Recombinant human insulin(Tonghua Dongbao Pharmaceutical Co., Ltd.)

点击“蓝字”关注我们 编者按 在我国，糖尿病患病率高、危害大。糖尿病可造成视网膜、肾脏、心脑血管和神经系统等多器官系统损伤。肝脏作为人体糖代谢的重要器官，在糖尿病时亦容易受损。由糖尿病所致的肝硬化称为糖尿病性肝硬化，肝硬化的出现增加了糖尿病患者的不良预后。目前，对于糖尿病性肝病的认识相对匮乏[1]。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享了一例糖尿病性肝硬化症患者的诊治过程，以帮助加深对这一疾病的认知。 患者基本信息 患者男，32岁，主诉“肝功能异常17年”收入院。17年前在体检时发现肝功能异常（具体不详），无乏力、消瘦、恶心、呕吐及皮肤、巩膜黄染等不适。于当地门诊就诊，检查结果：谷丙转氨酶100U/L，乙型肝炎五项、丙型肝炎抗体均阴性，诊断：肝功能异常，原因待査。间断应用保肝药治疗，谷丙转氨酶波动于0~100U/L。今为行肝穿刺病理检查入院。 既往史 糖尿病病史5年，空腹血糖最高达17mmol/L，餐后2小时血糖最高达20mmol/L，规律用药，5年来应用二甲双胍效果欠佳，后换用诺和灵R+甘舒霖R，目前换用诺和锐6U-6U-6U三餐前皮下注射、甘精胰岛素18U睡前皮下注射、间断有低血糖发生（多于夜间出现）。否认传染性疾病史，否认高血压、心脏病病史，否认肿瘤家族史，否认外伤史、手术史，否认长期大量饮酒史，否认过敏史。 体格检查 体温36.8℃，血压136/68mmHg，心率80次/分，呼吸20次/分，神志清，慢性病容，皮肤色泽正常，肝掌（-），蜘蛛痣（-），皮肤、巩膜无黄染。双肺呼吸音清，心律齐，未触及杂音。腹部平坦，腹软，无肌紧张，无压痛及反跳痛，Murphy征阴性，肝脾未触及，移动性浊音阴性，无肝区叩痛，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肠鸣音5次/分，双下肢无水肿，踝阵挛（-），扑翼样震颤（-）。 检查结果 血常规：WBC 5.03x109/L，RBC5.47x1012/L，PLT 132x109/L，HGB 163g/L，N% 79.1%，L% 15.3%。肝肾功能：ALT 32.6U/L，AST 61.9U/L，TBIL 26.1μmol/L，DBIL 9.5μmol/L，ALB 40.1g/L，GLB 21.7g/L，GGT 503.4U/L，ALP 480U/L，TBA 41.3μmol/L，胆碱酯酶5949U/L，BUR 5.25mmol/L，Cr 69.8μmol/L。血糖9.59mmol/L，胆固醇7.24mmol/L，三酰甘油0.74mmol/L。凝血功能：凝血酶原时间10.7s，凝血酶原活动度108%。HbA1c 10.3%。自身抗体系列（-），糖尿病相关自身抗体谱（-）。铜蓝蛋白0.249g/L。HBsAg（-），HBsAb（-），HBeAg（-），HBeAb（-），HBcAb（-），丙型肝炎抗体（-），甲型肝炎抗体IgM（-），戊型肝炎抗体IgM（-）。EBV-IgM、CMV-IgM抗体（-）。OGTT血糖0小时11.26mmol/L，1小时19.2mmol/L，2小时23.89mmol/L，3小时22.18mmol/L；胰岛素0小时7.7μIU/mL，1小时8.1μIU/mL，2小时8.6μIU/mL，3小时8.0μIU/mL；C肽0小时0.24ng/mL，1小时0.52ng/mL，2小时0.68ng/mL，3小时0.69ng/mL。 胸片：未见异常。超声心动：未见异常。血管超声：右锁骨下动脉可见动脉斑块；下肢动静脉未见异常。腹部超声：弥漫性肝病表现；肝内钙化灶（多发）；脾大；右肾囊肿伴钙化。眼底检查大致正常。 肝穿刺病理：肝脏小叶结构存在，肝实质内明显窦周纤维化，部分区域肝板萎缩，结节性再生性增生形成，有的中央静脉壁增厚；汇管区无扩大，间质轻度纤维化，未见明显炎症，门静脉小支扩张并疝入周围肝实质。符合糖尿病性肝硬化症。 