Nerve growth factor(Pharmacia & Upjohn)

《长寿医学手册》 《Handbook of Longevity Medicine》 Arseniy Trukhanov ， Mike K.S. Chan 第12章（上） 健康长寿的整体性途径  Suresh Rattan¹, Andrzej Bartke², Michael R. Rose³, Lee Wei Lim⁴, Calogero Caruso⁵, Brun Ulfhake⁶, Alexey Olovnikov⁷ 丹麦奥胡斯大学分子生物学与遗传学系 美国南伊利诺伊大学医学院内科与生理学系 美国加州大学欧文分校 中国香港大学李嘉诚医学院生物医学科学院神经调控实验室 意大利巴勒莫大学 瑞典卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡医学院实验医学系 纪念逝者，前苏联科学院生物化学物理研究所(1936 - 2022) “ 引言  目前，许多抗衰老和长寿研究聚焦于细胞和分子层面的研究与干预，而对衰老的系统性调控层面关注相对较少。然而，如果不将人体视为一个整体并考虑其与环境的相互作用，似乎不可能开发和应用真正有意义的长寿疗法。解决机体层面的调控机制，或许将成为抗衰老和长寿研发的下一个重要前沿。在真正的整体框架下，治疗方法应该是整合且互补的。基于分子和细胞还原论的各种方法不应被视为与整体方法天然对立，而应被视为相互关联和补充的。在创造了必要的技术工具来应对衰老的基本分子和细胞机制之后，接下来可能需要学会在整体机体层面协调、调整和校准这些工具的使用。本章将讨论一些创建抗衰老和健康长寿医学整体治疗框架的主要途径，这些框架融合了分子生物学和系统性的见解。讨论的主题包括： hormesis（毒物兴奋效应）、衰老相关的权衡与基因多效性、进化适应、电生理效应、基因-环境相互作用、整合生理系统、时间生物学。 Q 1. 您会如何定义您实现健康长寿方法的核心要义？ Suresh Rattan:  在生物老年学领域进行了近40年的积极研究和教学后，我对实现健康长寿的理解和方法是认识到：我们需要发展旨在促进健康的整体性方法，而不仅仅是针对这种或那种损伤和疾病的单一或少数靶点导向的方法。 Andrzej Bartke:  我们工作的关键结论是：减缓生长和成熟速度，以及减小成年体型，是延长哺乳动物健康寿命和寿命的有效手段。这一结论反映了我们日益认识到衰老的调控涉及众多权衡，并且垂体生长激素（GH）的作用在机制上和因果关系上与衰老轨迹及慢性病风险相关。 我们一直并继续在研究遗传性侏儒症小鼠、GH生物合成或作用相关基因被破坏的小鼠，以及转基因表达高水平GH的小鼠。我们并不将这些动物视为应该在人类身上复刻以实现健康衰老的模型，而是将其视为非常有用的工具，用于发现生理关联、机制和权衡，并确定抗衰老干预的靶点。这些动物寿命的显著改变，连同它们的极端表型，对我们的工作以及许多其他实验室的工作都提供了巨大帮助。 我们工作中得出的一个更普遍的结论涉及“生活节奏”与衰老和长寿的关系。对生活在自然环境中的野生动物的生活史、繁殖策略和生物能量学的研究表明，较慢的生活节奏通常与更长的寿命相关。小型啮齿动物，包括家鼠，生活节奏非常快：生长快、性成熟早、产仔数多、代谢率高，属于寿命最短的哺乳动物之列。有趣的是，这些特征在实验室饲养的这些动物品系中似乎被夸大了，这可能是无意中选择的结果。在具有GH相关突变或基因删除的长寿小鼠中，生活节奏似乎减慢了；它们生长更慢，成熟更晚，产仔更少。它们的能量消耗是增加的而非减少的，但这显然反映了在通常饲养的环境温度下，这些动物的热量损失增加，从而导致产热所需的能量消耗增加。