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本月,宜明昂科发布公告,公司IMM01(替达派西普)与替雷利珠单抗联用,治疗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂治疗后复发或病情有所进展的复发性或难治性(R/R)经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的III期临床试验,已完成首例患者给药。IMM01是宜明昂科自主研发的新一代靶向CD47分子,是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白,正被开发用于与其他药物联合治疗多种血液肿瘤和实体瘤。
CD47是一个关键的巨噬细胞检查点,在多种肿瘤细胞表面都有表达,其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合,传递“别吃我”信号,从而使其逃逸巨噬细胞的攻击;然而,在过去两年时间里,全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟,其中包括吉利德、艾伯维、罗氏等MNC在内。
据不完全统计,宜明昂科官网目前共披露了14款药物,其中推进最为靠前以靶向CD47单抗和双抗为主。
宜明昂科的研发管线
从创立之初,宜明昂科就被认为是“All in CD47”,这样的底气和信心从何而来?我们将从以下几个方面对公司和现有产品进行阐述。
一
公司及财务情况
宜明昂科成立于2015年6月,是一家以科研为导向的生物技术公司,致力于开发肿瘤免疫疗法。公司利用先天和适应性免疫系统克服当前基于T细胞的免疫疗法的局限性,解决癌症患者大量未被满足的医疗需求。
2024年3月,宜明昂科公布2023年业绩,公司收入约38.6万元,研发开支增加5.3%至约2.92亿元,年内亏损约3.79亿元,同比收窄5.82%;每股亏损1.05元。这一业绩表明,尽管面临研发开支的增加,公司通过有效管理成本和资源,成功缩小了亏损额度;其研发开支增长主要归因于临床试验开支因临床候选药物的进展而增加,以及薪金及相关福利费用因临床团队的不断扩大而增加。这部分增加的开支部分被临床前及CMC开支减少所抵销。
截至2023年12月31日,宜明昂科的现金及现金等价物(主要以美元、港元及人民币计值)、定期存款及按公允价值计量且其变动计入当期损益的金融资产合计为人民币6.09亿元。
二
研发平台
公司已建立一体化的内部研发平台,具备靶点选择与验证、药物发现、高通量筛选、测试及临床前研究、CMC及IND注册能力;其专有平台使其能够持续探索和开发新一代创新肿瘤疗法并推动它们进入临床阶段,包括专有的单克隆抗体受体重组蛋白双特异性分子平台、先进的杂交瘤技术、高通量筛选、免疫测定和生物检测技术、高效的细胞系开发和抗体产能,以及强大的CMC和产能,使公司能够有效地进行药物筛选和成药性分析,经济高效地自主生产高质量的候选药物,为药物开发工作提供坚定的支持。
三
重点产品介绍
1、靶向CD47融合蛋白:IMM01
IMM01(Timdarpacept)基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰,具有全球自主知识产权的新一代CD47靶向分子,具有“Best-In-Class”的潜力。IMM01具有双重机制,能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号,并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。
目前,IMM2520已获得中国NMPA、美国FDA批准开展临床试验;临床前毒性研究表明,IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中,IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。
2024年6月,IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者的II期更新数据显示:随访6.87个月,ORR达66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%,中位PFS和中位DOR未达到。在安全性上,绝大多数药物相关不良反应(TRAE)为1-2级的血液学的不良反应;其中3-4级的白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低和贫血分别为12.1%、12.1%、12.1%和6.1%,在经过对症治疗后可完全恢复或者恢复至1级/基线水平;无溶血案例发生;无患者因TRAE导致永久停用研究药物或死亡。
2023 ASH上,公司更新了IMM01联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的CMML1-2型患者的数据,结果显示:ORR 72.7%,CRR 27.3%;治疗≥4个月的患者,ORR 达到87.5%,CRR 37.3%; 治疗超过≥6个月患者中, ORR达到83.3%, CRR 41.7%,疗效随着治疗时间延长而进一步提高。另外,IMM01联合AZA 治疗的安全性良好,不需要采用低剂量预激处理,对比AZA单药治疗数据,联合治疗没有增加毒性,没有出现新的药物安全信号。
2、靶向CD47/CD20双特异性分子:IMM0306
IMM0306(Amulirafusp
alfa)是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子,对CD20的亲和力高于CD47;相比起与CD47阳性的正常组织结合,该分子能优先同时与恶性B细胞上的CD20和CD47结合,并进一步减轻与CD47有关的毒性。目前,IMM0306正在开发用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。
