Parthenolide

本文系统阐明痛风性关节炎（GA） 以MSU 晶体沉积为核心触发事件，通过NLRP3 炎症小体激活驱动IL-1β成熟释放引发急性炎症；代谢紊乱（高尿酸、血脂异常、高血糖等）作为启动剂与放大器双重调控NLRP3 激活阈值，形成代谢-炎症正反馈环路；据此提出代谢信号调控联合NLRP3 靶向抑制的双靶点治疗新策略，为痛风精准干预提供全新机制与方向。 摘要 痛风性关节炎（GA）的发病始于单钠尿酸盐（MSU）晶体在关节内沉积。该晶体沉积通过激活NLRP3 炎症小体启动关键炎症反应，进而驱动IL-1β 等促炎细胞因子的成熟与释放。在这一明确的炎症轴之外，代谢紊乱日益被视为GA 发病机制的核心组成部分。本文系统综述 GA 中代谢信号与NLRP3 炎症小体的交互调控，阐明MSU 晶体如何作为桥梁连接高尿酸血症（HUA）与天然免疫激活。同时阐述代谢因子的双重作用：作为 NLRP3 炎症小体激活的启动剂（Primer）与放大器（Amplifier），显著降低其激活阈值。这种机制关联为GA 治疗提供全新治疗思路：协同调控代谢信号联合靶向抑制NLRP3 炎症小体激活可实现更有效的治疗干预。将痛风定义为“代谢-炎症性疾病”，推动了新型双靶点治疗策略的建立 —— 在缓解炎症症状的同时调控代谢异常。该策略在有效预防与控制痛风发作、降低远期并发症风险方面具有重要前景。 关键词：痛风性关节炎；代谢信号；单钠尿酸盐晶体；NLRP3 炎症小体；治疗策略 1 引言 痛风性关节炎（GA）是全球最常见的炎症性关节病，临床表现为外周关节突发剧烈疼痛、红肿、局部皮温升高，最常累及第一跖趾关节[1]。若未规范治疗，GA 可进展为慢性关节破坏与痛风石形成，造成沉重社会经济负担[2]。全球疾病负担研究（GBD）数据显示，2020 年全球 GA 患病人数达5580 万，较1990 年增长 22.5%，预计 2050 年将接近9580 万[3]。除高龄、男性等常见危险因素外[1,4]，饮酒、高嘌呤肉类、海鲜、含果糖饮料等营养过剩因素也是 GA 危险因素，因其可升高血尿酸负荷，诱发高尿酸血症并触发急性发作[5]。 高尿酸血症是GA 发病的核心病因，定义为血尿酸浓度超出正常范围（>0.42 mmol/L 或 7 mg/dL）[2]。但最新证据证实，仅 ≤36%的高尿酸人群会进展为临床GA，提示单纯高尿酸不足以诱发 GA[6]。关键转折点在于：血尿酸升高驱动 MSU 晶体在关节及关节周围组织形成并沉积。MSU 晶体沉积是出现临床痛风前的核心致病事件。沉积的 MSU 晶体作为损伤相关分子模式（DAMPs），被巨噬细胞等天然免疫细胞通过模式识别受体（PRRs，包括 TLR 与 NLR）识别。关键在于，MSU 结合可触发巨噬细胞与单核细胞中经典NLRP3 炎症小体激活 ，这是急性 GA 发作的核心驱动因素[7]。体外研究表明，MSU 诱导的 IL-1β 释放主要由 NLRP3 炎症小体介导：MSU 识别触发 NLRP3 炎症小体组装，导致 caspase-1 依赖的 IL-1β 剪切与活性释放。该细胞因子放大局部炎症，招募并激活炎症白细胞[8]，最终介导痛风石形成并维持 GA 病程。 GA 常合并代谢综合征，包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、2 型糖尿病等[9]。除作为 MSU 晶体形成的底物外，越来越多证据表明，这些代谢紊乱可显著调控NLRP3 炎症小体活性[10]。饱和脂肪酸（SFA）、胆固醇晶体、高血糖、代谢应激相关线粒体功能障碍等代谢产物可作为启动信号，增强 NLRP3 炎症小体激活，或直接调控炎症小体组分[11]。反之，NLRP3 激活与慢性 IL-1β 释放可加重代谢紊乱[12]，形成正反馈环路，持续维持炎症与代谢异常。 本文整合当前研究，系统阐述脂质、葡萄糖、线粒体代谢物、脂肪因子、膳食成分等多种代谢因子如何交互调控NLRP3 炎症小体，并探讨这种调控如何构成 NLRP3 与代谢信号间复杂的双向交互作用，为理解GA 发病机制提供新切入点。 2 MSU 晶体：连接代谢紊乱与天然免疫的桥梁 GA 发病的核心环节是 MSU 晶体在关节及关节周围组织形成与沉积。这些晶体并非单纯高尿酸的副产物，更是连接代谢紊乱与天然免疫激活的重要病理桥梁。 2.1 代谢紊乱为晶体形成提供前体 尿酸（UA）是弱有机酸，在生理条件（pH 7.4，37℃）下主要以单阴离子尿酸盐形式存在[13]。作为外源性与内源性嘌呤降解的终末代谢产物，UA 经一系列酶促反应生成， 黄嘌呤氧化酶（XO） 是尿酸生成最后一步的限速酶[14]。血尿酸升高源于生成与肾脏排泄失衡[15]，超出阈值即定义为 HUA。高尿酸状态启动 MSU 晶体沉积，但并非所有 HUA 都会形成晶体。 HUA 源于两大核心机制：嘌呤代谢异常（UA 生成过多）与尿酸转运体功能障碍（UA 排泄障碍）[16]。多条代谢驱动通路共同促进 UA 生成过多：膳食与底物过载（尤其是高嘌呤食物、果糖、酒精摄入过量）直接饱和嘌呤分解代谢通路，经 XO 显著增加 UA 生成[17]。细胞代谢应激也可增加 UA 生成：胰岛素抵抗[18]、高血压所致肾血管收缩[19]、细胞更新加速（如骨髓增殖性疾病）均可增加 UA 合成底物（核酸、ATP）[17]。此外，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）缺陷、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）活性过高等罕见遗传病因可持续性驱动病理性 UA 生成过多[14]。 