Rational design, synthesis and characterization of novel chimeric peptides containing the kappa-opioid agonists CR845 and dynorphin A-derived peptides

Article

作者: Zhang, Mengna ; Feng, Jiamin ; Hu, Xuanran ; Zhang, Xiaodi ; Li, Ning ; Zhang, Nan ; Zhang, Shichao ; Fang, Quan ; Xu, Biao ; Wu, Shuyuan

Recently, κ-opioid receptor (KOR) agonists have been attractive therapeutic candidates for the treatment of pain and pruritus. To advance the development of effective and safer peripherally restricted KOR agonists, we designed, synthesized, and evaluated 21 novel chimeric peptides incorporating the N-terminal tetrapeptide sequence of CR845 and the C-terminal "address" domain derived from dynorphin A. In vitro calcium mobilization assays confirmed the selective and full KOR agonism for all the compounds. Among these, analogues 4, 9, and 17 emerged as optimized analogues, exhibiting potent analgesic and antipruritic effects comparable to those of CR845 after subcutaneous administration, through the activation of the peripheral KOR. Additionally, subcutaneous administration of these 3 optimized analogues induced sedation without eliciting aversion or depressive-like side effects. Notably, analogue 4 was selected as the final candidate due to its high potency in KOR agonism and minimal sedative effects, making it the most promising drug candidate for the development of efficient and safe antinociceptive and antipruritic therapies.

2026-01-09·ACS Pharmacology & Translational Science

Deciphering Opioid Peptide Binding Modes at Atypical Chemokine Receptor 3

Article

作者: Wunsch, Friederike ; Cassano, Ester ; Chevigné, Andy ; Bermudez, Marcel ; Wolber, Gerhard ; Puls, Kristina ; Szpakowska, Martyna

ACKR3 is a class A G protein-coupled receptor that is considered as an atypical chemokine receptor. It does not activate G proteins but efficiently recruits β-arrestin and mediates ligand internalization and was thus proposed as a scavenger receptor. Besides chemokines, ACKR3 internalizes a variety of endogenous opioid peptides, including adrenorphin and dynorphin A. By reducing their availability to the classical opioid receptors, ACKR3 is proposed to participate in the endogenous pain management system, suggesting it as a new potential target for a new class of analgesics. Available structural data for ACKR3 are focused on the binding of chemokines (e.g., CXCL12), but how opioid peptides bind at ACKR3 remains enigmatic. Here, we structurally modeled opioid peptide binding at ACKR3 with a focus on adrenorphin, its ACKR3 selective variant LIH383, and dynorphin A. By combining molecular dynamics simulations with pharmacophore analysis, we analyze the opioid peptides' binding modes and compare them with binding to classical opioid receptors (MOR, KOR, and DOR). We apply our model to rationally explain previously reported structure-activity relationships for adrenorphin derivatives, which also supports the model's validation. Moreover, we include in vitro ACKR3 mutational experiments on both the receptor and LIH383 to further strengthen our structural model. Taken together, we systematically combine in silico observations and in vitro readouts to contribute to the understanding of ACKR3's ligand binding profile and set the basis for further ACKR3 ligand development.

2025-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

Beta-endorphin is the key endogenous opioid influencing morphine µ-opioid receptor occupancy in rat hypothalamus: a binding kinetic model analysis

Article

作者: van Hasselt, J G Coen ; Zhang, Zhicheng ; de Lange, Elizabeth C M ; Budda, Divakar

The µ-opioid receptor (µ-OR) is the key target for morphine in the treatment of (chronic) pain. Endogenous opioids at the µ-OR have been implicated in multiple physiological processes, including pain relief. However, the extent to which µ-OR occupancy of morphine is influenced by endogenous opioids and µ-OR internalization is unclear. The aim of this study was to investigate the impact of endogenous opioids and µ-OR internalization on morphine µ-OR occupancy. To this end we developed a mathematical binding kinetic model incorporating information on binding kinetic parameters, µ-OR expression, µ-OR internalization rates, and levels of multiple endogenous opioids, in rat hypothalamus. µ-OR occupancies were simulated using morphine brain extracellular fluid concentration data, for different static levels of the endogenous opioids, including beta-endorphin, Dynorphin-A 1-17, Endomorphin-2, Leu-enkephalin, and Met-enkephalin. Simulations were performed in absence or presence of µ-OR internalization. We show that beta-endorphin has a strong impact on morphine µ-OR occupancy, followed by limited impact of met-enkephalin. Other endogenous opioids did not demonstrate any significant effect. µ-OR internalization reduced the impact of beta-endorphin on morphine µ-OR occupancy to a limited extent. We conclude that beta-endorphin plays an important role in morphine µ-OR occupancy, which could therefore play a key role in explaining interindividual variability in the analgesic effects of morphine. Finally, this study demonstrates the utility of a mathematical model workflow in deciphering the role of endogenous ligands in morphine's µ-OR occupancy.