I期临床研究中,IMM0306单药显示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性,8个剂量组中均没有观察到DLT。从0.8mg/kg开始至2.0mg/kg等四个剂量组,已观察到了5例CR,5例PR, 治疗复发难治性FL 的ORR 达到41%。同时,所有患者均没有出现明显的细胞因子风暴毒性。
此外,IMM0306联合来那度胺的II期临床研究正在快速进行中,初步的临床表现令人激动。
3、靶向VEGF/PD-L1双特异性分子:IMM2510
IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的、具有自主知识产权的双抗类药物,通过靶向免疫调节靶点PD-L1,阻断了PD-L1和PD-1的结合,解除了肿瘤细胞免疫逃逸,并通过Fc介导的ADCC/ADCP激活NK细胞及巨噬细胞从而发挥强大的肿瘤免疫治疗作用;同时,通过阻断VEGF/VEGFR信号通路,抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。
临床前研究证实,IMM2510在多种肿瘤模型中均取得显著的治疗效果,IMM2510优于对应靶点的单药或针对两个靶点的联合用药,安全性上具有明显的优势。
临床I期显示,IMM2510在爬坡研究中观察到复发难治的非小细胞肺癌(腺癌、鳞癌)以及胸腺癌中显现初步积极的疗效信号,尤其是一例肺鳞癌患者经过PD-1抗体治疗以及联合化疗方案失败后,获得明显肿瘤缩小(PR),且PR超过11个月,接受研究用药已经超过20个月,目前还在接受治疗中。
公司计划在单药以及联合不同治疗模式上,针对多个适应症做进一步开发,除软组织肉瘤外,还包括非小细胞肺癌、三阴乳腺癌,以及肝癌等常见肿瘤。
4、靶向CD47/HER2双特异性分子:IMM2902
IMM2902通过阻断HER2及CD47/SIRPα的抑制信号以及促进HER2降解,抑制肿瘤细胞的生长和增殖,并通过提高先天免疫反应进一步毁灭肿瘤细胞。2022年7月, IMM2902获得FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。
临床前研究表明,在多种乳腺肿瘤和胃肿瘤模型(包括HER2低表达和曲妥珠单抗耐药肿瘤模型)中,IMM2902均表现出强大的抗肿瘤活性。公司正在中国和美国分别进行I期临床试验,以评估IMM2902在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤(包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌)的安全性及有效性。
5、靶向CD47×PD-L1双特异性分子:IMM2520
IMM2520通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其独特设计,可同时激活巨噬细胞及T细胞,以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应。目前,IMM2520处于I期临床试验剂量递增阶段,已出现1例既往治疗复发的小细胞肺癌PR患者,展示出令人鼓舞的潜在疗效。
临床前毒性研究表明,IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中,IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。
6、靶向CD24单抗:IMM47
IMM47是一款具有全球首创潜力的靶向CD24用于癌症治疗的人源化单克隆抗体,凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力,IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc,IMM47通过强大的ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。
临床前动物体内药效研究中,IMM47能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达,单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长能力。
7、靶向CD47/CD24双特异性分子:IMM4701
IMM4701通过宜明昂科的单克隆抗体-受体重组蛋白平台开发,与公司其他基于CD47的双特异性分子具有类似的结构。IMM4701具有稳健的抗肿瘤活性,在多种实体瘤模型中,IMM4701在3.0 mg/kg(~0.3 mg/kg人体等效剂量)时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。
8、靶向CTLA-4抗体:IMM27M
IMM27M具有增强的ADCC活性,可诱导靶向CTLA-4过度表达、具有免疫抑制作用的调节性T细胞的强效免疫反应,促进调节性T细胞从肿瘤微环境中清除,从而增强T细胞的抗肿瘤反应。
临床前研究表明,IMM27M可诱导相比伊匹木单抗具有明显更强的抗肿瘤活性,且即使在低至0.3 mg/kg的剂量下达到肿瘤完全缓解,而该剂量伊匹木单抗仅表现出约50%的肿瘤生长抑制。
9、靶向CD70 单抗:IMM40H
IMM40H可通过抑制CD70/CD27信号通路阻碍调节性T细胞的激活及增殖,是一款具有增强的ADCC活性的人源化单克隆抗体。体外细胞试验证明,IMM40H显示出较cusatuzumab更强的CD70结合亲和力,能够更有效地阻断CD70及CD27的相互作用。此外,IMM40H亦显示出强大的ADCC、补体依赖的细胞毒性(CDC)及ADCP活性,使对肿瘤细胞的强烈免疫攻击及潜在强效疗效。此外,临床前数据亦表明,IMM40H具有良好的安全性。
参考资料
1、公司官网
2、财通证券、每日经济新闻、智通财经、财联社
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