OX40L (Psivant Therapeutics)

前言 自免靶点药物是指针对自身免疫性疾病的药物，这些药物通过作用于相关的生物靶点来调节免疫系统的功能。近年来，随着对自身免疫疾病机制的深入理解，这一领域的药物开发取得了显著进展。 前有阿达木单抗登顶“药王”，现有度普利尤单抗强势增长，自免药物市场方兴未艾，药企纷纷加注潜力靶点，一场治愈自身免疫性疾病的竞赛正在热火朝天地开展。 自免赛道 千亿级蓝海市场 尽管肿瘤是第一大疾病领域，市场空间广阔，但由于抗肿瘤新药研发风险大、成本高，再加上全球药企的争相涌入、同质化问题凸显，早已是红海竞争。 事实上，仅次于肿瘤赛道的自身免疫赛道市场蛋糕也不小。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球自免药物市场规模约1323亿美元，预计至2030年全球市场规模将达到1767亿美元。 自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证多个“百亿美元分子”重磅药物的诞生。2023年全球药品销售额TOP10中，3款为自免类药物，合计销售额达484亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Humira，强生的Stelara。 图：2023年全球药品销售额TOP10药物 自免疾病靶向制剂 自身免疫性疾病（AID）是由于机体免疫系统错误地攻击正常细胞而引起的一类疾病。常见的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。研究表明，炎症因子的异常表达在这些疾病的发生和发展中起着关键作用。 自身免疫疾病的治疗，过去主要是非甾体抗炎药、传统改善病情抗风湿药、糖皮质激素等传统的抗炎治疗。随着医学技术的持续发展，目前自免疾病领域常用的创新药已经转变为创新靶向制剂，也就是抗TNF（肿瘤坏死因子）制剂、抗IL（白介素）制剂和JAK1抑制剂等。 表：传统抗炎药和创新药针对自免疾病的治疗现状对比 实际上，在自免领域，无论是大分子还是小分子领域已经涌现出不少科学家持续探索，热门靶点更是有不少药企角逐亮相。一起来了解当下的热门药物靶点。 表：自身免疫疾病热门靶点 主要靶点及相关药物 01. TNF相关 TNF-α是一种主要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体，如英夫利昔单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab），已经在多种自身免疫疾病中取得了良好的临床效果。 TNF-α和TNFR结合，通过激活下游信号通路发挥调控作用。TNF-α不适当或过度激活与慢性炎症有关，并导致自身免疫性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和非感染性葡萄膜炎的发展。 目前，国内已有多款靶向TNF-α的药物获批上市(详见下表)，此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正处于临床试验阶段。 OX40信号通路在多种免疫相关疾病中扮演了重要角色，OX40是一种属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的共刺激分子，OX40通过与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。 目前正在针对OX40或OX40L自免领域的临床试验中，进度较快的分别是安进/协和麒麟的rocatinlimab，及赛诺菲的amlitelimab。 此外，TNF家族成员TL1A/DR3信号在黏膜免疫中扮演关键角色，影响T细胞亚群如Th1、Th2、Th17和Th9，以及调节性淋巴细胞和ILC2、ILC3。而阻断TL1A可能对多种由不同T效应免疫表型主导的慢性炎症性疾病具有治疗价值。临床已验证其可用于炎症性肠病（IBD）治疗。 目前，全球正在研发的TL1A项目中临床开发进度最快的是罗氏TL1A抗体RVT-3101和默沙东以108亿美元现金收购Prometheus的MK-7240，均已进入临床Ⅲ期。 近两年，多家MNC巨头已完成针对TL1A靶点的交易。2024年6月，艾伯维宣布获得明济生物TL1A抗体FG-M701的全球开发、生产和商业化的独家许可权，交易额高达17.1亿美元。