项与 Dynorphin A 相关的新闻（医药）

2026-01-03

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多肽合成；Biotinyl-Dynorphin A

Biotinyl-Dynorphin A（Biotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln）相关信息汇总一、基本性质英文名称：Biotinyl-Dynorphin A；可简称为 Biotin-Dyn A、Biotinylated Dynorphin A单字母多肽序列：Biotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln（对应氨基酸依次为：生物素-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-异亮氨酸-精氨酸-脯氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-色氨酸-天冬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺，为强啡肽A（Dynorphin A）经N端生物素修饰的衍生物，强啡肽A为内啡肽家族成员，全长17个氨基酸）中文名称：生物素化强啡肽A等电点（pI）：9.2-9.6（通过氨基酸序列计算得出，实际值因检测方法、修饰位点略有差异；分子含5个碱性氨基酸（4个精氨酸、1个赖氨酸），3个酸性氨基酸（1个天冬氨酸、2个谷氨酰胺），碱性氨基酸占比显著更高，故等电点呈强碱性）CAS号：131062-22-5（该编号对应生物素化强啡肽A，为国际通用的化学物质登记号，适用于N端生物素修饰的强啡肽A分子）其他核心性质：分子量约2289.7 Da（含生物素修饰基团，未修饰强啡肽A分子量为1977.4 Da）；氨基酸组成兼具疏水性（酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸）、亲水性（精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸）及中性氨基酸（甘氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺），整体亲疏水平衡，水溶性良好；保留强啡肽A与κ阿片受体（KOR）的特异性结合活性，生物素修饰不影响核心结合位点；生物素基团与亲和素/链霉亲和素亲和力极高（Kd≈10⁻¹⁵ M）；稳定性较好，-20℃冷冻条件下可保存1-2年，4℃冷藏可保存1-3个月，室温下易发生酪氨酸、色氨酸残基氧化及肽键水解，需避光、密封保存。二、应用领域生物素化强啡肽A（Biotinyl-Dynorphin A）作为κ阿片受体（KOR）的特异性配体，保留了强啡肽A的生物活性与生物素的亲和特性，应用领域集中在神经科学研究、药物研发、分子检测等方向，具体如下：1. 阿片受体研究：用于κ阿片受体（KOR）的定位、表达水平检测、结合动力学分析及受体亚型特异性研究，是探索KOR介导的生理病理机制的核心工具分子。2. 阿片受体靶向药物筛选与评价：用于高通量筛选KOR激动剂、拮抗剂类候选药物（如镇痛、抗焦虑、戒毒药物），作为受体结合实验的标准配体，验证药物对KOR结合的竞争性抑制或协同作用效果。3. 分子检测与诊断试剂研发：用于开发KOR及相关通路分子的检测试剂（如ELISA试剂盒、免疫印迹试剂、受体结合 assay 试剂盒），助力疼痛、成瘾、精神疾病等相关疾病的标志物检测与早期筛查。4. KOR受体纯化与鉴定：利用生物素-亲和素系统的高亲和性，通过生物素化强啡肽A特异性结合细胞表面或组织中的KOR，实现受体蛋白的高效纯化、富集与后续鉴定（如质谱分析、结构解析）。5. 神经信号通路与疾病机制研究：用于激活或阻断细胞内KOR介导的信号通路（如G蛋白-腺苷酸环化酶通路、MAPK通路），研究该通路在疼痛传导、情绪调节、药物成瘾、神经保护中的调控作用，为疾病机制研究提供工具。三、应用原理生物素化强啡肽A的应用核心基于两大特性：一是保留强啡肽A与κ阿片受体（KOR）的特异性、高亲和力结合活性，二是生物素基团与亲和素/链霉亲和素的高特异性相互作用，具体应用原理分领域说明如下：1. 受体研究应用原理：生物素化强啡肽A可特异性识别并结合细胞表面或组织中的KOR，结合亲和力与未修饰强啡肽A接近（Kd≈10⁻⁹ M），且对μ、δ阿片受体无交叉反应；通过生物素标记的信号放大效应（如亲和素偶联荧光素、酶、放射性核素），可精准定位KOR的分布位置、定量检测受体表达水平，或通过结合动力学实验分析受体-配体相互作用的解离、结合速率。2. 药物筛选应用原理：以KOR为靶点，将生物素化强啡肽A作为竞争性配体，与候选药物共同作用于表达KOR的细胞或纯化受体；若候选药物为KOR拮抗剂，可竞争性抑制生物素化强啡肽A与受体的结合，通过检测结合信号强度（如荧光强度、酶活性），计算药物的抑制率与亲和力，筛选高活性、高特异性药物分子；若为激动剂，则可增强配体-受体结合或激活下游信号。3. 检测与诊断应用原理：基于“配体-受体结合”与“生物素-亲和素信号放大”双重特异性，以生物素化强啡肽A作为配体捕获样本中的KOR，再通过亲和素偶联的信号分子（如辣根过氧化物酶、荧光素）实现信号放大，最终通过检测信号强度实现对KOR的定性、定量检测，适用于临床样本（血液、组织、细胞）的批量检测。4. 