SOS1 represents a promising therapeutic target for pan-RAS inhibition. In this study, we designed and synthesized a series of pyrimido[4,5-b]pyridine derivatives using commercially available (R)-1-phenylethan-1-amine and pyrido[2,3-d]pyrimidine as starting matrials. After chlorination, subsequent chloro substitution, and palladium-catalyzed cross coupling reaction, total 21 target compounds were obtained and their structures were characterized by HR-MS, ¹H NMR, and ¹³C NMR. Then the SOS1 inhibition and antitumor activity were systematically evaluated in vitro and in vivo. Among the candidates, seven compounds exhibited potent inhibitory effects in enzyme as well as cellular assays with IC₅₀ values ranging from 56 to 207 nM. Particularly, in the pharmacokinetic studies compound 6f demonstrated superior systemic exposure in mice and rats. In the NCI-H358 (NSCLC, KRAS G12C) subcutaneous xenograft model, compound 6f exhibited significant antitumor efficacy, achieving a tumor growth inhibition (TGI) rate of 118.95%. Furthermore, 6f displayed a favorable safety profile, highlighting its potential as a drug candidate. These findings support the continued development of 6f as a novel SOS1 inhibitor for anticancer therapy.

2026-05-04·Expert Opinion on Drug Discovery

Combining cutting edge computational and experimental methods for targeting KRAS mutations in non-small cell lung cancer

Review

作者: Samudrala, Ram ; Mahajan, Supriya D. ; Bruggemann, Liana ; Falls, Zackary

INTRODUCTION:

Historically, KRAS mutations have been notoriously difficult to target despite their status as the most commonly mutated oncogene in the RAS gene family. Pioneering work by Shokat and colleagues has led to the discovery of KRAS G12C-GDP mutant-specific inhibitors, with two such inhibitors adagrasib and sotorasib now FDA approved for treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Unfortunately, several patients did not achieve full treatment response. Further drug discovery is urgently needed to identify compounds capable of synergizing with available KRAS G12C inhibitors to prevent drug resistance, pan-KRAS inhibitors capable of binding multiple KRAS mutations, and KRAS-GTP inhibitors.

AREAS COVERED:

This review encompasses the development of the first KRAS G12C inhibitors to recent advances in precision oncology utilizing artificial intelligence (AI) to identify compounds capable of targeting KRAS G12C, D, and V individually, as well as pan-KRAS and SOS1 inhibitors.

EXPERT OPINION:

Recent studies support the view that integration of AI algorithms with experimental methods is a key aspect in stream-lining the drug discovery process and identifying molecules with greater structural diversity, less off-target effects than traditional screening methods. Furthermore, the authors believe that AI will eventually become standardized in drug discovery for aggressive driver oncogenes across multiple cancers.

2025-12-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Development and biological evaluation of novel SOS1 inhibitors featuring 5,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-one scaffold

Article

作者: Du, Shanshan ; Yang, Zixuan ; Zhang, Siqi ; Mao, Mei ; Ma, Mengjun ; Ma, Xuepei ; Li, Zhuoyue ; Wang, Xiao ; Chen, Xiaoyu ; Meng, Xiaolei ; Niu, Wenjia ; Zhang, Chengwei ; Ma, Shumin

SOS1 plays a pivotal role in RAS activation and has emerged as a promising therapeutic target for tumors driven by KRAS mutations. In this study, we designed and synthesized a novel series of SOS1 inhibitors based on the 5,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-one scaffold. Biological evaluation revealed that most compounds displayed anti-proliferative activity against K562 leukemia cells. Among these, A15f and B5a emerged as the most potent compounds comparable to BI-3406. A15f and B5a exhibited inhibitory activity against KRAS-G12C/SOS1 complex formation, with IC₅₀ value of 40.28 and 11.11 nM respectively and led to a dose-dependent decrease in pERK levels. The combination therapy of KRAS G12C inhibitor and A15f shows enhanced in vitro efficacy. Molecular docking revealed that these two compounds shared a conserved binding mode with SOS1, similar to the reported inhibitors. These findings provide foundation for further development of SOS1-targeted anticancer therapeutics and offer valuable insights for structural optimization of this novel class of inhibitors.