由此可见，TL1A靶点已成为自身免疫和IBD领域中的热门研究焦点。 吉满生物推出（☞点击靶点，了解更多产品详情）TNF-α/OX40/TL1A一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系、抗体及蛋白相关产品助力药物研发，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 02. 白介素靶点 多个药物上市，研究前景广泛 自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23、IL-2、IL-6等。白介素靶向药物最主要针对的适应症是银屑病，在银屑病领域头对头击败TNF-α单抗。自免药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。 IL-17 IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，在IBD的发病机制中发挥重要作用。目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、布罗利尤单抗和比吉利珠单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。截至目前，国内IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主。 近期，FDA刚批准IL-17A/IL-17F抑制剂Bimzelx用于治疗活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者、有客观炎症症状的活动性非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）成人患者以及活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。该药物是第一个被批准用于治疗这三种适应症的IL-17A/IL-17F抑制剂（PsA、nr-axSpA、AS）。 IL-12/IL-23 由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。IL-23和IL-12共用p40亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 目前全球有4种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗，其中前3款药物已在国内获批，瑞莎珠单抗在国内的上市申请已获批受理。 9月26日，CDE官网显示，信达生物自研的1类新药—重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体匹康奇拜单抗申报上市，用于治疗中重度斑块状银屑病。该药物是首款递交上市申请的由中国企业自主研发的IL-23p19靶向药物。 IL-2 IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。IL-2是对免疫系统具有多效作用的关键细胞因子之一。IL-2通过与其受体结合，发挥信号调节作用。IL-2与IL-2R亲和力的不同，决定了不同的下游信号传导，影响了最终塑造效应T细胞、Treg细胞，NK细胞等细胞的功能活性，这也为免疫相关疾病的治疗提供了重要思路。 图：IL-2在免疫反应中的作用 20世纪90年代，许多企业开始发力工程化IL-2，改变IL-2与不同受体亚单位的亲和力，从而增加活力，降低毒性，主要类型包括IL-2 muteins，聚乙二醇化IL-2，IL-2-抗IL-2免疫复合体和IL2-CD25融合蛋白。从工程化IL-2全球进展来看BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药（SHR-1916和RS2102）、信达生物IBI363、君实生物LTC002等为代表。 吉满生物推出（☞点击靶点，了解更多产品详情）IL-5/IL-12/IL-17/IL-2/IL-23一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系、抗体及蛋白相关产品助力药物研发，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 03.B细胞相关 针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。 