受体纯化应用原理：利用生物素化强啡肽A与KOR的特异性结合，以及生物素与亲和素层析柱的高亲和力作用，将细胞裂解液中的KOR通过“配体-受体结合”捕获到亲和素层析柱上，经洗脱后获得高纯度的受体蛋白，用于后续的结构分析、功能验证等研究。四、药物研发相关应用生物素化强啡肽A作为κ阿片受体（KOR）靶向药物研发的核心工具配体，在药物研发的靶点验证、候选药物筛选、活性评价及机制研究中发挥关键作用，具体应用场景如下：1. 靶点验证：通过生物素化强啡肽A结合实验，验证KOR在疾病模型（如慢性疼痛模型、药物成瘾模型、焦虑模型）中的表达水平变化，确认受体作为药物靶点的有效性与相关性，为靶向药物研发提供依据。2. 候选药物筛选：采用高通量筛选技术，以生物素化强啡肽A与KOR的结合活性为检测指标，筛选能够竞争性结合受体的小分子化合物、多肽类药物、抗体药物（如KOR拮抗剂、选择性激动剂），尤其聚焦于无成瘾性镇痛药物、抗焦虑药物及戒毒药物的筛选。3. 药物活性评价：对筛选出的候选药物，通过体外受体结合实验（如放射性配体结合实验、荧光偏振实验）验证其对生物素化强啡肽A与KOR结合的抑制效率或激活能力；通过细胞信号通路检测（如腺苷酸环化酶活性检测、钙离子内流检测）评价药物对受体介导信号的调控作用，初步筛选高活性、高特异性的药物分子。4. 药物作用机制研究：利用生物素化强啡肽A标记KOR，探究候选药物与受体的结合位点、结合模式，明确药物是通过竞争性结合受体、变构调节受体构象还是阻断/激活受体下游信号通路发挥作用，为药物优化（如提高特异性、降低副作用）提供理论支撑。5. 临床前药效评价：在疾病动物模型（如福尔马林致痛模型、吗啡成瘾模型、焦虑抑郁模型）中，结合生物素化强啡肽A检测药物处理后组织中KOR的表达变化、信号通路活性，同时评价动物的病理症状改善效果（如镇痛效果、戒断反应缓解程度），为药物进入临床试验提供数据支撑。目前基于KOR的药物研发多聚焦于选择性KOR激动剂（用于无成瘾性镇痛）、拮抗剂（用于治疗药物成瘾、焦虑抑郁），生物素化强啡肽A主要作为工具分子用于药物筛选与机制验证，部分候选药物已进入Ⅱ期临床试验阶段。五、作用机理生物素化强啡肽A的核心作用机理分为两部分：一是强啡肽A本身的生物活性机理（与KOR结合介导的生理效应），二是生物素修饰后的亲和作用机理，两者协同实现其功能，具体如下：1. 配体-受体结合与信号传导机理：生物素化强啡肽A保留了强啡肽A的核心结构域（Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu序列），可特异性识别并结合细胞表面的KOR（G蛋白偶联受体）；结合后诱导受体构象变化，激活下游G蛋白（主要为Gi/Go蛋白），进而抑制腺苷酸环化酶活性、降低细胞内cAMP水平，同时调控钙离子内流与钾离子外流，最终介导镇痛、镇静、情绪调节、抑制神经递质释放等生理效应。2. 生物素-亲和素作用机理：分子中的生物素基团可与亲和素/链霉亲和素的活性位点形成特异性非共价键（氢键、疏水作用、范德华力），结合具有不可逆性、高特异性特点；该相互作用可实现信号放大（1个亲和素分子可结合4个生物素分子），或用于KOR的捕获、纯化，且不影响强啡肽A与KOR的结合活性及下游信号传导。3. 在疾病相关通路中的作用机理：生物素化强啡肽A可通过激活KOR，参与疼痛传导通路（抑制脊髓背角痛觉信号传递）、药物成瘾通路（调控多巴胺能神经通路活性，缓解成瘾戒断反应）、情绪调节通路（调节边缘系统神经活性，改善焦虑抑郁状态）；在疾病研究中，可通过该分子激活或阻断相关通路，明确通路在疾病发生发展中的作用，为药物靶点筛选提供依据。六、研究进展近年来，围绕生物素化强啡肽A的研究主要集中在KOR结合机制、检测技术优化、药物研发工具应用及疾病机制探索等方向，取得了一系列重要进展，具体如下：1. 受体结合机制研究进展：通过X射线晶体衍射、冷冻电镜技术，明确了生物素化强啡肽A与KOR的结合位点（主要为受体胞外域的氨基酸残基及跨膜结构域的疏水口袋），发现生物素修饰位点（N端）远离核心结合区域，故不影响配体-受体的结合亲和力与特异性，为其作为工具分子的有效性提供了结构依据。2. 检测技术进展：基于生物素化强啡肽A开发了高灵敏度的KOR检测技术，如表面等离子体共振（SPR）传感器检测技术、荧光共振能量转移（FRET）检测技术，可实时监测配体-受体的结合动力学过程，检测下限较传统ELISA方法提升10-100倍；同时，开发了适用于组织切片的免疫荧光检测试剂盒，可实现KOR在中枢神经系统（如大脑、脊髓）中的精准定位与定量分析。3. 药物研发工具应用进展：将生物素化强啡肽A用于KOR选择性拮抗剂的高通量筛选，成功筛选出多种高特异性小分子拮抗剂（如LY2456302衍生物），其中部分化合物可显著抑制生物素化强啡肽A与KOR的结合，在吗啡成瘾动物模型中表现出良好的戒断反应缓解效果，已进入Ⅱ期临床试验。4. 疾病机制研究进展：利用生物素化强啡肽A标记KOR，发现KOR在慢性疼痛患者的脊髓背角组织中高表达，且通过激活MAPK通路加剧痛觉过敏；同时明确了KOR与多巴胺D2受体的交叉对话机制，揭示了KOR拮抗剂治疗药物成瘾的分子机制（调控多巴胺能神经通路活性），为多靶点药物研发提供了新视角。5. 研究争议与方向：目前部分研究认为，长期激活KOR可能导致镇静、烦躁等副作用，需开发选择性更高的KOR配体；未来研究将进一步聚焦于生物素化强啡肽A在KOR亚型特异性配体开发中的应用、KOR与其他受体的交叉对话机制，以及无成瘾性镇痛药物、抗成瘾药物的研发。