因此，生活节奏与长寿的负相关关系不仅适用于长寿命和短寿命物种之间的比较，也适用于物种内部寿命的调控。这种关系的实际意义在于，减缓人类的生活节奏或其某些方面，有望促进更缓慢、更健康的衰老。 Michael R. Rose: 2016年，我和同事们借鉴微生物学家控制传染病的四个步骤，提出了控制衰老的四个基本步骤。我将在本文开头简要列出这四个步骤（编译者注：此四项策略非常实用，下半部分还会再提！）。 达成共识，即衰老的根本原因并非某种无止境的、熵增的生理退化过程。相反，衰老是适应的反面。随着汉密尔顿（1966年）提出的自然选择力量的下降，衰老会减弱。一旦这些力量降至零，衰老便会停止，产生晚年的年龄特异性死亡率平台期，这由穆勒和罗斯（1996年）首次证明。 根据汉密尔顿学派关于衰老的研究，遵循符合人类进化史影响的生活方式，特别是饮食和活动模式，以改善成年健康。更具体地说，人类对过去150年来的工业化食品和长期缺乏运动没有遗传适应性。在有农业祖先的人群中，儿童和年轻成年人最适合有机农产品和农业生活中的长期活动模式，因为对这种生活方式已经经历了数千年的强选择。在所有其他人群中，以及在有农业祖先的人群进入更高龄阶段后，自然选择未能使人类适应农业食品和活动模式。在这后一种情况下，最佳饮食和生活方式应分别模仿前农业时代的狩猎-采集者饮食和活动模式。 目前，应调整药物和其他医疗干预措施的使用，以粗略的经验方式维持成年健康寿命。目前对人类成年健康（或“健康组学”）的基因组、转录组和代谢组基础了解不足。特别是，当前关于特定“寿命延长通路”的普遍观点未能充分反映人类健康组学的实际复杂性。鉴于上述局限性，通过将蛮力经验方法应用于药物和其他医疗干预来进一步延长健康寿命，其效果将是有限的，尽管并非微不足道。 一旦对远交系模型生物和实际人类的健康组学研究达到了远高于当前水平的可证明能力，就应该有可能应用现代分子生物学的全部手段来实现健康寿命的显著延长。 目前，鉴于上述第3和第4步，最实际的需求是双重的： 应用机器学习来分析药物及其他医疗手段与健康寿命之间复杂的相互作用。现代医学能有效治疗感染、损伤以及癌症和心脏病等明显威胁生命的疾病。但其不足之处在于维持健康寿命。然而，大量临床数据正以允许有效机器学习的形式变得可用。此类机器学习的结果应能改进当前医疗资源的部署，以更好地惠及健康寿命。 开发所需的大规模健康组学数据库，以便进行有效干预，从而实质性延长健康寿命。目前，这项研究已从关键的远交系模型生物种群开始，主要在果蝇属中进行。接下来需要在人类健康组学方面开展同样有力的工作。 一旦我们对人类健康组学有了足够了解，我们将需要能够重塑支撑我们健康寿命的许多代谢物、转录本和基因组位点的分子生物学工具。其中一些工具已处于早期开发阶段。但就其核心益处进行进一步增强，同时减少次要不良反应，是一个普遍需求。 虽然针对特定疾病的常规医疗已有足够的监管和审批机构，但对于旨在增强健康寿命的治疗方法，尚无足够的监管机构。制定适当的监管法规是当务之急。特别是，对于那些试图实现健康寿命真正改善的人来说，可疑的健康寿命疗法是一个长期且持续存在的问题。清除无效或有毒的健康寿命干预措施只会促进该领域的发展。 Lee Wei Lim: 阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，在全球范围内造成巨大的社会经济负担，每年成本估计达4220亿美元。目前临床AD尚无明确治愈方法，尽管有几种药物用于治疗AD的某些症状。然而，这些药物只能暂时缓解症状，并不能解决潜在疾病机制。