CD3 CD3蛋白是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质。在T细胞识别和应答外来抗原的过程中起着重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成部分。 图：TCR-CD3 蛋白复合物 CD3重磅交易 CD3 抗体以及相关的生物制剂在肿瘤免疫治疗方面展现出了良好的前景。另一方面，扩展到自免疾病这一更广大的市场。近期嘉和生物GB261、同润生物CN201纷纷出海也再次验证了这款靶点的巨大潜力。8月5日，嘉和生物就CD20/CD3双抗GB261与TRC 2004达成4.5亿美元加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索GB261在自免疾病方面的潜力，嘉和当日涨幅便11.57%。 CD20 CD20属于跨膜4结构域家族A（MS4A）蛋白家族，分子量为33-37KDa的非糖基化蛋白。 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 CD20因其治疗领域的广泛性，不仅拥有B细胞肿瘤治疗研发者的爱戴，又得到自体免疫开发者的青睐。自1997年利妥昔单抗上市以来，抗CD20单抗发展迅速，已经出现了大量相关靶点的新药及仿制药。目前以此为靶点的单抗包括利妥昔单抗（商品名：美罗华）、替伊莫单抗（商品名：泽娃灵）、托西莫单抗（商品名：BEXXAR）、奥法木单抗（商品名：Arzerra）、奥瑞珠单抗（商品名：Ocrevus）以及奥妥珠单抗（商品名：Gazyva）。治疗的领域包括淋巴瘤、白血病和某些自体免疫疾病等。 FcRn FcRn是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，主要在内皮细胞中表达。FcRn通过结合IgG的Fc部分，阻止IgG在体内的自然代谢，延长了IgG的作用时间。通过靶向FcRn的药物可以促进IgG降解，起到治疗自身免疫疾病的效果。目前该类药物主要应用于重症肌无力治疗。 目前，全球已有两款FcRn单抗获得FDA批准上市：Argenx/再鼎的efgartigimod和优时比的rozanolixizumab，均已获批重症肌无力适应症。还有一些 FcRn 靶点抗体类药物也在临床试验进程中，据不完全统计，目前进展靠前的在研FcRn药物具体信息总结如下： 2024年7月25日，Argenx发布二季度财报，FcRn靶向Efgartigimod加速放量，二季度销售额4.78亿美元，同比增长78%，环比增长20%！ 吉满生物推出（☞点击靶点，了解更多产品详情）CD3/CD20/FcRn一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系、抗体及蛋白相关产品，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。（具体请咨询吉满客服联系同微信：18916119826） 04.激酶靶向 JAK家族的酪氨酸激酶（如JAK1、JAK2、JAK3及TYK2）在多种细胞因子信号传导中起关键作用，尤其是在自身免疫疾病中。JAK抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼等）已经被批准用于类风湿关节炎和其他多种自身免疫疾病的治疗。 截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、托法替布（泛JAK）两大单品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免类大适应症领域均有所布局，其余产品主要集中覆盖IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中，江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对AS与RA的适应症已分别于2023年8及2023年11月申报NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对RA适应症的管线已进入III期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对RA布局的管线也均进入III期临床。