生理状态下，肾脏负责大部分每日尿酸清除[20]，肾发育不良可继发血尿酸升高。URAT1、GLUT9、ABCG2三大尿酸转运体是血尿酸稳态的关键调控因子，其功能障碍直接关联尿酸转运异常[21]。URAT1 由 SLC22A12 基因编码，是近端肾小管顶膜主要的尿酸重吸收交换体[14]，通过与 Cl⁻或有机阴离子交换介导尿酸重吸收。乳酸、吡嗪酸、烟酸等抗尿酸排泄药物可作为 URAT1 交换底物，增强尿酸重吸收[22]。顶膜转运体 GLUT9 也在尿酸重吸收中发挥关键作用。SLC2A9 基因经选择性剪接产生两种主要亚型 hGLUT9a 与 hGLUT9b：GLUT9a 广泛表达，GLUT9b 主要表达于肝、肾等尿酸转运与代谢关键器官[23]。值得注意的是，SLC2A9 基因单核苷酸多态性（SNP）与痛风易感性、冠心病、心肌梗死密切相关[24]。ABCG2 是 ATP 结合盒（ABC）外排转运体，作为高容量尿酸外排泵，介导肾脏及肾外尿酸排泄[25,26]。人类 ABCG2 基因变异是 HUA 的主要成因。多数痛风患者 HUA 源于肾脏尿酸排泄障碍，ABCG2 介导的肾脏尿酸分泌缺陷直接减少尿酸排泄、增加净尿酸重吸收，进而促进 HUA[27]。 关键在于，转运体功能障碍所致HUA 引发尿酸过饱和并形成 MSU 晶体，这是激活 NLRP3 炎症小体的核心危险信号[2,28]。高尿酸应激下，硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）上调并成为关键分子桥梁：其以 ROS 依赖方式从 TRX 复合体解离，直接结合并激活 NLRP3，同时调控 GLUT9 表达与尿酸重吸收[29]。此外，可溶性尿酸通过激活 TLR4/NLRP3/caspase-1 炎症小体通路上调 ABCG2 表达[30]，提示炎症激活与尿酸转运调控间存在反馈环路。治疗研究进一步支持该病理关联：同时靶向尿酸转运体与 NLRP3 炎症小体激活的干预手段可同步降低血尿酸并减轻痛风炎症[31]。综上，嘌呤代谢异常与尿酸转运体功能障碍两大机制构成MSU 晶体形成的代谢基础，而 MSU 晶体是后续激活 NLRP3 炎症小体的关键危险信号。 2.2 生物物理结晶：从溶质到危险信号的转变 尿酸从溶解态转变为致病性晶体遵循基本生物物理规律。生理条件下，血尿酸浓度超出热力学溶解阈值（>6.8 mg/dL）即出现过饱和，这是MSU 晶体形成的必要条件。该过程受局部微环境动态调控，包括温度、pH、离子强度及成核剂（如胶原纤维）存在与否[2,32]。关键在于，成核是MSU 晶体生成的限速步骤。成核过程中，分散的溶质分子先聚集形成簇，克服溶剂分散力；随后簇聚集形成晶核[13]。 MSU 晶体沉积与 GA 发生发展直接相关。针状晶体优先沉积于无血管组织（关节软骨、肌腱）与滑液中[32]。沉积后，MSU 晶体从惰性结构转变为强效内源性危险信号（DAMPs）[7]。MSU 晶体直接作用于巨噬细胞膜，触发溶酶体破裂与钾离子外流，进而激活 NLRP3 炎症小体。该激活驱动 caspase-1 依赖的 IL-1β 成熟与释放[7]。同时，补体蛋白（C3a、C5a）与 IgG 的调理作用促进中性粒细胞趋化[33]。中性粒细胞吞噬晶体进一步破坏吞噬溶酶体，放大中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）并释放髓过氧化物酶等蛋白水解酶，形成急性痛风特征性的自我持续炎症循环[34]。重要的是，可溶性尿酸通过 NF-κB 信号通路上调单核细胞 NLRP3 与 pro-IL-1β 表达，启动天然免疫系统，与晶体效应协同放大炎症[35]。慢性期，MSU 沉积通过以下方式导致结构损伤：（1）痛风石机械侵蚀[36]；（2）巨噬细胞持续炎症与活性氧（ROS）释放[37,38]；（3）成纤维细胞介导的滑膜炎与组织重塑[39]。上述病理机制强调长期降尿酸治疗的必要性—— 将血尿酸控制在 < 6.8 mg/dL，可溶解现有晶体、预防新晶体形成、终止无菌性炎症循环（图 1）。 图1｜MSU 晶体作为连接代谢紊乱与天然免疫的桥梁 该示意图展示痛风的致病循环：MSU 晶体沉积形成连接全身代谢紊乱与天然免疫激活的关键桥梁。 ·左侧（代谢紊乱）：高尿酸血症源于尿酸生成过多与/ 或肾脏排泄障碍（由尿酸转运体 URAT1、GLUT9、ABCG2 功能障碍介导）。尿酸持续过饱和状态（>6.8 mg/dL）导致 MSU 晶体成核与形成。 ·中间（生物物理结晶）：MSU 晶体形成是从可溶性代谢副产物向固相危险信号的关键转变。 ·右侧（天然免疫激活）：沉积的MSU 晶体作为 DAMPs 触发两大主要促炎通路： 1.巨噬细胞NLRP3 炎症小体激活：晶体吞噬诱导溶酶体失稳、钾离子（K⁺）外流，驱动 NLRP3 炎症小体组装，导致 caspase-1 依赖的促炎细胞因子成熟释放。 2.中性粒细胞通路：补体蛋白与免疫球蛋白调理作用促进中性粒细胞趋化、吞噬与NETosis 释放，放大炎症反应。上述通路最终引发急性痛风发作。 3 NLRP3 炎症小体激活：GA 的核心事件 GA 是由 MSU 晶体沉积驱动的典型无菌性炎症级联反应，NLRP3 炎症小体是核心机制枢纽。该枢纽整合关节内 MSU 晶体来源的多种危险信号，并转化为以 IL-1β 为中心的细胞因子风暴。其核心作用不仅限于激活，更主导急性痛风发作的炎症级联反应的启动、放大与持续。因此，阐明NLRP3 炎症小体激活的精确机制及其下游效应，是理解痛风发病、开发靶向治疗的基础。 