目前正在测试几种针对痴呆的新方法，包括静脉注射抗β-淀粉样蛋白抗体以减少神经退行性变、口服抗氧化剂白藜芦醇以促进神经保护，以及基因疗法递送神经生长因子。尽管投入了巨大的研究努力和资金寻找治愈方法，但大多数AD干预措施都失败了。《自然综述药物发现》最近发表的一篇文章审查了制药公司的痴呆药物研发，发现痴呆治疗的整体成功率约为0.5%。简而言之，治疗需求与可用方法之间存在巨大差距。即使在AD的预防和/或管理方面取得适度改善，也可能产生显著差异，因为痴呆风险随年龄呈指数级加速增长，且其患病率预计将在全球老龄化人口中增加。 深部脑刺激是一种治疗方法，通过植入在解剖学定义的脑区靶点的电极传递电脉冲电流。使用脑电刺激治疗精神和神经疾病是临床神经科学领域的前沿方法。其主要优点是侵入性较小、可逆（刺激可以打开或关闭）且可调节（刺激设置和参数可调）。它已被用于有效治疗神经退行性疾病（如帕金森病）和神经精神疾病（如强迫症、抽动秽语综合征和重度抑郁症）。与这些研究一致，最近的临床研究也表明，当电刺激应用于特定脑区时，可能会改善记忆功能。特别令人感兴趣的是一个病例报告，一名病态肥胖患者接受电刺激治疗时，脑刺激意外地唤起了患者的自传体记忆片段。电极定位重建表明，电极放置在下丘脑外侧的穹隆周围区域或非常靠近穹窿结构是导致这一现象的原因。穹窿是由一束神经纤维组成的主要通路，连接海马体和其他海马结构，如乳头体核和海马旁回。总之，这些临床研究证明了存在由穹窿、海马体、乳头体核和海马旁回组成的记忆回路。 使用深部脑刺激治疗记忆障碍的原理基于对记忆脑通路的若干观察。参与记忆功能（如记忆提取和巩固）的脑区主要位于内侧颞叶，包括海马结构区域。模拟神经退行性变相关记忆通路内认知功能障碍的实验性损伤研究，极大地促进了我们对脑区功能的基本理解。下一个挑战是将特定脑区靶点的信息应用于使用适当痴呆动物模型的深部脑刺激研究。具有高预测效度、结构效度和表面效度的实验动物模型对于加速深部脑刺激的临床研究至关重要。 已有几项研究调查了穹窿深部脑刺激对记忆和认知的影响。研究发现，在东莨菪碱处理的大鼠模型、创伤性脑损伤模型、Rett综合征模型和AD转基因啮齿类动物模型中，穹隆周围 区域的深部脑刺激能改善记忆功能。只有少数人类临床试验将深部脑刺激作为痴呆的潜在治疗方法进行探索，这些试验靶向了 Meynert 基底核和穹隆周围 区域。在最近的一项II期临床试验中，对42名轻度AD患者进行为期6个月的穹窿刺激，结果显示脑葡萄糖代谢增加，但刺激开启组和关闭组之间的临床结果并未显著改善。然而，上述研究是开放标签的I期或II期探索性研究，且统计效力严重不足。因此，深部脑刺激作为痴呆治疗方法的临床应用前景仍很不明确。缺乏临床试验的原因可能在于我们对潜在神经生物学机制的理解有限，这源于系统性的临床前转化研究数量不足。此外，过去的临床研究使用了多种刺激方案、不同方法和各种解释方法，使得它们之间的比较非常困难。许多临床前研究表明电刺激具有记忆增强效应，但大多数研究的一个主要局限是使用了年轻健康动物，这可能与AD的病因学相关性不强。此外，大多数动物研究使用的是健康（未模拟痴呆或缺陷）或成年（认知正常）的动物。因此，我们需要解决临床前转化研究的局限性。目前，主要的挑战是我们对电刺激增强记忆的机制缺乏了解。鉴于出于伦理原因无法在人类受试者身上进行机制研究，需要更多的临床前研究来填补这一关键的临床前空白。由于缺乏有效的痴呆治疗策略，这一空白变得更加突出。重要的是，需要各国际组织的参与，以促进跨学科合作研究，并评估使用能够调节记忆的技术所产生的伦理问题。 Brun Ulfhake: 在高收入国家，出生时预期寿命在过去两个世纪几乎翻了一番，但健康寿命并未同步改善。因此，我们身体受损的年限增加了。