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究BTK抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 总结 白介素与JAK逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021年至今，有多款JAK抑制剂集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势，靶点布局呈现明显代际。 图源：Insight、开源证券研究所 随着对自身免疫疾病机制的进一步理解，新的靶点和治疗策略不断涌现。未来的研究方向包括： 发现新的生物标志物以指导治疗 开发新型靶向药物，尤其是针对尚未有效治疗的疾病表型 结合多种治疗机制改善患者的治疗反应和生活质量 总之，自免靶点药物的研究与开发代表了自身免疫性疾病治疗领域的重要进展，期待未来将继续推动个体化治疗的发展和新的靶点发现，以改善患者的治疗效果和生活质量。 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。自免热门代表性产品如下，具体请咨询吉满客服联系同微信：18916119826。 扫码咨询 扫码找现货

2024医美与器械创新前沿华西论坛，与您共探药企转型之道，解锁消费医疗市场新机遇。10月12日，成都等您来！ 肿瘤免疫治疗旨在激活宿主的抗肿瘤免疫，形成肿瘤抑制微环境，最终实现消除肿瘤，提高患者的整体生存率。肿瘤疫苗是一种很有前途的抗肿瘤免疫治疗手段。针对肿瘤相关抗原（TAAs）或肿瘤特异性抗原（TSAs）的疫苗可以特异性攻击和摧毁这些抗原高水平表达的恶性肿瘤细胞，并通过免疫记忆实现持续的肿瘤杀伤。因此，与其他类型的免疫治疗相比，癌症疫苗理论上可以提供特异、安全和耐受性良好的治疗效果。 基于mRNA的核酸疫苗是在30多年前提出的，mRNA疫苗比传统疫苗有许多优点：与某些病毒疫苗不同，mRNA不会整合到基因组中，从而避免了对插入突变的担忧；mRNA疫苗可以以无细胞的方式制造，从而实现快速、经济、高效的生产。此外，单个mRNA疫苗可以编码多种抗原，增强针对适应性病原体的免疫反应，并能够以单一配方针对多种微生物或病毒变体。 mRNA疫苗是一类重要的癌症疫苗，能够编码和表达TAA、TSA及其相关细胞因子。mRNA癌症疫苗可以刺激体液免疫和细胞免疫，提高这些疫苗对不同疾病和患者的适应性。目前，多种mRNA癌症疫苗正在临床中进行开发，为癌症免疫治疗带来新的曙光。 1 mRNA疫苗制备策略 体外转录（IVT）mRNA模拟内源性mRNA的结构，有五个部分，从5ʹ到3ʹ包括：5ʹcap，5ʹ非翻译区（UTR），一个编码抗原的开放阅读框，3ʹUTR和一个PolyA尾。 与天然真核mRNAs一样，5′端帽结构包含一个7-甲基鸟苷核苷，5′端结构会在空间上保护mRNA不被核酸外切酶降解，并与翻译起始因子蛋白协同工作，招募核糖体以启动翻译。PolyA尾的长度间接调节mRNA翻译和半衰期。 编码区两侧的5′和3′UTR调节mRNA翻译、半衰期和亚细胞定位，来自高表达基因（如α-和β-珠蛋白基因）的天然UTR是合成mRNAs的首选。此外，UTR可根据细胞类型进行优化，如通过去除3′UTR中的miRNA结合位点和富含AU的区域，将mRNA降解降至最低。 mRNA疫苗的开放阅读框是最关键的组成部分，尽管开放阅读框不像非编码区那样具有可塑性，但可以通过优化密码子，从而在不改变蛋白质序列的情况下增加翻译。例如，CureVac AG公司发现人类mRNA密码子很少在第三位有A或U，从而用G或C替换开放阅读框第三位的A或U。并将此优化策略用于其SARS-CoV-2疫苗CVnCoV，目前正处于III期试验阶段。 为了最大化翻译，mRNA序列通常包含修饰的核苷，例如假尿苷、N1-甲基假尿苷或其他核苷类似物。修饰核苷的使用，特别是修饰尿苷，阻止了模式识别受体的识别，保证了翻译过程产生足够水平的蛋白质。Moderna和Pfizer–BioNTech SARS-CoV-2疫苗都含有核苷修饰。另一种避免模式识别受体检测的策略，由CureVac首创，使用序列工程化和密码子优化，通过提高疫苗mRNA的GC含量来消耗尿苷。 