3.1 NLRP3 炎症小体的分子结构与组装 NLRP3 炎症小体是胞内多蛋白信号复合体，由三大核心组分构成[40]： 1.感受器蛋白NLRP3：模块化结构，包含自抑制亮氨酸富集重复序列（LRR）、介导寡聚化的 NACHT 结构域、介导同型 PYD-PYD 互作的 N 端热蛋白结构域（PYD）[41]。 2.接头蛋白ASC：同时含PYD 结构域（招募至寡聚化 NLRP3）与 caspase 募集结构域（CARD），激活后可发生朊病毒样多聚化形成丝状 “斑点”[42]。 3.效应酶原pro-caspase-1：通过N 端 CARD 结构域经 ASC 依赖方式招募[43,44]。 NLRP3 炎症小体组装是高度有序的两步级联过程。第一步为启动（Signal 1），是必要的分子准备阶段。该炎症级联主要由模式识别受体（PRRs）识别 MSU 晶体或共释放的内源性 DAMPs 启动。其中 TLR（尤其 TLR2、TLR4）在初始识别中发挥核心作用。受体结合激活下游信号通路，主要是NF-κB 通路[45]。NF-κB 入核诱导炎症小体功能必需关键组分的转录上调：NLRP3 本身、效应细胞因子无活性前体（pro-IL-1β）及其他炎症小体相关蛋白[46]。启动不直接触发炎症小体组装，但显著降低后续刺激的激活阈值并保证底物充足，使细胞对晶体危险高度敏感。第二步为激活（Signal 2），是不可或缺的步骤。该过程直接由环境细菌、病毒、粉尘等多种激活因子，以及体内细胞死亡释放的胞内代谢物等触发[47]。这些因子经激活的巨噬细胞引发严重细胞应激，产生多重汇聚危险信号，最终触发 NLRP3 炎症小体组装与激活。激活导致 caspase-1 活化，剪切 IL-1β 与 IL-18 前体[46]，诱导多种炎症细胞因子成熟与分泌[48]。该过程还触发焦亡（Pyroptosis），一种促炎程序性细胞死亡[49]。此外，存在非经典NLRP3 炎症小体激活通路：革兰氏阴性菌感染时，细菌组分可激活caspase-11（人 caspase-4/5），进而激活 caspase-1，最终引发焦亡[50]。 尽管NLRP3 炎症小体激动剂多样，但其激活的分子机制尚未完全阐明。目前公认三大核心假说：钾离子外流、线粒体ROS 生成、溶酶体破裂。其中，钾离子外流是关键上游触发因素，足以单独激活NLRP3[51]。经典激动剂（ATP、尼日利亚菌素）诱导质膜 K⁺外流与 pro-IL-1β 加工，胞内 K⁺降低与激活正相关[52]。直接证据显示，单纯胞内钾浓度降低即可激活 NLRP3。无钾培养基孵育耗竭胞内 K⁺可独立于其他刺激启动炎症小体组装，证实K⁺外流是 NLRP3 激活通用且必需的信号[53]。ROS 生成是另一关键机制。线粒体是胞内 ROS 主要来源，细胞刺激诱导线粒体损伤，释放 ROS 激活 TXNIP。活化 TXNIP 结合 NLRP3 触发炎症小体组装[54]，提示线粒体 ROS 在 NLRP3 激活中的必需作用。越来越多证据强调线粒体 ROS 在 NLRP3 激活中的核心地位：线粒体特异性 ROS 清除剂（如 Mito-TEMPO）或线粒体靶向抗氧化剂可阻断多种刺激诱导的 NLRP3 炎症小体激活[55]，证实线粒体来源 ROS 的不可或缺性。溶酶体破裂是第三大通路。大颗粒激动剂经内吞进入细胞，但超出吞噬溶酶体降解能力，导致溶酶体破裂。组织蛋白酶 B 药理抑制剂（CA-074-Me）或基因敲除可显著抑制 MSU 与胆固醇晶体诱导的 IL-1β 分泌[56]。此外，二肽 L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯（Leu-Leu-OMe）直接破坏溶酶体可独立于晶体刺激触发 NLRP3 炎症小体激活[57]，证实溶酶体失稳及后续组织蛋白酶释放是直接激活机制。 除三大经典激活通路外，近年研究发现NLRP3 炎症小体激活的多种新型调控机制。NEK7被鉴定为必需许可因子，钾离子外流后直接结合NLRP3 的 LRR 结构域，连接离子信号与炎症小体寡聚化及激活[58]。此外，NLRP3 通过其保守多碱基区与负电磷脂酰肌醇-4-磷酸（PtdIns4P）的离子键结合，被招募至分散反式高尔基体网络（dTGN），dTGN 作为支架促进 NLRP3 聚集与 ASC 多聚化[59]。最新进展揭示翻译后修饰（PTM）与动态亚细胞定位的关键作用[60]。除磷酸化、泛素化外，新型 PTM 包括 SUMO 化[61]、棕榈酰化[62]、乙酰化[63]、ISGylation[64]、烷基化[65]，均在启动（Signal 1）与激活（Signal 2）阶段发挥关键检查点作用。机制上，这些修饰调控 NLRP3 稳定性、蛋白互作与膜结合 —— 例如 ZDHHC 酶介导的位点特异性棕榈酰化指导 NLRP3 转运至特定膜区，磷酸化调控其与 NEK7 的互作。同时，NLRP3 亚细胞定位对组装过程至关重要。其在内质网、线粒体、内体、微管组织中心等结构的动态分布，实现对NLRP3 寡聚化与下游信号的精准空间调控[66-69]。这些进展拓展了 NLRP3 激活分子检查点的认知，为痛风及其他炎症疾病提供新型治疗机会。 3.2 NLRP3 炎症小体在 GA 发病中的作用 GA 发病过程中，MSU 晶体沉积触发急性发作，表现为关节快速疼痛肿胀、局部红肿发热[70]。组织学上，发作期滑膜组织与滑液出现显著中性粒细胞浸润[71]。该炎症级联起始于损伤细胞释放尿酸（内源性危险信号），启动 T 细胞介导免疫[72]。