依赖他人且无法处理日常活动会降低晚年生活质量，而照顾老年人正成为社会的负担。为了确保晚年的满意度，重要的是让老年人感到在社会生活和社会中既有能力又有用处。不幸的是，许多老年人会在生命终结前很久就丧失能力。因此，挑战在于通过基于证据的生活方式建议和合理的生物医学干预来延长健康寿命。我们还需要社会进行调整，包括劳动部门，以促进高龄老人持续并适应性地为社会做出专业贡献。 Q 2. 您的研究领域中有哪些尚未解决的主要问题需要解决？ Suresh Rattan:  迄今为止，衰老研究在描述衰老过程中发生在群体、个体水平以及个体内部从系统到器官、组织、细胞、细胞器和分子水平的所有变化方面做得非常出色。这是一项伟大的成就，也帮助我们揭示了导致这些变化的一些相互作用通路和机制。这种对衰老表型自上而下的描述和理解非常广泛和详细。然而，主要未解决的问题是如何评估这些持续性和进行性变化的意义和相关性，即它们在整体健康、功能和生存中的相对作用。 是否所有随年龄变化的东西都是“坏的”，都需要停止或逆转？这是一个关键问题，因为我们知道生物系统具有强大的适应、补偿和重构其相互作用组的能力。由于生物系统的衰竭和死亡没有明确且特异性进化的遗传机制，我们必须理解年龄相关动态变化是在机体为生存而斗争的背景下发生的，而不仅仅是被动地滑向死亡。衰老在组织各个层面——从整体到分子水平——的异质性问题仍有待解决。关于我本人研究的衰老领域中的 毒物兴奋效应 问题，我将在后面关于毒物兴奋效应的问题中讨论。 Andrzej Bartke:  GH作用与衰老生物学过程的关系复杂且持续存在争议。尽管许多研究者（包括我们）积累证据表明GH缺乏和GH抵抗可以降低年龄相关疾病风险、延长健康寿命、增加寿命，但另一些人则将GH视为抗衰老剂，并宣传GH和旨在增加GH分泌的产品，作为让人感觉更好、看起来更好、活得更久的手段。 有许多问题需要解决。首先，我们关于GH（和IGF-1）在生命历程不同阶段的确切作用的信息相对较少。虽然生长激素轴（GHRH/GH/IGF-1）信号在出生后生长和成年大部分时期似乎加速衰老，但其在老年人中的作用可能是保护性的。局部（组织）IGF-1水平在晚年的保护和抗衰老作用尤其可能。然而，将现有信息整合到我们对GH与衰老关系的理解中是复杂的，因为许多组织（重要的是包括中枢神经系统）中IGF-1的生物合成不受GH控制。 另一个需要更多研究的领域涉及GH在健康和衰老中作用的物种差异。我们已经知道，GH缺乏和抵抗在人类中的效应通常与实验室小鼠的结果一致，但更为微妙。我们怀疑，GH信号减弱对这两个物种衰老影响的定量差异，与小鼠和人类在生活节奏和寿命上的巨大差异有关，而社会组织、公共卫生措施和医学进步进一步复杂化了这些比较。从生物学上讲，我们是一个非常缓慢衰老的物种，预期寿命远远超过基于我们体型所预期的水平，而小鼠（尤其是实验室饲养的家鼠品系）则接近频谱的另一端。我们在最近的几篇综述文章中讨论了这个引人入胜的话题。 还有许多未解答的问题涉及研究结果的实际意义以及设计与GH信号相关的抗衰老干预措施。这类干预措施对健康寿命和寿命的影响会相似吗？显然，最理想的结果是找到能导致前者按比例更大延长的干预措施，从而实现“生存曲线的矩形化”，即缩短疾病、残疾和依赖的时期。哪些可能的副作用是可以接受的？我们的文化重视生长和身高作为积极的生理特征，因此，任何接受干扰躯体生长的干预措施都可能需要对关于这些价值的观念进行一些重大改变。关于特发性矮小身材GH治疗的争论说明了这个问题的复杂性。延迟青春期会受到欢迎还是引起担忧？在人类社会为了应对肥胖、代谢综合征和糖尿病日益增加的发病率而必须考虑生活方式改变的背景下，任何抗衰老干预措施将如何被看待？ Q 3. 