除了mRNA序列的改进外，在简化mRNA生产方面也取得了重大进展。临床上使用的合成mRNA通过使用噬菌体RNA聚合酶T7（也可以使用T3和SP6聚合酶）从DNA质粒在体外转录。另外，使用CleanCap的共转录封盖技术，简化了纯化步骤。 2 mRNA递送系统 由于mRNA较大（104–106Da）且带负电，因此无法通过细胞膜的阴离子脂质双层。此外，在体内，它会被先天免疫系统的细胞吞噬，并被核酸酶降解。因此，体内应用需要使用mRNA递送载体，该载体转染免疫细胞而不会引起毒性或不必要的免疫原性。目前，已经为此开发了许多基于创新材料的解决方案。 01 脂质纳米颗粒（LNP） 脂质纳米颗粒是临床上最先进的mRNA载体。截至2021年6月，所有正在研制或批准临床使用的SARS-CoV-2 mRNA疫苗均采用LNPs。LNP为mRNA递送提供了许多好处，包括制剂简单、模块化、生物相容性和较大的mRNA有效载荷容量。除RNA药物外，LNP通常包括四种成分，可电离脂质、胆固醇、辅助磷脂和聚乙二醇化脂质，它们共同封装和保护脆弱的mRNA。 可电离脂质与mRNA在酸性缓冲液中形成纳米颗粒，使脂质带正电荷并吸引RNA。此外，它们在内涵体的酸性环境中带正电荷，这促进了它们与内涵体膜的融合，将其释放到细胞质中。 DODAP和DODMA是第一种用于RNA输送的可电离脂质。通过设计提高DODMA的功效，产生了DLin-MC3-DMA。这是第一个FDA批准的药物制剂中使用的可电离脂质：siRNA药物patisiran（Onpattro）。除了有效且安全地递送siRNA外，DLin-MC3-DMA还用于mRNA的递送。 目前，学术界和工业界的许多团体使用组合反应方案来合成潜在的传递材料，这种方法产生了许多有效的脂质，包括C12-200、503O13、306Oi10、OF-02、TT3、5A2-SC8、SM-102（用于抗SARS-CoV-2的Moderna疫苗mRNA-1273）和ALC-0315（用于辉瑞疫苗BNT162b2）。 除了寻求提高疗效外，人们越来越关注提高药物的特异性，特别是对疫苗和免疫疗法的特异性。含有多环金刚烷尾的脂质11-A-M58，和含有环咪唑头的脂质93-O17S59，已被设计用于体内靶向T细胞。尽管机制尚不清楚，但这些脂质的环状基团对于靶向T细胞至关重要。 尽管电离脂质可以说是LNP最重要的成分，但其他三种脂质成分（胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质）也促进了纳米粒子的形成和功能。胆固醇是一种天然存在的脂质，它通过填充脂质之间的空隙来增强纳米颗粒的稳定性，并有助于在摄取到细胞的过程中与内涵体膜融合。 辅助脂质通过促进有助于膜与内涵体融合的脂质相变来调节纳米颗粒的流动性并增强功效。最佳辅助脂质的选择取决于可电离脂质材料和RNA载体。例如，对于类脂质材料，饱和辅助脂质（如DSPC）最适合传递短RNA（如siRNA），而不饱和脂质（如DOPE）最适合传递mRNA 。DSPC已被用于FDA批准的SARS-CoV-2疫苗mRNA-1273和BNT162b2中。 LNPs的聚乙二醇化脂质成分由聚乙二醇（PEG）与锚定脂质（如DMPE或DMG）结合而成。亲水性PEG可以稳定LNP，通过限制脂质融合调节纳米颗粒大小，并通过减少与巨噬细胞的非特异性相互作用增加纳米颗粒半衰期。mRNA-1273和BNT162b2 SARS-CoV-2疫苗均含有聚乙二醇化脂质。 02 聚合物和聚合物纳米颗粒 尽管临床进展不如LNP，但聚合物具有与脂质相似的优势，能够有效传递mRNA。阳离子聚合物将核酸浓缩成具有不同形状和大小的复合物，可通过内吞作用进入细胞。 聚乙烯亚胺是研究最广泛的核酸传递聚合物。尽管其功效卓越，但由于其高电荷密度，其毒性限制了应用。此外，已经开发出几种毒性较小的可生物降解聚合物。例如，聚（β-氨基酯）在mRNA传递方面表现出色，尤其是对肺。 最近开发出了一种新型的含脂聚合物，称为电荷改变可释放转运体（CARTs），它能有效地靶向T细胞，操纵T细胞是非常困难的，因此，CART 是一种极具吸引力的传递材料，在mRNA疫苗和基因治疗领域具有巨大潜力。 03 其他递送系统 除了脂质和聚合物载体外，肽也可以将mRNA传递到细胞中，这要归功于其主链和侧链中的阳离子或两亲胺基（例如精氨酸），这些阳离子或两亲胺基与mRNA静电结合并形成纳米复合物。