项与 SOS1抑制剂（唯久生物）相关的新闻（医药）

2026-06-17

·癌度

奥希替尼用了五年！一个数据库都查不到的罕见突变，医生这样“破了案”！

用靶向药的肺癌患者几乎都会面对耐药这道坎。但今天这篇病例报告里的患者很特别，他用奥希替尼控制病情长达五年,远超大多数人的水平。棘手的是当他奥希替尼耐药时,基因检测查出了一个连权威数据库里都找不到记录的全新突变,医生面对的是一个"没人见过、没有标准答案"的难题。今天癌度带大家熟悉这个案例,它展示了在没有现成答案的时候,医生如何借助先进的分析工具,为患者找到下一步的治疗方向。这对正在经历靶向治疗的EGFR突变肺癌患者和家属很有参考价值。本文参考文献刊例示意图一、奥希替尼很有效,但耐药几乎不可避免 EGFR突变是肺腺癌中最常见的驱动突变之一,尤其在亚洲人群中比例更高（突变频率高达50%）。奥希替尼(第三代EGFR靶向药)是这类患者一线治疗的标准选择,治疗的效果通常很好。但遗憾的是绝大多数患者在用药9到15个月后会出现耐药,肿瘤再次进展。奥希替尼的耐药的原因多种多样。有的是EGFR本身又发生了新的突变(比如最常见的C797S突变,它会让奥希替尼无法再结合到靶点上),有的是其他基因或通路被激活（比如MET基因扩增）,还有的是肿瘤发生了组织类型的转化。针对C797这个位置的新一代(第四代)靶向药正在临床试验中,但目前还没有正式获批使用。奥希替尼耐药之后该怎么办,往往需要个体化地分析才能决定，不是每一个奥希替尼耐药的患者都可以使用第四代靶向药。二、这位患者经历了什么这是一位68岁的男性患者,2019年他被确诊为晚期肺腺癌,当时有肺内多发结节、淋巴结转移和骨转移。基因检测发现了EGFR第19外显子的缺失突变,于是从2019年11月开始服用三代靶向药奥希替尼,总体耐受良好,而且病情持续缓解。最不寻常的是疗效持续的时间，这位患者用奥希替尼控制病情超过了五年,而大多数患者只有不到一年半。直到2025年2月做的影像检查才显示肺部病灶进展。医生随即对进展的病灶做了重新活检和基因检测,结果发现原来的EGFR第19外显子缺失依然存在,同时出现了一个EGFR第20外显子上极为罕见的新突变——C797A。这个突变特殊在哪里?它是由密码子上三个核苷酸同时改变造成的,此前几乎没有被研究过,在ClinVar、COSMIC这些权威的基因变异数据库里都查不到记录,这个突变属于"意义未明的变异"。换句话说医生面对的是一个教科书和数据库都没有答案的全新情况。三、用先进工具破解"无人见过的突变" 面对这个陌生的突变,医生也没有束手无策,而是动用了几项平时不常规使用的分析工具来搞清楚它的意义。首先是磷酸化蛋白染色技术。检测发现即便患者仍在服用奥希替尼,肿瘤细胞里的EGFR受体仍然处于"激活"状态——这直接说明奥希替尼已经压制不住这个受体了,这也提示这个新突变就是耐药的元凶。其次是计算机分子建模。