点：主要在胎儿肠上皮，成年正常组织中仅局限于肠道上皮细胞的基底外侧膜。但在胃肠道肿瘤中，它会显著过表达并重新分布到细胞表面。 覆盖广泛：在50%-90%的胃肠道癌症中均有表达，包括HCC、GC和CRC，具有非常大的临床开发价值。 参与肿瘤进展：CDH17 的异常高表达与肿瘤的侵袭及患者的不良预后有密切关系。