例如，含有重复的精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸（RALA）基序的膜融合细胞穿透肽。 富含精氨酸的鱼精蛋白肽在中性pH下带正电荷，也可以浓缩mRNA并促进其传递。鱼精蛋白与mRNA复合物激活识别单链mRNA的Toll样受体（TLR7，TLR8）通路，因此，它还可以作为疫苗或免疫治疗应用的佐剂。CureVac AG正在评估一种含有鱼精蛋白的递送平台RNActive，用于黑色素瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌的临床试验。 最后，基于角鲨烯阳离子纳米乳液也可以传递mRNA，这些纳米乳剂由油性角鲨烯核组成。一些角鲨烯制剂，如诺华的MF59，在FDA批准的流感疫苗中用作佐剂。MF59使注射部位的细胞分泌趋化因子，从而招募抗原呈递细胞，诱导单核细胞分化为树突状细胞，并增强抗原呈递细胞对抗原的摄取。角鲨烯基阳离子纳米乳剂从内涵体逃逸并将mRNA输送到细胞质中的机制尚不清楚。 3 mRNA疫苗的免疫作用 在注射mRNA癌症疫苗后，mRNA编码的蛋白质由核糖体合成，然后翻译后修饰以产生正确折叠的功能蛋白质，并呈现给免疫系统。该过程类似于RNA病毒感染和连续诱导保护性免疫反应的自然过程。外源mRNA进入细胞质导致与内源性mRNA类似的反应。 01 诱导先天免疫反应 宿主免疫系统通过PRRs检测病原体相关分子模式（PAMP）激活固有免疫反应。注射疫苗后，mRNA和传递系统成分将通过一系列PRR识别为外源性物质，导致Toll样受体（TLR）的激活，例如主要在抗原呈递细胞（APC）上表达的TLR3、TLR7和TLR8。外源性IVT mRNA可被细胞膜、内体以及细胞质中的各种PRR识别，并在刺激内源性免疫反应中发挥作用。 IVT mRNA的免疫原性主要由TLR7和TLR8介导。TLR7由B细胞、巨噬细胞和树突状细胞表达，并介导识别单链RNA（ssRNA）的过程。在细胞质中，其他一些PRR可以感应不同类型的RNA，例如dsRNA和ssRNA。 在非免疫细胞中，细胞质维甲酸诱导基因I样受体（RLR）和黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）感应外源mRNA并调节细胞因子和趋化因子的产生，导致天然免疫细胞募集到mRNA注射部位。 02 诱导适应性免疫反应 mRNA疫苗接种后，编码的蛋白质将被翻译并呈递给免疫系统，并刺激适应性免疫。mRNA编码的蛋白质通过内吞或吞噬作用被APC吸收，它们可能形成吞噬小泡或含有抗原蛋白的内体，抗原蛋白通过树突状细胞上的主要组织相容性复合体呈递。 mRNA癌症疫苗通常编码在癌细胞上表达的TAA。这些TAA可进一步分为组织分化抗原（如MART-1）、肿瘤生殖系抗原（如NY-ESO-1或MAGE-3）、肿瘤细胞过表达的正常蛋白（如EGFR、MUC1、Her2/neu）、病毒蛋白（如EBV、HPV）和肿瘤特异性突变抗原（如MUM-1、β-catenin或CDK4）。此外，体细胞突变可能产生新抗原表位，码新抗原的mRNA疫苗被认为是最佳的候选癌症疫苗。 除了诱导T细胞免疫外，mRNA疫苗还诱导中和抗体。滤泡辅助性T细胞（Tfh）不仅对生发中心的发育至关重要，而且还驱动免疫球蛋白样转化、亲和力成熟和持久的B细胞记忆反应。这些细胞可以被mRNA疫苗激活，产生足够数量有效和持久的中和抗体。 4 mRNA癌症疫苗的临床开发 基于IVT mRNA的疫苗正在逐步开发，用于多种肿瘤治疗。目前，mRNA癌症疫苗根据最终产品类型可以分为编码TAA、TSA、细胞因子和抗体的癌症疫苗。 01 编码TAAs 的mRNA疫苗 在多项临床试验中，NY-ESO-1、酪氨酸酶、MAGE-A3、MAGE-C2和TPTE已被用作黑色素瘤mRNA疫苗的TAA。 BNT111是一种BioNTech FixVac平台开发癌症疫苗，该平台利用TAA的固定组合，旨在触发针对癌症的强大而精确的免疫反应。2021年底，FDA批准了BNT111快速通道资格，这是一种治疗晚期黑色素瘤的新型癌症免疫疗法，目前BNT111正在两项临床试验中进行研究。一项I期试验（NCT02410733）的中期分析报告表明，BNT111是有效的免疫疗法。随后的II期试验（NCT04526899）研究BNT111单独或与抗PD-1抗体cemiplimab联合的安全性和有效性。 CV9201和CV9202是两种针对非小细胞肺癌中表达的靶抗原的mRNA疫苗。