通过模拟药物和突变受体的结合,研究者发现:这个C797A突变会阻止奥希替尼牢牢结合到靶点上(这正是耐药的原因),但第四代靶向药理论上仍然能够对它起作用。这两项分析合在一起清楚地解释了为什么患者耐药,也为下一步治疗指明了方向。由于第四代靶向药在该机构尚不可及、临床试验的入组条件也只限于另一种更常见的突变C797S,加上患者肺部以外的病灶在奥希替尼治疗下仍然控制良好,医生最终为他选择了一个折中而精准的方案:在继续使用奥希替尼的基础上,加入一种针对EGFR下游通路的新型抑制剂(SOS1抑制剂)的临床试验。这个组合让患者再次获得了部分缓解（可评估肿瘤病灶缩小超过30%）。遗憾的是这位患者后续治疗仍然出现了进展,并于2025年8月因肺部感染去世。四、对患者和家属意的启发这例报告虽然是单个病例,但它传递的几个信息对EGFR突变肺癌患者和家属很有现实意义。第一,长期获益是可能的。这位患者用奥希替尼控制了五年之久,说明即便是晚期肺癌，在精准治疗下长期带瘤生存并非遥不可及。第二,耐药后重新活检、重新做基因检测是至关重要的一步。正是这次重新活检,才发现了那个隐藏的罕见突变,为后续决策提供了依据。如果不做病理和基因检测只能盲目猜测。第三,即便查出"数据库里都没有"的罕见突变,也不等于走投无路。这个案例里医生借助蛋白染色和计算机建模这些非常规工具,硬是把一个"意义未明"的突变搞清楚了,并据此做出了合理的治疗选择。这说明在大医院或有研究能力的中心,面对疑难情况时,还有超出常规检测之外的分析手段可以尝试。第四,精准治疗有时不是只换药,而是巧妙地"组合"。当没有现成的药可以直接对付耐药突变时,通过保留原来有效的药、再加上针对下游通路的新药,同样可能为患者争取到新的获益窗口。对于正在经历EGFR靶向治疗的患者和家属来说,这个案例最大的启示是:耐药之后,不要轻易认为无路可走。看清肿瘤的分子变化,并善用一切可以利用的分析工具和临床试验机会,往往还能为患者找到下一步的方向。参考文献： Beatriz García-Peláez, et al., Characterization of a rare EGFR resistance mutation in a lung cancer patient with a long response to osimertinib: case report, Lung Cancer (2026). 往期推荐比PD-1覆盖更广！B7-H3靶点有多强？小细胞肺癌治疗应答率达75%，联合免疫疗效再升级！靶向药耐药了还能再用回来?一例HER2突变肺癌的"反复横跳"治疗带来的启示！免疫治疗失败≠无药可用！国产HER3新药SIBP-03联合西妥昔单抗，为头颈鳞癌患者“堵死”耐药后路! 护骨针只管骨头不管癌细胞？骨转移患者的“第二条路”：静脉注射的“精准内放疗”来了! 点赞收藏分享点亮小手爱心，送来温暖鼓励