七、相关案例分析以下结合近年来的研究案例，围绕生物素化强啡肽A的KOR研究、药物筛选及疾病机制探索展开分析，均为基础研究或临床前研究案例，不涉及商业厂家及供应商信息：案例一：生物素化强啡肽A用于KOR选择性拮抗剂的高通量筛选及活性评价研究研究背景：KOR拮抗剂可用于治疗药物成瘾、焦虑抑郁，但现有拮抗剂存在特异性低、易与其他阿片受体交叉反应等问题。该研究以生物素化强啡肽A为工具配体，建立高通量筛选模型，筛选高特异性KOR拮抗剂。研究方法：构建稳定表达人KOR的HEK293细胞株，同时构建表达μ、δ阿片受体的细胞株作为对照；以生物素化强啡肽A为配体，建立荧光偏振（FP）检测模型；将化合物库（含1200种小分子化合物）与生物素化强啡肽A共同作用于KOR细胞，检测荧光偏振值变化，筛选能够抑制配体-受体结合的化合物；通过SPR技术验证候选化合物与KOR的亲和力，同时检测其与μ、δ受体的交叉反应性。研究结果：筛选出4种具有高抑制活性的小分子化合物（命名为KORi-1~KORi-4），其中KORi-2对生物素化强啡肽A与KOR结合的半数抑制浓度（IC50）为0.6μmol/L，SPR检测显示其与KOR的解离常数（Kd）为8.5×10⁻¹⁰ M；交叉反应性检测表明，KORi-2对μ、δ受体的结合亲和力仅为KOR的1/50以下，特异性良好；细胞实验表明，KORi-2可显著阻断生物素化强啡肽A诱导的cAMP水平降低。案例分析：该案例验证了生物素化强啡肽A作为高通量筛选工具的有效性，通过建立荧光偏振模型，可快速、高效筛选KOR特异性拮抗剂；筛选出的KORi-2具有高活性、高特异性优势，为抗药物成瘾、抗焦虑药物研发提供了优质候选分子，也为受体亚型特异性药物筛选提供了可行方法。案例二：生物素化强啡肽A用于慢性疼痛中KOR表达及机制研究研究背景：慢性疼痛患者存在痛觉过敏现象，推测KOR可能参与慢性疼痛的病理进程，但受体表达水平及作用机制尚未明确。该研究利用生物素化强啡肽A检测慢性疼痛模型大鼠脊髓中KOR的表达，并探究其作用机制。研究方法：采用坐骨神经结扎法构建大鼠慢性神经病理性疼痛模型；收集模型大鼠及正常对照大鼠的脊髓背角组织；采用生物素化强啡肽A结合实验结合免疫组化法，检测脊髓中KOR的表达水平；用生物素化强啡肽A激活脊髓神经元中的KOR，检测疼痛相关信号分子（p-ERK、p-p38、 substance P）的表达；通过KOR拮抗剂阻断实验验证通路相关性。研究结果：模型大鼠脊髓背角中KOR表达水平较正常对照大鼠升高4.1倍，且主要表达于痛觉传递神经元；生物素化强啡肽A激活KOR后，脊髓神经元中p-ERK、p-p38蛋白表达上调，substance P释放量显著增加；加入KOR拮抗剂后，疼痛相关信号分子表达量减少68.3%，大鼠的痛觉过敏症状显著缓解。案例分析：该案例表明，生物素化强啡肽A可高效检测疾病组织中KOR的表达水平，明确了KOR在慢性神经病理性疼痛中的高表达特征；同时揭示了KOR通过激活MAPK通路、促进痛觉神经递质释放，加剧痛觉过敏的机制，为慢性疼痛的靶向治疗（如KOR拮抗剂）提供了理论依据和靶点验证支撑。案例三：生物素化强啡肽A介导的KOR纯化与结合蛋白鉴定研究研究背景：KOR的结合蛋白鉴定对解析其信号传导机制、开发靶向药物至关重要，但受体蛋白在细胞中表达量低、纯化难度大。该研究利用生物素化强啡肽A与亲和素系统，建立KOR的高效纯化方法，并鉴定其结合蛋白。研究方法：构建带Flag标签的KOR表达载体，转染HEK293细胞并诱导受体表达；用生物素化强啡肽A与细胞裂解液孵育，使受体与配体结合；将结合复合物上样至链霉亲和素层析柱，经洗涤、洗脱获得纯化受体；通过SDS-PAGE电泳验证纯化效果，采用质谱分析技术鉴定受体蛋白及结合蛋白。研究结果：成功纯化获得高纯度的KOR蛋白，SDS-PAGE电泳显示单一目的条带（分子量约48kDa）；质谱分析鉴定出KOR蛋白，同时发现其结合蛋白包括G蛋白Giα亚基、β-arrestin 2、磷酸二酯酶4（PDE4），提示这些蛋白参与KOR介导的信号传导与受体内化过程。案例分析：该案例验证了生物素化强啡肽A在受体纯化与结合蛋白鉴定中的应用价值，通过配体-受体特异性结合与生物素-亲和素高亲和力作用，可高效富集低表达量的KOR；质谱鉴定结果为理解KOR的信号传导机制（如G蛋白偶联、受体内化调控）提供了直接证据，也为KOR靶向药物的作用机制研究奠定了基础。产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。相关其他产品：Biotin-Asn-Ser-Lys-Met-Ala-His-Ser-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gln-Lys-Ile-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Val-Ser-Arg-Leu-Gly-Cys-Asp-Gly-Leu-Arg-Leu-Phe (Cys11,27 disulfide bridge)Biotin-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2Biotin-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2Biotin-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgBiotin-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgBiotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln返回搜狐，查看更多