机制上，吞噬的 MSU 晶体激活定居巨噬细胞内 NLRP3 炎症小体，驱动 caspase-1 依赖的 pro-IL-1β 蛋白水解成熟[7,73]。值得注意的是，MSU 晶体单独不足以诱导强 IL-1β 表达，需协同次级信号（如 LPS）启动炎症[74]，TLR 在启动阶段发挥关键作用。研究显示，小鼠 TLR2 或 TLR4 基因敲除可抑制 MSU 诱导的 IL-1β 生成与中性粒细胞浸润[75]。但即使 TLR2/4 通路阻断，MyD88 依赖的 IL-1R 信号仍可维持急性炎症[76]。 痛风发病的核心是单核吞噬细胞激活，驱动IL-1β 生成 ——IL-1β 是急性痛风发作的主要炎症介质[77]。其启动强效自我放大炎症级联：NLRP3 炎症小体激活产生 IL-1β 后，诱导炎症部位内皮血管舒张，通过 CXCL8/IL-8、MCP-1 等多种趋化因子招募单核细胞、定居巨噬细胞、中性粒细胞等 IL-1R 表达细胞至关节[78]。MSU 晶体诱导的 IL-1β 释放完全依赖NLRP3 炎症小体激活，体外研究已证实[79]。体内证据进一步巩固该关联：NLRP3 缺陷小鼠中 MSU 诱导的炎症与痛风症状显著减轻[7]，明确 NLRP3 炎症小体在 GA 中的核心作用。IL-1 通路的必需性进一步得到研究支持：IL-1 受体缺陷小鼠与 IL-1 抑制剂处理野生型小鼠中，MSU 诱导的炎症显著抑制[76]。综上，NLRP3-caspase-1-IL-1β 轴是GA 核心致病机制与首要治疗靶点（图 2）。 图2｜MSU 晶体激活 NLRP3 炎症小体 首先，细胞识别内源性或外源性分子激活TLR 等模式识别受体，导致胞内 NF-κB 信号通路激活。该激活促进NLRP3与pro-IL-1β转录表达。随后，单钠尿酸盐（MSU）晶体被细胞识别为激活信号，触发NLRP3 炎症小体组装，进而激活caspase-1。caspase-1 将 IL-1β 前体剪切为成熟形式，诱导多种炎症细胞因子成熟与分泌，并伴随焦亡发生。 因此，NLRP3 炎症小体作为核心信号枢纽，整合 MSU 晶体的 “危险信号” 并转化为 IL-1β 驱动的炎症，直接介导急性痛风的核心表现 —— 突发疼痛、肿胀、红斑、发热。这一核心作用使 NLRP3 成为首要治疗靶点。当前治疗策略包括 IL-1β 抑制剂（阿那白滞素、卡那单抗）与 NLRP3 抑制剂（MCC950、Dapansutrile），均靶向该核心致病轴。 3.3 NLRP3 基因变异与痛风易感性及进展 越来越多证据表明，遗传易感性在痛风发生发展中起重要作用。在关键遗传因素中，编码核心炎症小体感受器蛋白NLRP3的基因多态性已被广泛研究。这些基因变异与痛风易感性、病情严重程度、临床表现密切相关。 不同人群研究已鉴定出与GA 或 HUA 风险相关的特定 NLRP3 单核苷酸多态性（SNP）。关键结果总结于表1。 表1｜NLRP3 基因多态性与痛风 / 高尿酸血症的关联研究 综上，特定NLRP3 多态性与痛风易感性显著相关，支持其作为痛风候选遗传标记与易感因素的潜力。关键的是，功能证据将这些变异与炎症小体活性增强、IL-1β 信号升高关联，进一步强调 NLRP3 炎症小体在痛风发病中的不可或缺作用。 4 代谢危险信号：NLRP3 炎症小体的启动剂与放大器 GA 的发病是无菌性炎症的典型范例，初始尿酸盐晶体沉积与全身及局部代谢紊乱深度交织。尽管 MSU 晶体是关节内 NLRP3 炎症小体激活与 IL-1β 释放的必需触发因素，但炎症反应的易感性、强度与持续时间受基础代谢环境关键调控。本节深入阐述关键代谢通路与NLRP3 炎症小体机制间的复杂分子交互，阐明代谢信号如何放大、启动或直接参与痛风发作与慢性化的核心炎症级联。表2总结这些代谢危险信号调控NLRP3 炎症小体的机制。 表2｜痛风性关节炎中关键代谢危险信号调控 NLRP3 炎症小体的机制 4.1 可溶性尿酸 高尿酸血症是GA 的基本前提，但其病理作用远不止作为 MSU 晶体形成的前体。升高的可溶性尿酸（sUA）作为强效 DAMP，主动激活天然免疫系统。具体而言，sUA 被单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面 TLR 识别[84]。结合后触发下游信号通路激活 NF-κB，导致 NLRP3、pro-IL-1β 等关键炎症小体组分转录上调[46]，有效启动炎症小体并降低激活阈值。值得注意的是，MSU 晶体与可溶性尿酸对 IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）的作用相反：MSU 晶体单独或与其他配体协同增强 IL-1Ra 分泌，而 sUA 显著抑制 IL-1Ra[84]。 此外，最新证据显示，特定病理条件下sUA 可不依赖晶体直接调控NLRP3 炎症小体激活。提出机制包括诱导线粒体ROS、促进钾离子（K⁺）外流[85]。这些事件作为关键次级信号，促进 ASC 寡聚化、caspase-1 活化，进而剪切分泌成熟 IL-1β。该范式强调：sUA 驱动的持续性低度促炎状态早于MSU 结晶，甚至可能促进后续结晶与痛风急性炎症爆发。 4.2 游离脂肪酸与脂毒性 血脂异常是代谢综合征核心特征，显著促进NLRP3 激活。游离脂肪酸（FFA）升高（肥胖与代谢综合征标志）是强效代谢危险信号，关键启动并放大NLRP3 炎症小体激活[86]。痛风发作的临床常见诱因（暴饮暴食、饮酒、禁食）均可急性升高循环 FFA 浓度[87,88]。急性关节炎症期痛风患者 FFA 水平升高也支持该关联[89]。 FFA 通过直接结合 TLR、诱导促炎细胞因子生成发挥强效促炎作用[90]。