2026-06-16

·糖探针与糖药物

文献分享|J. Med. Chem.|发现高效选择性SOS1抑制剂治疗kras驱动的结直肠癌

四川大学华西医院赵瀛兰和罗有福教授采用基于结构的药物设计策略开发了一系列新型的喹唑啉衍生分子。 KRAS是一种具有GTP酶活性的鸟苷酸结合蛋白，是最常见的突变癌基因，在大约三分之一的人类恶性肿瘤中存在突变，包括44%的结直肠癌（CRC），其是第三大常见恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。尽管采取手术、化疗、放疗和分子靶向治疗相结合的方案，结直肠癌的死亡率仍然很高。这可能与术后复发、药物耐药或转移有关。值得注意的是，KRAS突变是结直肠癌中最常见的致癌驱动因素之一。KRAS突变导致MAPK信号通路的持续活化，从而驱动侵袭性增殖表型并对EGFR靶向治疗产生耐药，最终导致结直肠癌患者预后不良和总生存期（OS）缩短。尽管KRAS在癌症进展中起着关键作用，但KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点。一类泛KRAS抑制剂靶向KRAS的共效应因子在近年取得了一些进展。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)催化非活性形式的KRAS-GDP转换为活性形式的KRAS-GTP，从而促进KRAS激活。其中SOS1在RAS突变的肿瘤细胞中广泛表达，并已被确认为主要的GEF，在KRAS激活和核苷酸交换中起主导作用。作为RAS激活的关键节点，SOS1通过持续激活KRAS信号通路，参与KRAS突变的CRC的进展。对SOS1的基因或药理抑制显著降低KRAS-GTP水平，并对体外和体内携带多种KRAS突变的肿瘤提供显著的生长抑制。化合物78b和78d表现出高度的SOS1结合亲和力，有效破坏SOS1-KRASG12C相互作用，并抑制WT及多种KRAS变体的核苷酸交换。两种化合物在一组CRC细胞中显示出亚微摩尔的三维抗增殖活性，诱导G1期阻滞，并抑制MAPK和PI3K信号通路。此外，78b和78d显示出良好的安全性，在500和700mg/kg剂量下未观察到不良反应。在60mg/kg剂量下，它们在HCT116异种移植模型中实现了显著的肿瘤生长抑制（分别为75.1%和86.2%），且未见显著毒性。总体而言，作者确定了具有强效全KRAS治疗作用的结直肠癌潜在药物候选物。本研究针对KRAS驱动型结直肠癌治疗难题开展研发。KRAS突变肿瘤缺乏广谱靶向药物，现有亚型特异性抑制剂适用范围有限，而SOS1是极具潜力的泛KRAS靶点。研究以BI-68BS为先导化合物，经结构优化与构效分析，得到78b和78d两款新型喹唑啉类SOS1抑制剂。体外实验证实，二者可强效阻断SOS1-KRAS结合、抑制下游信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡与周期阻滞，且激酶脱靶效应极低。体内研究表明，两款化合物代谢稳定性良好。在荷瘤模型中抑瘤效果显著优于对照药物，靶向性强。该成果不仅验证了靶向SOS1治疗结直肠癌的可行性，也为同类药物研发提供了重要参考。原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c00196 撰稿：DXY 校对：LM 编辑：LM