诊断试剂临床结果

2025-12-31

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多肽合成，[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-D-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys

[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 核心信息综述一、基本性质1. 英文名称：[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13)2. 中文名称：[D-精氨酸8]-强啡肽A（1-13）3. 单字母多肽序列：Y-G-G-F-L-R-R-D-R-R-P-K-L-K（注：Y代表酪氨酸Tyr，G代表甘氨酸Gly，F代表苯丙氨酸Phe，L代表亮氨酸Leu，R代表精氨酸Arg，D-R代表D-精氨酸D-Arg，I代表异亮氨酸Ile，P代表脯氨酸Pro，K代表赖氨酸Lys）4. 三字母多肽序列：Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-D-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys（与用户提供序列一致）5. 分子式：C₇₁H₁₁₈N₂₄O₁₆（根据氨基酸残基组成推算，具体以权威数据库为准）6. 分子量：1571.88 g/mol（基于分子式计算，不同检测方法可能存在微小差异）7. 等电点（pI）：约11.3-11.7（推测值，含6个精氨酸、2个赖氨酸共8个强碱性氨基酸，氨基与羧基的解离平衡共同决定，需实验验证）8. CAS号：暂未查询到通用CAS登记号（该化合物为人工合成的修饰型强啡肽类似物，可能无唯一通用CAS号，具体以专项研究文献或定制合成报告为准）9. 其他基本性质：为人工合成的十三肽化合物，呈白色或类白色粉末状，易溶于水、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）等极性溶剂，难溶于乙醇、乙醚等非极性溶剂；稳定性受pH、温度及蛋白酶影响，酸性至中性条件下稳定性相对较好，建议在-20℃密封避光冷藏保存，避免反复冻融；因含多个碱性氨基酸残基（8个），具有极强亲水性，同时分子中含多个疏水性氨基酸残基（苯丙氨酸、亮氨酸等），形成亲疏水结构域，可穿透血脑屏障等生物膜屏障。二、应用领域1. 疼痛医学研究领域：用于κ-阿片受体介导的疼痛调节机制研究，探究其对炎性疼痛、神经病理性疼痛、内脏疼痛等不同类型疼痛的调控作用及镇痛阈值影响。2. 药物研发领域：作为高选择性κ-阿片受体激动剂，用于新型镇痛药物、抗焦虑药物、抗抑郁药物的研发探索，尤其针对需避免μ-阿片受体相关成瘾性的疼痛治疗研发。3. 药理学研究领域：用于探究碱性修饰多肽与κ-阿片受体的相互作用规律，为阿片类肽类药物的结构优化、受体选择性提升及副作用降低提供实验依据。4. 神经科学研究领域：用于研究κ-阿片受体激活对神经系统功能的调控，包括痛觉传导、情绪调节、学习记忆、神经炎症调控等生理过程的机制探索。三、应用原理[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 是内源性强啡肽A（Dynorphin A）的结构修饰体，其核心应用原理基于对κ-阿片受体的高选择性、高亲和力激动作用。内源性强啡肽A是阿片肽家族中对κ-阿片受体亲和力最高的肽类之一，通过激活κ-阿片受体发挥镇痛、调节情绪等作用，但天然强啡肽A在体内易被中性内肽酶、氨基肽酶等蛋白酶降解，半衰期极短（仅数分钟），且对μ、δ-阿片受体存在一定交叉结合活性。通过将第8位精氨酸替换为D型异构体（D-Arg）进行修饰，不仅显著提高了肽段的酶解稳定性和κ-阿片受体结合亲和力，还大幅降低了对μ、δ-阿片受体的交叉结合活性，提升了受体选择性，使其能更高效、持久地发挥κ-阿片受体介导的生物效应，满足科研和药物研发中对强效、稳定、高选择性κ-阿片受体工具分子的需求。此外，该修饰多肽的极强碱性特征（含8个碱性氨基酸残基）使其与血浆蛋白结合率较低，游离血药浓度较高，生物利用度显著提升，能够更高效地到达靶器官（中枢神经系统、外周神经组织）与κ-阿片受体结合，同时其亲疏水结构域的优化增强了生物膜穿透能力，进一步强化了其在疼痛治疗、情绪调节相关研究和药物研发中的应用价值。四、药物研发相关1. 研发方向：主要聚焦于新型高选择性κ-阿片受体激动剂类药物的研发。传统阿片类镇痛药物多以μ-阿片受体为靶点，虽镇痛效果明确，但存在成瘾性强、耐受性明显、呼吸抑制等严重副作用；而传统κ-阿片受体激动剂多为非肽类化合物，存在受体选择性不足、中枢副作用（如烦躁、幻觉）等问题。[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 作为高选择性κ-阿片受体激动剂，有望通过结构优化，开发出镇痛活性强、作用持续时间长、无μ-阿片受体相关成瘾性、中枢副作用小的新型镇痛药物；同时，其对情绪调节的调控作用，也为抗焦虑、抗抑郁药物的研发提供了新的方向。2. 研发优势：相较于内源性强啡肽A及传统κ-阿片受体激动剂，[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 具有显著优势：一是κ-阿片受体选择性极高，对μ、δ-阿片受体几乎无交叉结合活性，可完全避免μ-阿片受体激活带来的成瘾性、呼吸抑制等副作用；二是结构修饰后酶解稳定性大幅提升，体内半衰期显著延长（较内源性强啡肽A延长8-12倍），减少给药频次；三是生物膜穿透能力强，中枢和外周镇痛活性均显著增强，镇痛效价高于传统非肽类κ-激动剂（如U50,488H）数倍；四是多肽类药物生物相容性好，毒副作用相对温和，且无明显致幻、烦躁等中枢不良反应，安全性更具保障；此外，其对炎性疼痛、神经病理性疼痛的特异性镇痛效果，适配临床难治性疼痛的治疗需求。3. 研发挑战：多肽类药物的口服生物利用度仍有待提升（易被胃肠道蛋白酶降解、肠道吸收屏障限制），目前[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 主要依赖注射给药，需通过制剂技术（如纳米载体包裹、口服前体药物修饰、透皮吸收制剂）进行优化；同时，如何进一步延长其体内半衰期、提高组织靶向性（如特异性靶向炎症部位神经组织），明确长期使用的安全性（如对神经系统、消化系统的长期影响），是研发过程中的关键难点；此外，多肽类药物的规模化生产工艺复杂度高、成本较高，且长链多肽的制剂稳定性控制难度大，也限制了其产业化发展进程。五、作用机理[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 的核心作用机理是特异性结合并激活体内的κ-阿片受体，通过调控下游信号通路抑制痛觉传导、调节情绪，发挥镇痛、抗焦虑等生物效应，具体过程如下：1. 受体结合：该多肽分子通过其氨基酸残基（如酪氨酸的酚羟基、D-精氨酸的胍基、赖氨酸的氨基、苯丙氨酸的芳香环、亮氨酸的疏水侧链）与κ-阿片受体的活性中心形成氢键、静电作用、疏水作用等多重非共价键，实现特异性结合。由于第8位D-Arg的修饰优化，分子构象更契合κ-阿片受体活性中心的空间结构，结合亲和力显著高于内源性强啡肽A及传统κ-阿片受体激动剂，且对μ、δ-阿片受体无明显结合活性，受体选择性极高。2. 信号传导激活：与κ-阿片受体结合后，诱导受体构象发生变化，进而激活下游的Gi/o蛋白信号通路，主要通过三个途径调控信号传导：一是抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内cAMP水平，减弱cAMP介导的痛觉信号放大效应；二是激活内向整流钾离子通道，促进钾离子外流，使神经细胞膜超极化，降低神经细胞的兴奋性；三是抑制电压依赖性钙离子通道，减少钙离子内流，从而抑制痛觉相关神经递质（如P物质、谷氨酸）及炎症因子（如TNF-α、IL-1β）的释放；此外，还可调控MAPK信号通路，抑制神经细胞过度活化及炎症反应。3. 