具体而言， 硬脂酸（C18:0） 直接结合 TLR2 发挥促炎作用[91]。该互作激活 TLR2/MyD88 信号通路，驱动 NLRP3 炎症小体激活的启动步骤[45,92]。FFA 与 MSU 晶体共刺激细胞时，出现协同 ASC/caspase-1 依赖的 IL-1β 释放，将痛风发作前的代谢变化与 IL-1β 驱动的关节炎症机制相连。与之互补， 棕榈酸（C16:0） 直接激活 NLRP3 炎症小体，诱导 LPS 启动的骨髓源巨噬细胞生成 IL-1β 与 IL-18[93]。 与之形成鲜明对比，不饱和脂肪酸（UFA）（油酸C18:1、亚油酸 C18:2）不仅不诱导 IL-1β 分泌，还主动抑制 NLRP3 炎症小体激活。这些 UFA 有效抑制 SFA 及尼日利亚菌素、明矾、MSU 晶体等多种 NLRP3 激动剂触发的 IL-1β 释放[94]。关键在于，UFA 不损害 SFA 诱导的 NLRP3 或 pro-IL-1β 转录上调，提示其抑制作用特异性靶向炎症小体组装/ 激活阶段，而非上游启动信号。该抑制作用可能涉及GPR40/120 受体结合启动 β-arrestin-2 结合 NLRP3、/ 或缓解内质网应激[94-96]。这种相反作用凸显关键调控轴：饱和/ 不饱和 FFA 平衡显著调控GA 中 NLRP3 炎症小体活性与 IL-1β 驱动的炎症。 4.3 胆固醇与氧化型低密度脂蛋白 越来越多证据强调脂质代谢紊乱（尤其高胆固醇血症）对GA 发病与严重程度的重要贡献[97]。尽管 HUA 与 MSU 晶体沉积定义 GA，但其临床表现（尤其急性发作频率与强度）日益与血脂异常等代谢合并症关联[98]。高血胆固醇常与 HUA 共存，提示代谢紊乱相互交织，其影响远超心血管风险。 关键在于，胆固醇不仅是结构脂质，更是GA 中的致病介质。与 MSU 晶体类似，胆固醇晶体（CCs）也可作为强效内源性危险信号激活 NLRP3 炎症小体[72,99]。巨噬细胞吞噬 CCs 后破坏溶酶体完整性，触发组织蛋白酶 B 释放，进而促进 NLRP3 炎症小体组装[100,101]；树突状细胞内胆固醇蓄积也通过 NLRP3 加速自身免疫[102,103]。Guo 等发现，细胞内胆固醇稳态通过SCAP-SREBP2从内质网向高尔基体转运过程促进NLRP3 炎症小体激活[104]。此外，最新证据提示胆固醇转运诱导的 NLRP3 激活由CaMKII/JNK 通路介导，促进NLRP3 去泛素化[105]；而 CCs 激活补体触发线粒体功能障碍与 ROS 生成[106]。该级联最终导致 caspase-1 活化与 IL-1β/IL-18 蛋白水解成熟 —— 这些核心细胞因子驱动痛风中性粒细胞募集、血管渗漏与慢性关节损伤[100,101]。 氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）通过双重机制传播炎症：转录启动与炎症小体激活。首先，oxLDL 通过结合清道夫受体（CD36/TLR4）促进巨噬细胞 NLRP3 炎症小体启动[100,107]。此外，oxLDL 通过多种下游效应触发 NLRP3 炎症小体组装：损害 ABCA1 介导的胆固醇外流、诱导溶酶体破坏（增加组织蛋白酶 B 活性）、促进内质网应激、造成线粒体损伤与 ROS 升高、增强钾离子外流[108-110]。反之，NLRP3 炎症小体药理抑制可减少胆固醇负荷泡沫巨噬细胞形成[111,112]。 胆固醇代谢与NLRP3 炎症小体激活的交互作用是痛风的关键致病轴，为合并血脂异常患者关节炎症加重提供机制基础[100]。未来研究可阐明关节微环境内这些互作的调控，并探索调控胆固醇稳态或 NLRP3 活性是否改变痛风自然病程。因此，脂质调节药物联合抗炎治疗可能成为重症或难治性痛风（尤其代谢异常患者）的有前景转化策略。 4.4 高血糖与晚期糖基化终末产物 高血糖与痛风是代谢综合征中常见的合并疾病，存在明确双向关联。大规模流行病学研究一致支持该关联。例如，美国国家健康与营养调查数据显示，痛风患者糖尿病患病率为25.7%，而非痛风人群仅 7.8%[113]。英国队列研究报告，2 型糖尿病（T2DM）患者痛风发病风险较非糖尿病对照升高 48%[114]。尽管该高风险常归因于肥胖、肾功能损伤、高血压等共同合并症，越来越多证据提示存在共同病理机制[114]。慢性炎症、胰岛素抵抗、高胰岛素血症是高尿酸痛风与 T2DM 的共同特征，提示存在共同基础通路[115,116]。该交互作用的核心是NLRP3 炎症小体异常激活[117]。 急性感染或组织损伤时，出现类似瓦博格效应的代谢重编程，支持吞噬与炎症功能[118]。葡萄糖摄取增强与糖酵解升高是促炎免疫激活的代谢特征。高血糖通过NLRP3 依赖机制促进IL-1β 生成[119]。ATP-P2X 信号介导高血糖诱导的 NLRP3 激活与 IL-1 家族细胞因子分泌[120]。此外，高血糖在体外与体内上调系膜细胞 NLRP3 与 pro-caspase-1 表达，强化炎症小体激活[121]。持续性高血糖还升高循环尿酸与脂肪酸水平[122]，促进 GA 发生。MSU 晶体通过上调 GLUT1、增强糖酵解活性放大巨噬细胞葡萄糖摄取。该代谢重编程促进 NLRP3 依赖的 IL-1β 生成[123,124]。相应地，GLUT1 或糖酵解抑制可减轻 MSU 诱导的炎症。持续性高血糖还加速  晚期糖基化终末产物（AGEs） 形成。AGEs 结合 RAGE 激活 NF-κB 信号，进一步为 NLRP3 炎症小体激活提供必需转录启动[125]。 