临床试验（NCT00923312、NCT01915524、NCT03164772）表明，这两种疫苗耐受性良好，治疗后可以检测到免疫反应，从而支持在非小细胞肺癌中的进一步临床研究。 02 编码TSA的mRNA疫苗 编码多种突变抗原的mRNA疫苗是治疗突变诱发的恶性肿瘤的理想疫苗，这种类型的癌症疫苗进行的临床试验最多。随着下一代测序技术的发展，可以生产编码突变抗原的个性化mRNA癌症疫苗，这种个性化的癌症疫苗具有非常诱人的前景。 两种个性化mRNA癌症疫苗目前正在进行二期临床试验，即Moderna的mRNA-4157和BioNTech的BNT122（RO7198457）。mRNA-4157在单个mRNA分子上特异性筛选和编码20-34个新抗原，这取决于患者的癌症突变。一期试验（NCT03313778）的中期数据表明，mRNA-4157单药治疗或与PD-1抑制剂Keytruda联合治疗在所有测试剂量下都具有良好的耐受性，并引发新抗原特异性T细胞反应。该疫苗目前正在黑色素瘤患者进行二期临床试验（NCT03897881）。 BioNTech 的BNT122已经探索了与PD-L1抗体联合治疗的有效性和安全性，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和大肠癌的II期临床试验已于2021上半年启动。 03 mRNA编码免疫刺激剂 理论上，mRNA癌症疫苗可以编码任何蛋白质，包括免疫刺激剂，其可以重塑肿瘤免疫微环境（TIME），克服肿瘤免疫耐受，这已成为mRNA肿瘤疫苗研究的一个重要方向。 在过去几年中，已经进行了编码细胞因子的mRNAs癌症疫苗的临床试验。目前，临床试验中只有七种候选产品，它们属于Moderna和BioNTech。2017年，Moderna开发了第一个表达mRNA编码的免疫刺激剂（mRNA-2416），其编码OX40L，一项1期临床试验（NCT03323398）评估了mRNA-2416单独和与durvalumab联合的安全性和耐受性。 已有的数据表明，mRNA-2416单药在所有剂量水平下都是可耐受的，没有报告剂量限制毒性，大多数相关不良事件为1级或2级。更重要的是，在PD-L1上调的时间内观察到广泛的促炎活性和有益的变化。目前，mRNA-2416瘤内注射已进入晚期卵巢癌的临床II期试验。 另一种mRNA疫苗mRNA-2752编码OX40L/IL23/IL36γ，早期的临床结果表明，mRNA-2752与抗PD-L1抗体durvalumab联合使用，在所有剂量下都具有良好的耐受性，并显示出抗肿瘤活性的迹象。 此外，BioNTech还开发了编码IL-12sc、IL-15sushi、GM-CSF和IFNα的BNT131，其作为单一疗法或与cemiplimab联合用于晚期实体瘤患者。 — 小结 — 几十年来，mRNA设计和核酸递送技术的进步，加上新抗原靶点的发现，使得mRNA疫苗成为对抗癌症的有力工具。mRNA疫苗的优势体现在mRNA癌症疫苗具有同时编码多种抗原的能力，以及非整合、高度降解和无插入突变潜力。IVT产生的mRNA不含细胞和致病性病毒成分，没有感染的可能性；在正在进行的临床试验中测试的大多数mRNA疫苗通常耐受性良好，注射部位特异性免疫反应很少。 快速生产是mRNA癌症疫苗的另一个优势，并且mRNA制造技术的成熟允许在短时间内生产新型疫苗。最近新抗原的发现和鉴定促进了个性化疫苗治疗的发展。BioNTech和Moderna进行的几项临床研究表明，在一些治疗多发性实体瘤的临床试验中，使用个性化疫苗具有强大的抗肿瘤免疫，开创了治疗性肿瘤疫苗的新时代。我们有理由认为，mRNA疗法将可能改变现代医学的疫苗接种方法以及癌症免疫疗法。 参考文献： 1. mRNA Vaccines: The Dawn of a New Era of Cancer Immunotherapy. Front Immunol.2022; 13: 887125. 2. mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation. Nat RevDrug Discov. 2021 Aug 25 : 1–22. 3. Recent advances in mRNA vaccine technology. Curr Opin Immunol. 2020 Aug;65:14-20. 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