2026-05-26

·宜恩类器官

肺腺癌类器官｜论文速递｜PDO参与验证：sotorasib结合态KRASG12C为何反而重启MAPK？

2026年5月，Cell Reports发表一项KRASG12C靶向药耐药机制研究。研究提出，sotorasib虽然用于锁定KRASG12C失活状态，但长期处理后积累的sotorasib-bound KRASG12C（soto-KRASG12C）反而可能与DHX9相互作用，促进DHX9向细胞质转位，并通过RAC1-PAK1轴重新激活MAPK通路，从而推动sotorasib耐药。研究还显示，SOS1抑制剂BAY-293可持续降低soto-KRASG12C蛋白水平，并在细胞、动物模型和患者来源类器官中与sotorasib联用显示模型内抑制效果。该研究为KRASG12C抑制剂耐药提供了一个“药物结合态靶点也可能参与旁路激活”的机制视角；但PDO结果不能写成患者疗效预测，BAY-293联用也不能写成临床联合方案。一、论文导入 2026年5月，Cell Reports发表研究，题为Accumulated sotorasib-bound KRASG12C reactivates the MAPK pathway and drives sotorasib resistance via the DHX9-RAC1-PAK1 axis，DOI为10.1016/j.celrep.2026.117338。该文主要作者包括Gongmin Zhu（朱恭岷）、Lijiao Pei（裴力皎）、Jue Li（李珏）、Huixi Huang（黄慧茜）、Huanji Xu（徐焕基）和Feng Bi（毕锋）等。通讯作者为徐焕基（Huanji Xu）和毕锋（Feng Bi），lead contact为毕锋。研究围绕一个核心问题展开：sotorasib处理后，为什么KRASG12C突变肿瘤细胞仍可能出现MAPK通路再激活？二、研究背景 KRASG12C抑制剂可以与GDP结合状态的KRASG12C共价结合，阻断其重新激活。但肿瘤细胞往往会通过多种方式恢复MAPK通路。例如，上游RTK反馈、SOS1介导的核苷酸交换、RAS家族其他成员激活、下游RAF-MEK-ERK信号恢复，都会削弱抑制剂作用。因此，寻找MAPK再激活的具体来源，是理解sotorasib耐药的关键。这篇研究的独特之处在于，它没有只把目光放在“未被药物锁住的RAS”上，而是追踪被sotorasib结合后的KRASG12C蛋白本身。三、研究设计 1️⃣研究首先观察sotorasib长期处理后的KRASG12C突变肿瘤细胞，检测MAPK通路是否出现再激活，以及这种再激活是否依赖传统RAS活性。 2️⃣研究者分析sotorasib-bound KRASG12C的蛋白积累，并寻找其互作蛋白。机制线索指向DHX9，以及DHX9下游的RAC1-PAK1轴。 3️⃣在干预策略上，研究测试SOS1抑制剂BAY-293，观察其是否能降低soto-KRASG12C水平，并与sotorasib形成更强模型内抑制效果。 4️⃣研究还纳入xenograft和患者来源类器官。Cell检索片段显示，PDO研究使用来自两例KRASG12C-mutant LUAD患者的新鲜肿瘤组织，并评估sotorasib与BAY-293单药或联用处理。四、核心发现 1️⃣MAPK再激活不完全依赖RAS本身活性研究显示，长期sotorasib处理可使KRASG12C突变肿瘤细胞和sotorasib耐药细胞出现MAPK通路再激活。按照常规理解，MAPK再激活往往意味着上游RAS又被重新激活。但这项研究发现，相关再激活很大程度上不依赖RAS本身活性，而与sotorasib-bound KRASG12C的蛋白积累有关。这让机制解释发生变化。 sotorasib的目标原本是让KRASG12C失活。但当soto-KRASG12C在细胞中持续积累时，它可能通过蛋白互作产生新的信号效应。 2️⃣soto-KRASG12C与DHX9互作，促使DHX9向细胞质转位研究进一步发现，积累的soto-KRASG12C可与DHX9相互作用。 DHX9是一种DExD/H-box helicase，通常参与RNA加工、转录调控等过程，并具有核质穿梭能力。研究提示，当DHX9与soto-KRASG12C结合后，会更多滞留或转位至细胞质。这个变化并非单纯定位变化。DHX9进入细胞质后，进一步牵动RAC1-PAK1轴，最终推动MAPK通路重新激活。换句话说，被药物结合的KRASG12C并没有直接恢复经典RAS-GTP活性，而是通过“绑住DHX9、改变其位置和下游互作”的方式，绕开传统RAS活性重新点燃MAPK信号。 3️⃣RAC1-PAK1成为MAPK重启的下游接口 DHX9转位之后，研究将下游信号连接到RAC1和PAK1。 RAC1是小GTP酶，PAK1是其下游重要效应分子之一。RAC1-PAK1轴可以影响RAF-MEK-ERK级联，从而重新推动MAPK通路活化。