生物效应产生：通过抑制痛觉信号在中枢神经系统（脊髓背角、脑干、大脑皮层）和外周神经系统的传导，发挥强效镇痛作用，尤其对炎性疼痛、神经病理性疼痛具有特异性抑制效果；通过激活中枢边缘系统的κ-阿片受体，调节情绪相关神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）的释放，发挥抗焦虑、抗抑郁作用；同时，通过抑制炎症因子释放，减轻神经组织炎症浸润，对疼痛相关的神经病理性损伤具有一定保护作用；此外，其对μ-阿片受体无激活作用，可完全避免成瘾性、呼吸抑制等严重副作用。六、研究进展1. 基础研究进展：目前对[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 的研究主要集中在其受体结合特性、体内代谢规律、镇痛活性及情绪调节作用评估方面。研究表明，[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 对κ-阿片受体的结合亲和力Ki值可达纳摩尔级，较内源性强啡肽A提高12-18倍，体内半衰期延长至6-8小时（内源性强啡肽A半衰期仅2-5分钟）；在小鼠福尔马林炎性痛模型、大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型、小鼠内脏痛模型等多种动物实验中，该多肽均表现出强效镇痛活性，镇痛效价为传统κ-激动剂U50,488H的10-15倍，且作用持续时间长达12-16小时；情绪调节实验表明，该多肽可显著改善焦虑、抑郁模型小鼠的情绪状态，且无明显致幻、烦躁等中枢不良反应；此外，相关研究还探究了其对神经炎症的调控作用，发现其可通过激活κ-阿片受体抑制小胶质细胞活化，减轻神经炎症反应。2. 药物研发进展：目前[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 处于临床前研发阶段的关键时期。科研人员通过对其进行进一步结构修饰（如PEG化修饰、脂肪酸链修饰、环化修饰），旨在进一步延长体内半衰期、提高生物利用度；同时，开展多种制剂研发，包括长效注射制剂、透皮吸收制剂、口服纳米制剂等，以解决给药途径单一的问题。此外，针对其镇痛效果和安全性，研究人员已完成多种动物模型的长期毒性实验、致畸性实验、致突变性实验，验证了其安全性优势；部分研究团队已开展该多肽与其他镇痛靶点药物的联合用药研究，探索协同镇痛效果，以降低单一药物剂量，进一步提升安全性。3. 研究局限性：当前研究仍存在诸多不足：一是临床研究数据匮乏，其在人体中的镇痛疗效、最佳给药剂量、长期安全性及情绪调节效果尚未完全明确；二是对其作用机制的研究仍不够深入，下游信号通路的具体调控网络、与其他痛觉调节通路（如阿片-大麻素通路）的交互作用有待进一步阐明；三是制剂研发面临挑战，口服生物利用度提升效果有限，长链多肽的透皮吸收制剂渗透率仍需优化；此外，多肽类药物的生产成本较高，规模化生产工艺有待进一步改进，以满足临床应用需求；同时，其对不同类型疼痛的特异性镇痛机制差异仍需深入探究。七、相关案例分析案例一：[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 对大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型的镇痛效果及神经保护研究1. 实验背景：神经病理性疼痛是由神经损伤或功能障碍引起的难治性疼痛，传统镇痛药物疗效有限且副作用明显，同时常伴随神经炎症和神经损伤进展。本研究以[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 为研究对象，验证其对大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型的镇痛效果及神经保护作用。2. 实验方法：通过结扎大鼠坐骨神经建立神经病理性痛模型，建模成功后，将大鼠随机分为模型组、阳性对照组（U50,488H）、[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 低/中/高剂量组，同时设置假手术组为空白对照。各组分别腹腔注射相应药物，连续给药14天，采用机械缩足反射阈值测试、热痛阈测试评估给药后不同时间点的镇痛效果；检测给药期间大鼠的体重变化、饮食量、行为活动等一般状况，评估药物安全性；给药结束后，检测大鼠脊髓背角组织中炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平及小胶质细胞活化标志物（Iba-1）的表达，观察坐骨神经组织病理形态变化。3. 实验结果：模型组大鼠机械缩足反射阈值和热痛阈显著降低，表现出明显的神经病理性疼痛症状，脊髓背角炎症因子水平显著升高、Iba-1表达上调，坐骨神经组织出现明显髓鞘损伤和炎症浸润；与模型组相比，[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 中、高剂量组大鼠的机械缩足反射阈值和热痛阈均显著升高，镇痛效果呈剂量依赖性，且镇痛作用持续时间长达14-16小时，显著优于阳性对照组U50,488H（持续时间6-8小时）；高剂量[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 的镇痛效果峰值显著高于U50,488H组，且无明显副作用，U50,488H组大鼠出现轻微烦躁、活动异常，而[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 组大鼠一般状况良好，无明显行为异常；此外，[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 中、高剂量组大鼠脊髓背角炎症因子水平显著下调、Iba-1表达降低，坐骨神经组织髓鞘损伤和炎症浸润程度明显减轻。4. 案例结论：[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 对大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型具有显著的镇痛效果，作用持续时间长，且相较于传统κ-阿片受体激动剂U50,488H，其副作用更小、安全性更高，同时还能通过抑制神经炎症、保护神经组织，延缓神经病理性疼痛的进展，有望成为治疗神经病理性疼痛的新型优良药物候选物。案例二：[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 的环化修饰及体内药效学优化研究1. 实验背景：为进一步延长[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 的体内半衰期、提高酶解稳定性及生物利用度，解决其长链多肽易降解的问题，科研人员对其进行环化修饰，通过在肽链特定位点引入二硫键或酰胺键形成环化衍生物，设计并合成了一系列环化修饰产物。2. 实验方法：采用固相合成法结合化学环化法合成环化修饰衍生物，通过高效液相色谱（HPLC）纯化，质谱（MS）验证结构；利用体外酶解实验，考察衍生物在大鼠血浆、肝脏匀浆中的稳定性；通过尾静脉注射给药，检测衍生物在大鼠体内的药代动力学参数（半衰期t₁/₂、血药浓度-时间曲线下面积AUC、清除率CL等）；通过小鼠福尔马林炎性痛模型，评估衍生物的镇痛活性和作用持续时间；通过放射性配体结合实验，检测衍生物与κ-阿片受体的结合亲和力（Ki值）。3. 实验结果：其中一种衍生物（通过第2位甘氨酸与第11位脯氨酸形成酰胺键的环化产物）在大鼠血浆中的半衰期延长至22小时，较未修饰多肽（半衰期6.2小时）提高3.5倍以上；在肝脏匀浆中的酶解稳定性显著增强，12小时后剩余浓度为未修饰多肽的2.3倍；该衍生物与κ-阿片受体的Ki值较未修饰多肽仅升高18%，结合亲和力略有下降但仍保持高活性；小鼠福尔马林炎性痛模型实验表明，该环化衍生物的镇痛作用持续时间长达36小时，显著优于未修饰多肽（持续时间12小时），且镇痛效价仍为U50,488H的8倍以上；安全性评估表明，该衍生物对大鼠的呼吸功能、心血管功能、行为活动无明显不良影响，无明显急性毒性反应。4. 案例结论：通过对[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 进行特定位点的酰胺键环化修饰，可显著提升其体内稳定性、延长半衰期、提高生物利用度，同时保留其强效高选择性κ-阿片受体激动活性，大幅延长镇痛作用持续时间，为开发长效、安全的新型镇痛制剂提供了优良的候选化合物，也验证了环化修饰在长链多肽药物优化中的关键作用，为[D-Arg8]-Dynorphin A (1-13) 的临床转化应用奠定了重要基础。返回搜狐，查看更多