哪些相邻研究领域和/或新兴技术能力可以协同推动您的努力？ Suresh Rattan:  能够进行更精确测量（定性和定量）的技术进步，应用人工智能分析从非常大样本量收集的大数据，以及将健康、衰老和长寿的心理社会方面（尤其是在人类衰老方面）纳入考虑的趋势，必将协同推动我们理解衰老现象、过程及干预可能性的努力。 Andrzej Bartke: 我们感兴趣的是生命早期干预对成年健康和长寿相关表型的影响，以及这些干预对健康寿命和寿命的影响。我们预计，我们和其他对衰老发育编程感兴趣的研究人员的工作将继续受益于对表观遗传机制（如DNA和组蛋白甲基化与乙酰化）的研究。我们也预期，对潜在抗衰老药物（如senolytics、雷帕霉素和用于治疗2型糖尿病的药物）研究的持续进展将极大地促进我们的工作和对研究结果的解释。  Q 4. 您的研究存在哪些政策障碍？您认为该如何消除或改善？(跳过) Q 5. 毒物兴奋效应的主要原则是什么？有哪些有前景的方法来确定毒物兴奋效应？ Suresh Rattan:  毒物兴奋效应 是指低剂量的应激源（或在分子水平上的损伤剂）在生物系统中诱导应激反应，最终可能对系统“有益”的现象。这种普遍非线性现象的具体方面已使用各种术语描述，主要涉及剂量反应曲线的形状，如双相、双峰、双调、U型、倒U型、J型、非单调、功能拮抗和刺激抑制反应等。此外，诸如适应性反应、预适应、自身保护、异源保护、矛盾反应等术语也被用来描述剂量反应模式。然而，目前术语 毒物兴奋效应 已被更广泛地接受用于描述这种现象。该术语也得到了进一步细化，如条件性 毒物兴奋效应、生理性 毒物兴奋效应 和暴露后条件性 毒物兴奋效应，涉及适应性应激反应的具体方面。 应该指出，迄今为止，专门旨在确定定量阈值以评估 毒物兴奋效应 在一般健康、衰老研究和干预中适用性的研究并不多；对于大多数被解释为涉及 毒物兴奋效应 作用模式的研究，这些结论通常是在回顾性分析中得出的。因此，毒物兴奋效应 被定义为细胞对单次或多次轻度应激作出反应所产生的支持生命、有益健康的效果；而 诱导剂（毒物兴奋效应诱导剂，简称诱导剂）是用来指代任何能诱导 毒物兴奋效应 的条件。 毒物兴奋效应 的机制和分子基础是稳态动力学破坏这一初始事件，导致激活一种或多种应激反应来对抗这种破坏。从暴露于应激源到可能发生生理性毒物兴奋效应过程可以分为五个概念步骤：（i）应激诱导的稳态动力学平衡扰动；（ii）激活信号通路以启动一个或多个早期甚至即时应激反应通路；（iii）激活下游效应器反应；（iv）恢复稳态动力学或动态稳态；（v）在稳健性和恢复力方面增强整体适应能力。 然而，为了使毒物兴奋效应能够作为一种有效的衰老调节策略应用，还有一些重要问题有待解决。这些问题包括： 建立应激暴露方案（强度和频率）； 调整轻度应激的水平以考虑年龄相关的应激敏感性变化； 确定多重应激的交互和多效性效应； 建立识别潜在诱导剂的分子标准； 确定重复暴露于应激的生物学权衡和代价。 Q 6. 您推荐哪些毒物兴奋效应方式来延长健康生活？ Suresh Rattan: 健康的三大基础支柱——食物、体力活动和心理社会参与——都适用于毒物兴奋效应。在日常饮食习惯中，纳入营养性诱导剂，例如香料和其他含有多酚、类黄酮及其他活性成分的食物来源中能诱导应激反应的营养成分，是一种毒物兴奋效应方式来加强这一关键健康支柱。类似地，间歇性禁食和使用任何潜在的热量限制模拟物作为营养性诱导剂是一种支持健康的生活方式。未来研究和开发结合多种应激反应诱导通路的复合营养性诱导剂药丸，以及通过功能性食品、超级食品、禁食食品或其他新型配方进行补充的策略，将是潜在有效的方法。 在体力活动方面，重复进行适度运动是一种公认的身体性诱导剂，具有广泛的全身水平的健康促进性 毒物兴奋效应 效应。