综上，高血糖并非单纯合并症，而是通过多种机制启动并激活NLRP3 炎症小体，加重痛风炎症。因此，痛风综合管理应超越传统降尿酸治疗，将血糖控制作为治疗策略的核心组成部分。 5 调控代谢信号通路靶向 NLRP3 炎症小体：痛风性关节炎的新型治疗策略 尽管当前GA 一线治疗主要包括降尿酸药物（别嘌醇、非布司他）与抗炎药物（秋水仙碱、非甾体抗炎药、IL-1 抑制剂），可有效降低血尿酸、控制急性炎症，但其疗效多局限于疾病特定阶段。这些治疗还受不良反应、治疗依从性不佳、复发率高等因素限制。GA 发病机制的最新进展阐明 MSU 晶体诱导 NLRP3 炎症小体激活及后续 IL-1β 介导炎症反应的关键作用，推动治疗向特异性抑制该信号级联转变。此外，越来越多证据强调代谢紊乱与天然免疫激活的交互作用，从根本上重塑GA 发病机制认知，推动以免疫代谢调控为核心的新型治疗策略开发。表3总结通过调控代谢信号通路与NLRP3 炎症小体发挥抗 GA 作用的小分子化合物。 表3｜靶向 NLRP3 炎症小体及相关通路干预痛风性关节炎的小分子化合物 5.1 靶向 NLRP3-IL-1β 轴 基于代谢信号通路与NLRP3 炎症小体交互作用的阐明，GA 治疗出现多个潜在治疗靶点。其中，NLRP3 炎症小体本身是极具前景的靶点。 5.1.1 NLRP3 直接抑制剂 OLT1177（Dapansutrile）是口服生物可利用的 β-磺酰腈类化合物，通过靶向 NACHT 结构域选择性抑制 NLRP3 炎症小体。该结合降低 ATP 酶活性，阻止 NLRP3 自寡聚化、ASC 斑点形成、pro-caspase-1 招募，最终抑制 caspase-1 活化与 IL-1β、IL-18 释放[126]。一项急性痛风发作患者随机双盲安慰剂对照 Ⅱ 期临床试验显示，OLT1177 治疗后 82% 患者第 3 天目标关节疼痛评分≤2 分，第 7 天发作完全缓解[127]。后续剂量探索试验确定 200 mg 每日两次为最佳方案，各剂量组第 3 天疼痛缓解 52.4%–68.4%，第 7 天缓解 68.9%–84.2%，88% 患者第 8 天发作完全缓解[128]。两项研究均报告良好安全性，无药物相关严重不良事件。与慢性肾病或心血管合并症患者常禁忌的传统抗炎药（NSAIDs、秋水仙碱）相比，OLT1177 具有靶向 NLRP3 抑制优势，无广泛免疫抑制或器官毒性[129]。作为痛风临床研发最领先的 NLRP3 直接抑制剂，其口服生物利用度与特异性作用机制可能改写急性发作管理范式，规避传统抗细胞因子治疗的广泛免疫抑制。 曲尼司特最初为抗过敏药物，已被重新定位为痛风双机制治疗药物。其通过结合NACHT 结构域直接抑制 NLRP3 炎症小体，阻断 NLRP3 寡聚化及后续 IL-1β 释放[108]。同时，曲尼司特通过抑制URAT1、GLUT9、OAT4、OAT10等主要肾脏尿酸重吸收转运体发挥强效促尿酸排泄作用，为其降血尿酸活性提供分子基础[130]。临床前研究显示其可减少巨噬细胞中 MSU 晶体诱导的 IL-1β 分泌，减轻动物模型痛风炎症[131]。多项 Ⅱ 期临床试验评估曲尼司特用于痛风与 HUA。TAnGO 研究（NCT01109121）是一项多中心随机双盲 Ⅱ 期试验，纳入 112 例中重度痛风合并 HUA 患者，评估曲尼司特 300 mg 联合别嘌醇（400 或 600 mg）对比别嘌醇单药治疗 4 周。主要终点为第 4 周血尿酸较基线变化百分比，次要终点包括 sUA<6.0 mg/dL 的患者比例。其他 Ⅱ 期研究探索曲尼司特单药或联合黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇、非布司他）治疗高尿酸患者（NCT01052987、NCT00995618）。这些已完成试验支持曲尼司特作为抗炎+ 降尿酸双效治疗的潜力，仍需进一步研究证实其在痛风人群中的特异性疗效。 冬凌草甲素是冬凌草的生物活性成分，通过共价结合NACHT 结构域内半胱氨酸 279抑制NLRP3 炎症小体激活，破坏 NLRP3-NEK7 互作。在急性痛风性关节炎小鼠模型中显示预防与治疗效果[132]。同样靶向 NACHT 结构域但作用机制不同的CY-09是选择性小分子抑制剂，结合ATP 结合基序，抑制 NLRP3 ATP 酶活性，阻止炎症小体寡聚化及后续 IL-1β 释放。尽管尚未开展临床试验，强有力临床前证据支持其痛风治疗潜力：体外研究显示 CY-09 显著降低痛风患者滑液细胞 IL-1β 分泌；体内治疗有效抑制急性痛风小鼠模型中 MSU 诱导的 IL-1β 生成与中性粒细胞浸润[133]。综上，这些临床前化合物验证 NLRP3 为可药化靶点，为痛风未来治疗开发提供有前景先导物。 5.1.2 靶向 IL-1 伏欣奇拜单抗（Firsekibart）是人源化单克隆抗体，通过阻断IL-1β 与 IL-1 受体结合特异性中和 IL-1β，抑制下游炎症信号。与传统对症治疗不同，伏欣奇拜单抗 对 GA 急性发作期与间歇期均有效，不仅快速缓解急性症状，还显著降低长期复发风险。临床研究报告，单剂量给药 6–72 小时内镇痛效果与糖皮质激素相当，6 个月复发风险降低近 90%，无药物相关严重不良事件[134,135]。该药于 2025 年 6 月获批，为 NSAIDs、秋水仙碱、激素禁忌或不耐受的急性 GA 患者提供新选择。 卡那单抗是全人源单克隆抗体，高亲和力、选择性靶向IL-1β，阻止其与 IL-1 受体结合，提供强效持久的 IL-1β 炎症中和作用[136]。