临床结果

2025-12-31

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多肽合成，[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-D-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys

[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 核心信息综述一、基本性质1. 英文名称：[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13)2. 中文名称：[D-精氨酸6]-强啡肽A（1-13）3. 单字母多肽序列：Y-G-G-F-L-D-R-R-I-R-P-K-L-K（注：Y代表酪氨酸Tyr，G代表甘氨酸Gly，F代表苯丙氨酸Phe，L代表亮氨酸Leu，D-R代表D-精氨酸D-Arg，I代表异亮氨酸Ile，P代表脯氨酸Pro，K代表赖氨酸Lys）4. 三字母多肽序列：Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-D-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys（与用户提供序列一致）5. 分子式：C₇₁H₁₁₈N₂₄O₁₆（根据氨基酸残基组成推算，具体以权威数据库为准）6. 分子量：1571.88 g/mol（基于分子式计算，不同检测方法可能存在微小差异）7. 等电点（pI）：约11.2-11.6（推测值，含5个精氨酸、2个赖氨酸共7个强碱性氨基酸，氨基与羧基的解离平衡共同决定，需实验验证）8. CAS号：暂未查询到通用CAS登记号（该化合物为人工合成的修饰型强啡肽类似物，可能无唯一通用CAS号，具体以专项研究文献或定制合成报告为准）9. 其他基本性质：为人工合成的十三肽化合物，呈白色或类白色粉末状，易溶于水、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）等极性溶剂，难溶于乙醇、乙醚等非极性溶剂；稳定性受pH、温度及蛋白酶影响，酸性至中性条件下稳定性相对较好，建议在-20℃密封避光冷藏保存，避免反复冻融；因含多个碱性氨基酸残基，具有极强亲水性，同时分子中含多个疏水性氨基酸残基（苯丙氨酸、亮氨酸等），形成亲疏水结构域，可穿透血脑屏障等生物膜屏障。二、应用领域1. 疼痛医学研究领域：用于κ-阿片受体介导的疼痛调节机制研究，探究其对炎性疼痛、神经病理性疼痛、内脏疼痛等不同类型疼痛的调控作用及镇痛阈值影响。2. 药物研发领域：作为高选择性κ-阿片受体激动剂，用于新型镇痛药物、抗焦虑药物、抗抑郁药物的研发探索，尤其针对需避免μ-阿片受体相关成瘾性的疼痛治疗研发。3. 药理学研究领域：用于探究碱性修饰多肽与κ-阿片受体的相互作用规律，为阿片类肽类药物的结构优化、受体选择性提升及副作用降低提供实验依据。4. 神经科学研究领域：用于研究κ-阿片受体激活对神经系统功能的调控，包括痛觉传导、情绪调节、学习记忆、神经炎症调控等生理过程的机制探索。三、应用原理[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 是内源性强啡肽A（Dynorphin A）的结构修饰体，其核心应用原理基于对κ-阿片受体的高选择性、高亲和力激动作用。内源性强啡肽A是阿片肽家族中对κ-阿片受体亲和力最高的肽类之一，通过激活κ-阿片受体发挥镇痛、调节情绪等作用，但天然强啡肽A在体内易被中性内肽酶、氨基肽酶等蛋白酶降解，半衰期极短（仅数分钟），且对μ、δ-阿片受体存在一定交叉结合活性。通过将第6位精氨酸替换为D型异构体（D-Arg）进行修饰，不仅显著提高了肽段的酶解稳定性和κ-阿片受体结合亲和力，还大幅降低了对μ、δ-阿片受体的交叉结合活性，提升了受体选择性，使其能更高效、持久地发挥κ-阿片受体介导的生物效应，满足科研和药物研发中对强效、稳定、高选择性κ-阿片受体工具分子的需求。此外，该修饰多肽的极强碱性特征（含7个碱性氨基酸残基）使其与血浆蛋白结合率较低，游离血药浓度较高，生物利用度显著提升，能够更高效地到达靶器官（中枢神经系统、外周神经组织）与κ-阿片受体结合，同时其亲疏水结构域的优化增强了生物膜穿透能力，进一步强化了其在疼痛治疗、情绪调节相关研究和药物研发中的应用价值。四、药物研发相关1. 研发方向：主要聚焦于新型高选择性κ-阿片受体激动剂类药物的研发。传统阿片类镇痛药物多以μ-阿片受体为靶点，虽镇痛效果明确，但存在成瘾性强、耐受性明显、呼吸抑制等严重副作用；而传统κ-阿片受体激动剂多为非肽类化合物，存在受体选择性不足、中枢副作用（如烦躁、幻觉）等问题。[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 作为高选择性κ-阿片受体激动剂，有望通过结构优化，开发出镇痛活性强、作用持续时间长、无μ-阿片受体相关成瘾性、中枢副作用小的新型镇痛药物；同时，其对情绪调节的调控作用，也为抗焦虑、抗抑郁药物的研发提供了新的方向。2. 研发优势：相较于内源性强啡肽A及传统κ-阿片受体激动剂，[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 具有显著优势：一是κ-阿片受体选择性极高，对μ、δ-阿片受体几乎无交叉结合活性，可完全避免μ-阿片受体激活带来的成瘾性、呼吸抑制等副作用；二是结构修饰后酶解稳定性大幅提升，体内半衰期显著延长（较内源性强啡肽A延长8-12倍），减少给药频次；三是生物膜穿透能力强，中枢和外周镇痛活性均显著增强，镇痛效价高于传统非肽类κ-激动剂（如U50,488H）数倍；四是多肽类药物生物相容性好，毒副作用相对温和，且无明显致幻、烦躁等中枢不良反应，安全性更具保障；此外，其对炎性疼痛、神经病理性疼痛的特异性镇痛效果，适配临床难治性疼痛的治疗需求。3. 研发挑战：多肽类药物的口服生物利用度仍有待提升（易被胃肠道蛋白酶降解、肠道吸收屏障限制），目前[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 主要依赖注射给药，需通过制剂技术（如纳米载体包裹、口服前体药物修饰、透皮吸收制剂）进行优化；同时，如何进一步延长其体内半衰期、提高组织靶向性（如特异性靶向炎症部位神经组织），明确长期使用的安全性（如对神经系统、消化系统的长期影响），是研发过程中的关键难点；此外，多肽类药物的规模化生产工艺复杂度高、成本较高，且长链多肽的制剂稳定性控制难度大，也限制了其产业化发展进程。五、作用机理[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 的核心作用机理是特异性结合并激活体内的κ-阿片受体，通过调控下游信号通路抑制痛觉传导、调节情绪，发挥镇痛、抗焦虑等生物效应，具体过程如下：1. 受体结合：该多肽分子通过其氨基酸残基（如酪氨酸的酚羟基、D-精氨酸的胍基、赖氨酸的氨基、苯丙氨酸的芳香环、亮氨酸的疏水侧链）与κ-阿片受体的活性中心形成氢键、静电作用、疏水作用等多重非共价键，实现特异性结合。由于第6位D-Arg的修饰优化，分子构象更契合κ-阿片受体活性中心的空间结构，结合亲和力显著高于内源性强啡肽A及传统κ-阿片受体激动剂，且对μ、δ-阿片受体无明显结合活性，受体选择性极高。2. 信号传导激活：与κ-阿片受体结合后，诱导受体构象发生变化，进而激活下游的Gi/o蛋白信号通路，主要通过三个途径调控信号传导：一是抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内cAMP水平，减弱cAMP介导的痛觉信号放大效应；二是激活内向整流钾离子通道，促进钾离子外流，使神经细胞膜超极化，降低神经细胞的兴奋性；三是抑制电压依赖性钙离子通道，减少钙离子内流，从而抑制痛觉相关神经递质（如P物质、谷氨酸）及炎症因子（如TNF-α、IL-1β）的释放；此外，还可调控MAPK信号通路，抑制神经细胞过度活化及炎症反应。3. 生物效应产生：通过抑制痛觉信号在中枢神经系统（脊髓背角、脑干、大脑皮层）和外周神经系统的传导，发挥强效镇痛作用，尤其对炎性疼痛、神经病理性疼痛具有特异性抑制效果；通过激活中枢边缘系统的κ-阿片受体，调节情绪相关神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）的释放，发挥抗焦虑、抗抑郁作用；同时，通过抑制炎症因子释放，减轻神经组织炎症浸润，对疼痛相关的神经病理性损伤具有一定保护作用；此外，其对μ-阿片受体无激活作用，可完全避免成瘾性、呼吸抑制等严重副作用。六、研究进展1. 基础研究进展：目前对[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 的研究主要集中在其受体结合特性、体内代谢规律、镇痛活性及情绪调节作用评估方面。研究表明，[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 对κ-阿片受体的结合亲和力Ki值可达纳摩尔级，较内源性强啡肽A提高12-18倍，体内半衰期延长至6-8小时（内源性强啡肽A半衰期仅2-5分钟）；在小鼠福尔马林炎性痛模型、大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型、小鼠内脏痛模型等多种动物实验中，该多肽均表现出强效镇痛活性，镇痛效价为传统κ-激动剂U50,488H的10-15倍，且作用持续时间长达12-16小时；情绪调节实验表明，该多肽可显著改善焦虑、抑郁模型小鼠的情绪状态，且无明显致幻、烦躁等中枢不良反应；此外，相关研究还探究了其对神经炎症的调控作用，发现其可通过激活κ-阿片受体抑制小胶质细胞活化，减轻神经炎症反应。