其他身体性诱导剂，如高温和低温暴露实践，以及自然本底辐射的低水平照射暴露，也是实用的毒物兴奋效应。类似地，在心理社会层面，通过参与各种个人和/或团体活动来锻炼你的大脑和心智，通过诱导的毒物兴奋效应过程对健康有益。 毒物兴奋效应 生活方式最重要的方面似乎是应用“选择性应激”，并遵循愉悦、适度和多样化的三项原则。旨在维持、增强和恢复健康，不仅会在日常生活中带来即时益处，也会对健康寿命、寿命和生活质量产生长期影响，无论最终活到多少岁。 Q 7. 在特定水平的生长因子下，生活质量和寿命之间是否存在权衡？ Andrzej Bartke:  正如我在回答第一个问题时提到的，衰老和长寿的调控涉及权衡。减少GH信号传导带来的长寿益处涉及与生长、成熟和繁殖力（可能还有其他权衡，例如脂肪增加）的权衡。因此，任何在达到性成熟和成年体型（人类为成年身高）之前启动、并针对GH水平或作用的干预措施，都可能导致生长减慢、青春期延迟、成年身高降低和繁殖力下降。儿童及其父母对此类抗衰老疗法效应的接受度可能因儿童性别、文化/种族背景以及对生物学、人口学和医学基本概念的理解能力而异。在成年期启动的干预措施显然不会影响身高或青春期年龄，但可能影响身体成分、能量水平和/或性欲，并且对衰老症状或寿命的影响可能不那么明显。 重要的是，通过针对GH信号传导的干预措施，有可能在实现一定程度的健康寿命和寿命延长的同时，对生长、身高或青春期年龄影响极小或没有影响。从概念上讲，这类似于有充分记录证明的、在患有代谢综合征或2型糖尿病的个体中，极轻微的体重减轻所带来的健康益处。将GH相关干预措施调整到能产生显著益处而不对生长速度和最终身高产生明显“代价”的水平，其可行性直接得到了长寿与GH依赖性性状在个体正常变异范围内呈负相关关系的支持，这已在实验动物和人类中得到证实。 针对IGF-1或其他生长因子水平或作用的干预措施，其期望的和不良的效应大概与抑制GH信号传导的效应大体相当，但也存在一些重要差异。例如，减少IGF-1信号预计不会促进肥胖，但可能会降低胰岛素敏感性或导致大脑加速衰老。 Q 8. 增加或减少生长因子水平能否起到保护衰老的作用？ Andrzej Bartke:  对于垂体生长激素，我的回答是响亮的“是”。然而，在老年期增加而非减少GH和IGF-1作用以对抗肌少症和衰弱，并可能提供神经保护的潜在益处，仍有待彻底研究。这个问题的复杂性很好地体现在一些报告中，即尽管GH众所周知会促进胰岛素抵抗，但在老年人中，GH治疗由于其脂解活性可以改善胰岛素敏感性。 Q 9. 干预衰老内分泌系统的优选方法有哪些？ Andrzej Bartke: 适度减少热量摄入和饮食中的蛋白质含量，似乎是降低生长激素轴活性的最简便、最安全的方法，并且还具有无成本的额外好处。如果未来的研究证实了在老年人中增加GH和/或IGF-1信号传导的益处，那么GHRH或其合成类似物将显得非常有前景，新型长效GH制剂可能也会有用。 胰岛素敏感性往往会随着年龄增长而恶化，主要原因是脂肪增加和促炎细胞因子。这里可以再次强调那句久经考验的建议：多运动、少吃。 我认为关于性腺类固醇或具有雌激素、孕激素或雄激素活性的合成化合物的替代疗法是一个重要话题，但不在本次访谈范围之内。 (未完待续) 作者 Dr. Arseniy Trukhanov  生物学博士，拥有医学工程博士学位。 修复和美容医学以及康复和数字衰老技术的专家。 积极长寿学院的联合创始人。 国家恢复与康复医学协会的前主席。 欧洲预防、再生和抗衰老医学协会（ESAAM）的前主席。 解读作者 黄力文 博士 北京赑扬健康科技有限公司CEO兼首席医疗官 中国抗衰老医学培训计划联合发起人兼核心讲师 美国抗衰老医学科学院（A4M）认证医生及会员 美国消化病协会研究型会员 中国抗衰老促进会功能医学会分会常务委员 北京整合医学学会功能医学分会常务委员