大规模随机对照试验证实其在疼痛缓解、炎症消退、预防痛风发作方面优于曲安奈德，尤其适用于 NSAIDs 和 / 或秋水仙碱禁忌或应答不足的患者[137,138]。例如，Schlesinger 等[139]证实，单次皮下注射 150 mg 卡那单抗在 72 小时疼痛缓解方面优于单次肌肉注射 40 mg 曲安奈德。 阿那白滞素是重组IL-1 受体拮抗剂，通过竞争性抑制 IL-1α 与 IL-1β 结合 IL-1 受体，减弱 IL-1 介导的炎症信号[140]。最初获批用于类风湿关节炎，目前广泛超说明书用于痛风治疗。临床试验与大型病例系列证实其管理急性痛风发作的疗效与安全性，非劣于传统治疗[141]。多项结局指标中，阿那白滞素疗效数值上优于标准治疗。值得注意的是，阿那白滞素为难治性痛风患者（包括糖尿病、肾功能损伤、心血管疾病等合并症患者）提供宝贵治疗选择。一项纳入 31 例肾移植或晚期慢性肾病患者的回顾性病例系列支持该结论，阿那白滞素治疗后痛风发作症状缓解[142]。此外，对比研究显示，尽管阿那白滞素在主要终点未优于曲安奈德，但疼痛缓解效果相当，多数次要终点更优[143]。尽管半衰期短需每日皮下注射，其靶向作用机制使其成为痛风临床相关生物制剂选择。 利纳西普是可溶性受体-Fc 融合蛋白，通过阻断 IL-1α 与 IL-1β 结合细胞表面受体抑制两者活性[144]。临床研究显示，利纳西普较安慰剂显著降低中位症状与严重程度校正关节评分，显著降低高敏 C 反应蛋白水平[145]。此外，利纳西普已被评估用于降尿酸治疗（ULT）启动后急性发作预防，较安慰剂显著降低发作发生率。Ⅱ、Ⅲ 期临床试验证实其降低 ULT 启动期痛风发作的疗效[146,147]。此外，每周皮下注射 160 mg 利纳西普未出现新安全信号，安全性与既往研究一致[148]。 5.2 靶向上游代谢信号 除直接抑制NLRP3 炎症小体外，调控其激活的上游代谢信号也是痛风管理的有前景策略。 5.2.1 恢复尿酸稳态 非布司他与别嘌醇是两种黄嘌呤氧化酶（XOR）抑制剂，是痛风长期管理的基础药物。XOR 在嘌呤分解代谢中发挥核心作用，催化次黄嘌呤依次氧化为黄嘌呤、尿酸[149]。非布司他通过高亲和力结合钼蝶呤活性位点强效抑制 XOR 的氧化酶与脱氢酶活性。相比之下，别嘌醇是次黄嘌呤类似物，代谢为活性产物氧嘌呤醇，在同一位点发挥较弱竞争性抑制作用[150,151]。两者通过有效抑制 XOR 减少尿酸生成。 生理状态下，黄嘌呤氧化还原酶（XOR）主要以脱氢酶形式存在，炎症时转化为氧化酶形式，催化过氧亚硝酸盐等 ROS 生成[152]。非布司他通过靶向 XOR 减少线粒体 ROS 依赖与非依赖的 IL-1β 分泌。其通过激活补救通路改善细胞能量代谢 —— 恢复胞内 ATP 水平与线粒体功能，进而抑制 NLRP3 驱动的 IL-1β 释放与巨噬细胞死亡[152]。通过抑制 XOR 两种酶形式，非布司他还减轻氧化应激与血管炎症，在肾缺血再灌注损伤模型中通过抑制 ROS 减少组织损伤[153,154]。这些发现强调 XOR 在调控炎症小体激活中的作用，支持 XOR 抑制用于炎症疾病治疗的潜力。 5.2.2 调控脂肪酸合成 脂肪酸合成参与B 淋巴细胞、人单核细胞分化等免疫过程[155,156]。该代谢通路受脂肪酸合成酶（FASN）等关键酶严格调控[157]。FASN 药理抑制剂C75已被证实通过激活Nrf2/HO-1 通路降低 ROS 水平、抑制焦亡。同时，C75 处理下调 NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18 表达[158]，提示 FASN 可能是炎症疾病中 NLRP3 炎症小体激活的关键调控因子。 脂质代谢紊乱（尤其棕榈酸等饱和脂肪酸合成增加）可诱导线粒体功能障碍与内质网应激，促进NLRP3 炎症小体激活[93]。促炎巨噬细胞主要依赖糖酵解供能，而交替激活巨噬细胞通过脂肪酸氧化（FAO）获取能量[159]。值得注意的是，FAO 也参与促炎巨噬细胞炎症小体激活[160]。研究显示，曲美他嗪抑制FAO 可减少 NLRP3 炎症小体激活，表现为 caspase-1 剪切减少[161]，提示炎症相关疾病的潜在治疗策略。 ω-3 多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs） 以降脂作用（尤其高甘油三酯血症治疗）著称。除代谢作用外，ω-3 PUFAs 还具有强效抗炎作用。例如，已证实其通过下调脂肪细胞与巨噬细胞炎症小体相关基因表达，抑制肥胖个体 NLRP3 炎症小体活性[162]。体外研究进一步支持该机制：20 mM ω-3 PUFAs 处理巨噬细胞有效抑制 NLRP3 炎症小体激活，进而抑制 caspase-1 剪切、减少 IL-1β 分泌[95,163]。额外体内证据来自 GA 小鼠模型：与标准饲料相比，ω-3 PUFAs 富集饲料减轻皮下注射 MSU 晶体诱导的炎症，人类病例对照研究也证实该结论[164]。综上，这些发现提示 ω-3 PUFAs 调控脂肪酸代谢与炎症可能成为 GA 等疾病的有前景治疗策略。 5.2.3 靶向脂质代谢 如前所述，胆固醇晶体与氧化脂质蓄积显著促进NLRP3 炎症小体激活[72,99]，凸显 GA 的有前景治疗靶点。oxLDL 与胆固醇晶体均是激活经典炎症小体通路的公认 NLRP3 激动剂[100]。因此，减轻 oxLDL 形成或胆固醇结晶的化合物是 GA 治疗的有前景策略。 他汀类药物以降脂作用著称，还通过抑制NLRP3 炎症小体发挥抗炎作用。