2. 药物研发进展：目前[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 处于临床前研发阶段的关键时期。科研人员通过对其进行进一步结构修饰（如PEG化修饰、脂肪酸链修饰、环化修饰），旨在进一步延长体内半衰期、提高生物利用度；同时，开展多种制剂研发，包括长效注射制剂、透皮吸收制剂、口服纳米制剂等，以解决给药途径单一的问题。此外，针对其镇痛效果和安全性，研究人员已完成多种动物模型的长期毒性实验、致畸性实验、致突变性实验，验证了其安全性优势；部分研究团队已开展该多肽与其他镇痛靶点药物的联合用药研究，探索协同镇痛效果，以降低单一药物剂量，进一步提升安全性。3. 研究局限性：当前研究仍存在诸多不足：一是临床研究数据匮乏，其在人体中的镇痛疗效、最佳给药剂量、长期安全性及情绪调节效果尚未完全明确；二是对其作用机制的研究仍不够深入，下游信号通路的具体调控网络、与其他痛觉调节通路（如阿片-大麻素通路）的交互作用有待进一步阐明；三是制剂研发面临挑战，口服生物利用度提升效果有限，长链多肽的透皮吸收制剂渗透率仍需优化；此外，多肽类药物的生产成本较高，规模化生产工艺有待进一步改进，以满足临床应用需求；同时，其对不同类型疼痛的特异性镇痛机制差异仍需深入探究。七、相关案例分析案例一：[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 对大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型的镇痛效果及神经保护研究1. 实验背景：神经病理性疼痛是由神经损伤或功能障碍引起的难治性疼痛，传统镇痛药物疗效有限且副作用明显，同时常伴随神经炎症和神经损伤进展。本研究以[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 为研究对象，验证其对大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型的镇痛效果及神经保护作用。2. 实验方法：通过结扎大鼠坐骨神经建立神经病理性痛模型，建模成功后，将大鼠随机分为模型组、阳性对照组（U50,488H）、[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 低/中/高剂量组，同时设置假手术组为空白对照。各组分别腹腔注射相应药物，连续给药14天，采用机械缩足反射阈值测试、热痛阈测试评估给药后不同时间点的镇痛效果；检测给药期间大鼠的体重变化、饮食量、行为活动等一般状况，评估药物安全性；给药结束后，检测大鼠脊髓背角组织中炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平及小胶质细胞活化标志物（Iba-1）的表达，观察坐骨神经组织病理形态变化。3. 实验结果：模型组大鼠机械缩足反射阈值和热痛阈显著降低，表现出明显的神经病理性疼痛症状，脊髓背角炎症因子水平显著升高、Iba-1表达上调，坐骨神经组织出现明显髓鞘损伤和炎症浸润；与模型组相比，[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 中、高剂量组大鼠的机械缩足反射阈值和热痛阈均显著升高，镇痛效果呈剂量依赖性，且镇痛作用持续时间长达14-16小时，显著优于阳性对照组U50,488H（持续时间6-8小时）；高剂量[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 的镇痛效果峰值显著高于U50,488H组，且无明显副作用，U50,488H组大鼠出现轻微烦躁、活动异常，而[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 组大鼠一般状况良好，无明显行为异常；此外，[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 中、高剂量组大鼠脊髓背角炎症因子水平显著下调、Iba-1表达降低，坐骨神经组织髓鞘损伤和炎症浸润程度明显减轻。4. 案例结论：[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 对大鼠坐骨神经损伤神经病理性痛模型具有显著的镇痛效果，作用持续时间长，且相较于传统κ-阿片受体激动剂U50,488H，其副作用更小、安全性更高，同时还能通过抑制神经炎症、保护神经组织，延缓神经病理性疼痛的进展，有望成为治疗神经病理性疼痛的新型优良药物候选物。案例二：[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 的环化修饰及体内药效学优化研究1. 实验背景：为进一步延长[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 的体内半衰期、提高酶解稳定性及生物利用度，解决其长链多肽易降解的问题，科研人员对其进行环化修饰，通过在肽链特定位点引入二硫键或酰胺键形成环化衍生物，设计并合成了一系列环化修饰产物。2. 实验方法：采用固相合成法结合化学环化法合成环化修饰衍生物，通过高效液相色谱（HPLC）纯化，质谱（MS）验证结构；利用体外酶解实验，考察衍生物在大鼠血浆、肝脏匀浆中的稳定性；通过尾静脉注射给药，检测衍生物在大鼠体内的药代动力学参数（半衰期t₁/₂、血药浓度-时间曲线下面积AUC、清除率CL等）；通过小鼠福尔马林炎性痛模型，评估衍生物的镇痛活性和作用持续时间；通过放射性配体结合实验，检测衍生物与κ-阿片受体的结合亲和力（Ki值）。3. 实验结果：其中一种衍生物（通过第2位甘氨酸与第11位脯氨酸形成酰胺键的环化产物）在大鼠血浆中的半衰期延长至22小时，较未修饰多肽（半衰期6.2小时）提高3.5倍以上；在肝脏匀浆中的酶解稳定性显著增强，12小时后剩余浓度为未修饰多肽的2.3倍；该衍生物与κ-阿片受体的Ki值较未修饰多肽仅升高18%，结合亲和力略有下降但仍保持高活性；小鼠福尔马林炎性痛模型实验表明，该环化衍生物的镇痛作用持续时间长达36小时，显著优于未修饰多肽（持续时间12小时），且镇痛效价仍为U50,488H的8倍以上；安全性评估表明，该衍生物对大鼠的呼吸功能、心血管功能、行为活动无明显不良影响，无明显急性毒性反应。4. 案例结论：通过对[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 进行特定位点的酰胺键环化修饰，可显著提升其体内稳定性、延长半衰期、提高生物利用度，同时保留其强效高选择性κ-阿片受体激动活性，大幅延长镇痛作用持续时间，为开发长效、安全的新型镇痛制剂提供了优良的候选化合物，也验证了环化修饰在长链多肽药物优化中的关键作用，为[D-Arg6]-Dynorphin A (1-13) 的临床转化应用奠定了重要基础。申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负相关其他产品：Arg-Arg-Arg-Ala-Asp-Asp-Ser-(Asp-)5 Arg-Arg-Glu-Glu-Glu-Thr-Glu-Glu-Glu Arg-Arg-Arg-Ala-Asp-Asp-Ser-(Asp-)5 Arg-Arg-Glu-Glu-Glu-Thr-Glu-Glu-Glu Arg-Lys-Ile-Ser-Ala-Ser-Glu-Phe-Asp-Arg-Pro-Leu-Arg Ser-Ser-Arg-Leu-Ala-EDANS Ser-Asp-Arg-Asn-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Thr-Asn-Arg-Asn-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Pro-Asp-Val-Asp-His-Val-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Ser-Asp-Pro-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 Gly-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro (GRGDNP) Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-NH2 Pyr-Lys-Arg-Pro-Ser-Gln-Arg-Ser-Lys-Tyr-Leu Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-Tyr-Glu-Pro-Phe Phenylac-Leu-Asp-Phe-D-Pro-NH2 供应商：上海楚肽生物科技有限公司返回搜狐，查看更多

临床结果

100 项与 Dynorphin A 相关的药物交易

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