这条链条解释了一个看似矛盾的现象：即使sotorasib已经结合KRASG12C，肿瘤细胞仍可能通过新的蛋白互作和旁路信号重启MAPK。 4️⃣BAY-293与sotorasib联用在模型中提示干预方向研究进一步测试SOS1抑制剂BAY-293。 BAY-293可抑制SOS1相关信号，并在研究中表现出持续下调soto-KRASG12C蛋白水平的作用。与sotorasib联用后，BAY-293在细胞和动物模型中增强了模型内抗肿瘤效果。从机制上看，BAY-293不是简单阻断下游MAPK，而是减少sotorasib-bound KRASG12C积累，从源头削弱其与DHX9相关的旁路激活。 5️⃣PDO参与验证，但不能写成疗效预测 PDO是这项研究与类器官药筛读者最相关的部分。 Cell检索片段显示，研究进行了patient-derived organoid studies，使用来自两例KRASG12C-mutant LUAD患者的新鲜肿瘤组织，并评估sotorasib、BAY-293及其联用处理。这说明PDO在研究中承担了患者来源模型验证角色：将细胞和动物模型中的机制与药物处理结果，进一步放入患者来源类器官中观察。五、方法学亮点这篇研究的方法学价值在于，它重新审视了“药物结合态靶点”。 •✅传统叙事中，sotorasib-bound KRASG12C意味着KRAS被锁定、被抑制、失去活性。 •✅研究提示，药物结合态KRASG12C如果持续积累，仍可能通过非经典蛋白互作改变细胞信号网络。 •✅重要提醒：不能只看靶点是否被结合，还要看药物结合后的蛋白在细胞中是否积累、在哪里积累、与哪些蛋白互作，以及是否诱发新的旁路信号。六、研究意义 •✅KRASG12C抑制剂已经改变了部分KRAS突变肿瘤的治疗格局，但耐药仍是主要限制因素。 •✅把sotorasib-bound KRASG12C、DHX9、RAC1-PAK1和MAPK再激活连接起来，为理解耐药提供了新的机制线索。 •✅药物研发而言，它提示联用设计不一定只盯着下游MEK/ERK，也可以考虑减少药物结合态KRASG12C积累，或阻断其非经典互作。 •✅类器官药筛而言，PDO可以作为机制验证链条中的人源模型环节，用于观察候选联用策略在患者来源肿瘤模型中的体外表现。 ⚠️ 局限性 1️⃣研究中的PDO来自两例KRASG12C-mutant LUAD患者，样本量有限，不能代表所有KRASG12C肿瘤，也不能直接外推到结直肠癌、胰腺癌或其他癌种。 2️⃣xenograft和PDO结果都属于模型内证据。它们可以提示机制和联用方向，但不能替代临床试验。 3️⃣BAY-293作为SOS1抑制剂在本文中用于机制验证和联合处理探索，是否适合临床转化，需要安全性、药代、剂量、联合毒性和疗效窗口等系统研究。 4️⃣sotorasib耐药是多机制问题。DHX9-RAC1-PAK1轴可能是重要机制之一，但不是所有患者耐药的唯一解释。本文结论是：sotorasib-bound KRASG12C积累可能通过DHX9-RAC1-PAK1轴重启MAPK通路，PDO参与验证了sotorasib与BAY-293处理的模型内反应；这为耐药机制和联用设计提供线索，但不是临床联合方案。总结这项Cell Reports研究提出，积累的sotorasib-bound KRASG12C可通过DHX9-RAC1-PAK1轴重新激活MAPK通路并推动耐药；PDO参与验证了sotorasib与BAY-293处理的模型内效果，但相关结果不能外推为患者疗效预测或临床联合治疗方案。参考信息 • Zhu G. (朱恭岷), Pei L. (裴力皎), Li J. (李珏), et al. Accumulated sotorasib-bound KRASG12C reactivates the MAPK pathway and drives sotorasib resistance via the DHX9-RAC1-PAK1 axis. Cell Reports. 2026;45(5):117338. DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117338. END 本文仅用于科研交流与科普传播，不构成医学建议或临床治疗建议。宜恩生物科技有限公司（Organians）专注类器官 CRO 服务，围绕全流程类器官自主培养，提供 PDO 建模、药筛、组学、器官芯片、样本库、培训及 CRO 服务。详情请咨询宜恩生物科技有限公司全国服务热线:156 7507 0695 邮箱:organian.pty@outlook.com 宜恩品牌网站:http://www.organian.cn/ 长按二维码点击关注宜恩生物点击订阅“公众号” 随时掌握第一手新消息，更多惊喜等你发现！

100 项与 SOS1抑制剂（唯久生物）相关的药物交易

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