鉴于多数痛风患者同时需要降脂治疗，他汀的潜在心血管获益（包括降脂外抗炎作用）值得特别关注[165]。研究证实他汀抑制血管内皮细胞中 oxLDL 或 TNF-α 诱导的 NLRP3 炎症小体激活[166]。尽管他汀使用与痛风发病率降低无广泛关联，但高累积剂量或长疗程患者中观察到保护作用[167]。普罗布考是抗氧化降脂药物，临床前与临床研究均证实可降低血清低密度脂蛋白胆固醇[168]。最新研究显示，普罗布考显著抑制 NLRP3 炎症小体激活、NF-κB 信号及下游 IL-1β、TNF-α、IL-6 等促炎细胞因子[169]。类似地，依折麦布（FDA 获批降脂药）抑制肠道刷状缘 NPC1L1 介导的胆固醇吸收[170]。还发现其通过自噬依赖机制减轻 NLRP3-IL-1β 通路激活[171]。 此外，多种具有脂质调节作用的天然产物显示NLRP3 炎症小体抑制效果。例如，小白菊内酯直接靶向caspase-1 抑制炎症小体活性[172]；甘草甜素通过抑制NLRP3 激活发挥广谱抗炎作用[173]；姜黄素通过抑制IκBα 降解、NF-κB 激活、线粒体功能障碍、NLRP3 炎症小体活性减轻 MSU 诱导的炎症[174]。 5.2.4 调控糖酵解 糖酵解在NLRP3 炎症小体激活中发挥关键调控作用[175]。巨噬细胞中，向糖酵解的代谢重编程是炎症激活的标志，关键糖酵解酶的转换是控制 NLRP3 炎症小体组装与信号的核心机制。免疫细胞的糖酵解转换是炎症期间基本代谢适应。 二甲双胍是临床唯一双胍类衍生物、2 型糖尿病（T2DM）一线治疗药物，具有抗炎特性，可能使 GA 患者获益。其降糖作用涉及多条通路：抑制肝脏糖异生[176]、减少肠道葡萄糖吸收[177]、增强外周葡萄糖摄取与利用[178]。值得注意的是，二甲双胍通过AMPK/mTOR 信号通路抑制NLRP3 炎症小体激活[179]。另一种糖酵解抑制剂 2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG） 也减轻 NLRP3 激活，可能通过缓解氧化应激[180]。 多种小分子化合物可调控巨噬细胞糖酵解通量并影响NLRP3 炎症小体活性。例如，紫草素是丙酮酸激酶M2（PKM2）亚型强效抑制剂[181]，抑制 PKM2-EIF2AK2 通路，进而在体外与体内减轻 NLRP3 与 AIM2 炎症小体激活，减少 IL-1β、IL-18、HMGB1 分泌[182]。类似地，无氧糖酵解产生的乳酸显著促进 NLRP3 激活，乳酸脱氢酶 A（LDHA）抑制剂GSK2837808A有效抑制NLRP3 激活，在 MSU 诱导的腹膜炎小鼠模型中发挥保护作用[183]。此外，Chaetocin（组蛋白甲基转移酶抑制剂）已被证实抑制糖酵解主控因子HIF-1α 与己糖激酶 2 表达，进而抑制 NLRP3 炎症小体激活，降低 MSU 刺激下的 IL-1β 释放[184]。 鉴于NLRP3 炎症小体与细胞糖酵解的复杂关联，这些发现提示同时靶向糖酵解与NLRP3 炎症小体可能成为痛风及其他炎症疾病的有前景治疗策略。 6 结论与展望 本综述提供整合性代谢-炎症框架，深化急性GA 发病机制认知。本研究证实：代谢紊乱（包括 HUA、血脂异常、血糖波动）在 GA 中发挥双重介导作用—— 通过 NF-κB 依赖通路上调 NLRP3 炎症小体组分与 pro-IL-1β 表达，作为 “启动土壤”；同时通过直接炎症小体激活作为 “点火触发”，最终导致 caspase-1 剪切与成熟 IL-1β 释放。这种 “双重打击” 模型将急性痛风发作重新定义为全身代谢状态与天然免疫反应复杂交互驱动的主动炎症过程，而非晶体蓄积的被动后果，为理解代谢信号如何降低炎症激活阈值提供全面病理生理框架。 本研究的核心创新是系统阐明单个代谢因子如何作用于特定NLRP3 激活通路。这些机制揭示共同原则（如NF-κB 依赖启动）与区分各代谢信号的独特效应物，包括胆固醇晶体诱导的溶酶体破裂、葡萄糖诱导的糖酵解重编程。基于该机制洞察，本综述将代谢微环境定位为疾病发病的主动参与者，而非被动背景条件。综上，这些发现为“双通路” 治疗策略提供理论依据，该策略可延伸至痛风以外的其他代谢-炎症疾病，将代谢干预定位为传统抗炎治疗的补充策略。 当前治疗策略（NSAIDs、秋水仙碱、靶向 IL-1 的生物制剂）主要聚焦抑制炎症。尽管有效控制症状，这些方法未针对代谢信号。因此，未来痛风管理应采用整合性 “双通路” 策略 ：将有效抗炎干预与基础代谢异常严格管理相结合。多项有前景研究方向值得进一步探索： 1.NLRP3 炎症小体靶向调控：开发高效安全的特异性NLRP3 抑制剂，可能为急性痛风发作提供优于传统广谱抗炎的新型治疗选择。 2.代谢-免疫交互阐明：深入探索代谢产物调控NLRP3 炎症小体信号通路的机制，可能发现新干预靶点。 3.个体化治疗与预防策略：基于个体代谢与免疫谱建立预测模型，有助于早期识别高危人群、实施个体化代谢干预，推动从治疗急性发作向预防发作的范式转变。 综上，深入理解代谢信号与NLRP3 炎症小体的交互作用，不仅提升痛风发病机制认知，还为创新治疗策略与基础预防方法铺平道路，最终改善患者临床结局。 引用原文： Cao D, Pu H, Yuan X, Li Z, Yu X and Shi X (2026) The interplay between NLRP3 inflammasome and metabolic signals in gouty arthritis. Front. Immunol. 17:1761121. doi: 10.3389/fimmu.2026.1761121