诊断及诊断依据 诊断：2型糖尿病；糖尿病性肝硬化症；肝脏糖尿病性微血管病变；高脂血症；动脉粥样硬化。 诊断依据：患者为青年男性，脾大，有肝纤维化倾向。自诉肝功能异常17年（具体不详），实验室检查已排除乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性肝炎，并完善自身抗体、特种蛋白、遗传代谢方面的检查，均未见阳性结果。患者有糖尿病家族史，糖尿病病史5年，糖尿病相关自身抗体阴性。此次，为明确病因行肝穿刺组织学检查，肝穿刺病理显示肝脏明显窦周纤维化，中央静脉壁增厚，肝细胞结节性再生性增生，考虑为糖尿病性肝硬化症，此为累及肝脏的糖尿病性微血管病变。 治疗方案 应用强化胰岛素治疗，积极控制血糖，密切监测血糖变化，定期复查肝功、糖化血红蛋白、彩超/CT等相关检查。针对高脂血症及动脉粥样硬化，给予降脂、抗血小板凝集治疗。至今病情持续稳定。 病例诊疗思考与总结 患者患有糖尿病5年，目前肝功能异常的原因经病史、实验室检查、影像学检查已除外嗜肝病情及非嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、胆管病变，不能除外糖尿病所致的肝脏损伤，明确诊断依赖于肝穿刺活检。肝穿刺结果显示为糖尿病性肝硬化症，此为糖尿病相关的肝脏微血管病变的一种形式，是严重糖尿病的标志，多数患者同时伴视网膜病变、外周或自主神经病变。因此，对于口服降糖药治疗效果不佳的糖尿病患者，应积极应用强化胰岛素治疗，密切随访，预防并发症。 导致糖尿病肝病的常见原因有：（1）肝脏脂代谢异常是糖尿病患者对糖利用障碍，需大量动员脂肪，其中大部分以脂肪酸形式进入肝脏，大量脂肪酸超过了肝氧化利用及合成脂蛋白的能力，脂肪在肝内积蓄引起脂肪变性；（2）糖尿病患者营养不良致蛋白质缺乏也可引起脂肪变性；（3）长期高血糖使糖原过多贮积于肝细胞核内，可引起肝糖原贮积；（4）缺氧及血液动力学改变是肝微血管病变发生发展的促发因素。有人认为，微血管病变可能是肝功能障碍的原因之一；（5）肝铁负荷过重，研究发现胰岛素抵抗时肝脏易出现铁负荷过重，称为IR-HIO。铁超负荷可引起肝组织胶原基因表达增强，肝细胞内及肝窦区的铁沉积引起浸润性损害，铁沉积能明显促进肝汇管区内结缔组织增生，汇管区范围扩大，胶原形成增多和小叶间静脉高度扩张。铁超负荷可引起脂质过氧化，可导致肝小叶内炎症细胞浸润及纤维化，在肝脏微血管硬化及肝脏发生纤维化中起着推进作用，最终结局可发展为肝硬化[2-4]。 对该病例思考如下： 1、患者经肝穿刺活检，并结合临床5年糖尿病病史，降糖治疗效果不佳，考虑为糖尿病性肝硬化症，此为糖尿病微血管病变累及肝脏的一种表现形式，血清碱性磷酸酶常异常增高。组织学表现为较为广泛的窦周纤维化，肝窦增宽伴肝板萎缩，结节性再生性增生，此例中，还可见中央静脉壁增厚，汇管区门静脉小支扩张并疝入周围肝实质，未见肝细胞脂肪变性及非酒精性脂肪性肝病改变。然而，糖尿病相关的肝脏病变多表现为非酒精性脂肪性肝病和糖原性肝病，因此在临床及组织学上需要鉴别这两种病变。 （1）非酒精性脂肪性肝病：非酒精性脂肪性肝病包含非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及非酒精性脂肪性肝硬化，在组织学上往往可见肝细胞大泡性脂肪变性，发生NASH时，还有肝细胞出现气球样变性、伴混合性炎细胞浸润的灶状肝细胞坏死，以及不同程度的窦周纤维化。此例中，未见肝细胞脂肪变性及肝细胞灶状坏死，窦周纤维化分布较为广泛，与NASH中的窦周纤维化不同，后者的窦周纤维化常常发生于中央静脉周围，与脂变和气球样变的肝细胞关系密切。另外，此例无肝硬化组织学改变，故不考虑非酒精性脂肪性肝硬化诊断[5]。 （2）糖原性肝病：胰岛素依赖的1型糖尿病患者，糖原可在肝细胞胞质和胞核中堆积，引起肝大，并伴有转氨酶升高，血糖得到控制后即可改善。其组织学表现为肝细胞肿大，细胞膜清晰，胞质内因充满糖原而呈淡染、苍白，细胞核糖原化，可见巨大线粒体，肝窦受压，肝细胞脂变缺乏或散在。此病例无上述组织学改变[6]。 