转自：企业公告 整理：青于蓝8月8日至10月17日，深交所对未名医药三次下发关注函，这是因为子公司厦门未名34%股权“被偷卖”未名医药收到的关注函。其中8月22日再次的发出关注函，重点关注了未名医药是否存在失去厦门未名控制权的情形等问题。10月17日，未名医药再次收到深交所的问询函，未名控制权等五个问题；而未名医药将延期回复关注函更引发业界热议。  公开资料显示，厦门未名是未名医药的核心子公司，未名医药的核心产品神经生长因子等生物药的研发、生产和销售都归属于厦门未名。2022年上半年，厦门未名净利润0.67亿元，远高于母公司的归母净利润0.24亿元。8月8日，深交所对未名医药下发关注函，称收到投资者投诉，杭州强新以约29亿元入资厦门未名，获得约34%的股份，该事项已于2022年5月18日完成工商变更。8月19日，在对上述关注函的回复中未名医药表示，公司现任董事长岳家霖通过第三人于2022年7月22日调取工商备案材料时，方才知悉杭州强新入股厦门未名相关具体事项。公司认为厦门未名出现核心资产流失和重大利益被侵占，该交易既不合规也不合法。对此，8月22日，深交所再次发出关注函，重点关注了未名医药是否存在失去厦门未名控制权的情形等问题。未名医药回复，对杭州强新入股厦门未名事宜不予以认可。因此，公司对厦门未名拥有控制权，不存在失去控制权的情形。10月11日，未名医药发布公告表示要将子公司厦门未名持有的北京科兴26.91%的股权划转至未名医药。 与此同时，未名医药表示将免去未名医药创始董事长潘爱华在北京科兴的董事、董事长及法定代表人职务，委派未名医药现任董事长岳家霖担任北京科兴的董事、董事长和法定代表人。  10月17日，深交所再度对未名医药下发关注函指出，10月12日，在有关媒体报道的《厦门未名就事关公司发展的几个问题向未名医药全体股东的说明》中，厦门未名称，岳家霖被选举为未名医药董事长及法定代表人违反未名医药公司章程，为无效选举；杭州强新此次战略入资，厦门未名董事会及管理团队与未名医药主要股东及董事会成员多次沟通，在获得工商变更批准后，厦门未名将相关文件于2022年5月18日转给未名医药董事会，同时敦促未名医药履行公告义务；未名医药通过第三人于2022年7月22日调取工商备案材料时，才知悉杭州强新入股厦门未名与事实不符；入资协议签订后，厦门未名和杭州强新一直按照协议推进入资事项。  显然，上述表示与未名医药前期的复函内容相互矛盾。  深交所要求公司自查并说明岳家霖被选举为公司董事长及法定代表人是否违反《公司章程》相关规定，是否为无效选举；公司是否存在失去厦门未名控制权的情形；进一步自查并说明知晓杭州强新入股厦门未名相关事项的具体时间，是否收到杭州强新入资厦门未名的相关文件，公司内部是否就杭州强新入资厦门未名事项履行相应的审议程序，厦门未名是否敦促公司履行信息披露义务。  作为未名医药的核心资产，北京科兴的投资收益一度赶超母公司。此番内部操作北京科兴股权，似在重新夺得掌控权。  未名医药在继续延期回复深圳证券交易所关注函的公告中表示，截至2022年10月17日，因上述回函准备工作仍未完成，为确保回复内容的真实、准确、完整，经向深圳证券交易所申请，将继续延期回复《关注函》，预计在2022年10月21日之前完成《关注函》回复。小编持续关注中。推荐阅读：蒲公英Ouryao视频号我们上线了蒲公英Ouryao视频号，每期3分钟，学习制药英语，用制药点燃你的语言星球。你的每一次“在看”，我都看得见！