2、肝穿刺组织中尚可见部分汇管区内缺乏门静脉分支，周围小支扩张并疝入肝实质，组织学上呈门脉高压表现，需与非硬化性门脉高压症鉴别。 （1）特发性非硬化性门脉高压症：常无明确病因，组织学可见多数汇管区纤维化，间质炎症轻，缺乏相应管径的门静脉支，汇管区周边小支扩张并疝入周围肝实质，肝窦扩张，中央静脉管腔增多等改变，但无明显窦周纤维化，可与该病例鉴别[7]。 （2）肝脏淀粉样变性：此病例中组织学可见一些区域肝板萎缩，肝窦增宽粉染似淀粉样物质。与肝脏淀粉样变性不同的是，肝淀粉样变性往往表现为肝大，肝窦内弥漫性粉染的淀粉样物沉积，肝细胞板被压缩，甚至消失，而不会有区域分布的特点。刚果红染色可鉴别[8]。 3、患者肝功能异常表现为ALP和GGT异常升高，转氨酶轻度升高，在临床上需要与胆汁淤积性肝病鉴别。本病例组织学上见小叶间胆管结构较好，无增生及变性，汇管区周围未见胆汁淤积改变，因此组织学即可排除胆管病变。 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Perseghin G, Caloni M, Mazzaferro V, Luzi L. Il diabete epatogeno [Hepatogenic diabetes]. Recenti Prog Med. 2001 Dec;92(12):757-61. Italian. [2] Dantuluri S, Karthik V, Stahlschmidt J, Davison S. Glycogenic hepatopathy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Mar;54(3):307. [3] Sjöholm Å, Mahma H. Hepatisk glykogenos – benign och reversibel diabeteskomplikation [Glycogenic hepatopathy/hepatic glycogenosis: an underappreciated but benign and reversible diabetic complication]. Lakartidningen. 2024 Nov 5;121:24009. Swedish. [4] Brůha R, Dvořák K, Petrtýl J. Onemocnění jater u diabetiků [Liver disorders in diabetic patients]. Vnitr Lek. 2013 Jul;59(7):546-50. Czech. [5] Maurice J, Manousou P. Non-alcoholic fatty liver disease. Clin Med (Lond). 2018 Jun;18(3):245-250. [6] Sumida Y, Yoneda M. Glycogen Hepatopathy: An Under-recognized Hepatic Complication of Uncontrolled Type 1 Diabetes Mellitus. Intern Med. 2018 Apr 15;57(8):1063-1064. [7] Fiordaliso M, Marincola G, Pala B, Muraro R, Mazzone M, Di Marcantonio MC, Mincione G. A Narrative Review on Non-Cirrohotic Portal Hypertension: Not All Portal Hypertensions Mean Cirrhosis. Diagnostics (Basel). 2023 Oct 20;13(20):3263. [8] Okano A. Hepatic Amyloidosis. Intern Med. 2024 Feb 15;63(4):613-614.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。