YB-811

作者：琉璃韵 因篇幅有限，内容将分两篇刊出。上篇覆盖12个项目，包括来自Celltrion Pharm、APITBIO、康威生物、新蕴达生物、Sutro、宜联生物、道尔等机构的双载荷ADC项目；下篇将整理余下的13个项目，包括来自齐鲁、拓济、百奥奕图、Araris、爱科瑞思、映恩、三优、多禧、普灵、Hummingbird、亲和力及Baylink等机构的项目。 前言   近年来，双载荷ADC逐渐从概念验证走向更系统的分子设计阶段。双载荷ADC的核心思路在于通过不同毒素机制、不同旁观者效应或不同药物释放特征的组合，尝试提高肿瘤细胞杀伤覆盖度，并在异质性肿瘤或耐药场景中提供新的解决方案。 从已披露项目看，当前双载荷ADC的载荷组合主要集中在Topoisomerase I抑制剂+微管抑制剂、Topoisomerase I抑制剂+其他细胞毒药物，以及部分非传统payload组合。 以下整理了部分已披露双载荷ADC项目的结构设计、体内药效及毒理数据。其中，毒理数据值得关注，可反映双载荷设计在安全窗口上的真实挑战。 表1 项目概览列表 项目数据 项目1——CPTH-08 （Celltrion） 结构：CTPH-08 AD²C 平台的核心在于其独特的分支型可裂解连接子。靶点为FRα同时偶联两种机制互补的细胞毒性载药：MMAE+ Payload X，DAR值为2+2。 体内药效：FRα低表达模型 (OVCAR3)：在同等剂量（2 mg/kg）下，CTPH-08展现出与Elahere相当的肿瘤抑制率（TGI），这说明其保底能力是完全在线的。FRα高表达模型 (IGROV1)：在4 mg/kg和8 mg/kg的剂量下，CTPH-08的抗肿瘤活性显著优于同剂量的Elahere，实现了更深度的肿瘤退缩。 毒理表现：在ICR小鼠的单次静脉注射（IV）给药研究中：测试剂量推到了60, 80, 100 mg/kg。无动物死亡，未观察到治疗相关的临床症状；整个研究期间体重稳定；血液学和临床生化指标无显著异常；大体病理学也没有发现异常。 项目2——CTPH-03 （Celltrion Pharm） 结构：靶点为TROP2，采用MMAE与Payload X的双重协同策略，总DAR为2+2。 体内药效：在TROP2高/低表达模型中均表现出优于Trodelvy的抗肿瘤活性。对照组为 Trodelvy (10 mg/kg) 和 Datroway (10 mg/kg)，而 CTPH-03 的给药剂量梯度为 2.5 mg/kg、5 mg/kg 和 10 mg/kg 。相较于 Trodelvy 和Datroway，CTPH-03 展现出了更强的肿瘤生长抑制能力。 毒理表现 (Tox)：在ICR小鼠中MTD > 100 mg/kg，无显著血液学毒性。 项目3——YB-811（Ymmunobio AG） 结构：采用的是靶向 NPTXR 的人源化单克隆IgG1抗体。其体外结合亲和力极高，KD约为 0.2 nM 。载荷组合为：MMAF + Exatecan，DAR值4+4 体内药效：给药方案为每周一次腹腔注射（i.p.）。在T1016肿瘤模型中，10 mg/kg的 YB-811诱导了肿瘤的完全消退。膀胱癌PDX模型中10 mg/kg 的 YB-811 同样表现出显著的抗肿瘤活性。 项目4——Ab612（APITBIO） 结构：靶点为CD171 (L1CAM) ，采用的是优化的 IgG1 单克隆抗体。载荷：MMAE+Exatecan。该 ADC 技术平台支持 DAR2、DAR4 或 DAR8 的构建。 体内药效：在动物模型的数据上，Ab612-ADC 在3 mpk (mg/kg)的低剂量下，即可实现100% 的肿瘤消退。 项目5——CAN017（康威） 结构：同时靶向CLDN18.2 /PD-L1，载荷：MMAE + Exatecan，DAR值:2+2。 体内药效：小鼠结肠癌 CDX 模型 (CLDN18.2+/PD-L1+)、人胰腺癌 CDX 模型 (CLDN18.2+) 以及人胃癌 CDX 模型中，CAN017 展现出的肿瘤生长抑制效果，均显著优于其裸双抗、单载荷 ADC（CAN3609D（MMAE）或CAN3610D （Exatecan）以及这两种单载荷 ADC 的联用。 毒理数据：单次给药耐受性高达70 mg/kg，在给药后，小鼠的体重曲线保持平稳，没有出现显著下降。PK 分析显示其在血浆中具有出色的稳定性，游离毒素处于定量下限 (BQL) 以下。其整体治疗窗口大于23倍。 项目6——CAN016 （康威） 结构：CAN016的靶点为HER2，载荷为：MMAE+Exatecan，DAR值为2+2。 体内药效：CAN016在初始肿瘤体积已达到约 1000 mm³ 的 NCI-N87（高表达 HER2）和 JIMT-1（低表达 HER2）模型中，CAN016 均展现了抗肿瘤效果，优于T-DXd。在T-DXd耐药的HCC1954 CDX模型中，单剂量的 CAN016 显示出持续的药效。 毒理学数据：在GLP 食蟹猴毒理学研究中，确定的HNSTD为 20 mg/kg。 项目7——OBI-221（OBI） 结构：靶点为MET/HER3,载荷为MMAE+Exatecan，DAR值2+8 体内药效：无论是在靶点低、中还是高表达的模型中，OBI-221 均展现出抗肿瘤活性。即使在MET和HER3表达不对称的肿瘤模型中，OBI-221的体内疗效依然显著优于单靶点的基准 ADC 药物。 项目8——XYD-8006（昆山新蕴达） 结构：靶点为ADAM9，抗体亚型采用的是人源化的IgG1。载荷：MMAE + Exatecan。DAR值：2+6。 体内药效：XYD-8006 展现了强大的杀伤力，并且能克服靶点表达丰度的限制： 中高表达模型 (肺癌 Calu-3)：XYD-8006的TGI达到了 89.46%。显著优于单载药的XYD-8006-EXD DAR4 (54.72%)  。中低表达模型 (喉癌 Detroit-562)：XYD-8006的TGI为 81.69%。低表达模型 (结直肠癌 SW48)：XYD-8006 的 TGI 达到了85.20%。 PK数据：XYD-8006 在人类和食蟹猴的血浆中均表现出极佳的稳定性。在长达21天的测试期内，几乎检测不到游离的Exatecan或MMAE毒素脱落。 项目9：STRO227（Sutro） 结构：靶点为PTK7，载荷为MMAE+Exatecan，DAR值：2+8 体内药效数据：在乳腺癌CDX模型中，STRO-227 展现了剂量依赖性抗肿瘤活性。更重要的是，在同等剂量下，STRO-227 的疗效显著优于单一载荷 MMAE 或 Exatecan 的对照 ADC。 在TNBC和卵巢癌的 PDX 模型中，2-3 mg/kg 剂量下即观察到显著的肿瘤抑制。NSCLC PDX测试：在包含腺癌和鳞癌的非小细胞肺癌 PDX 模型中，STRO-227的ORR为 57% ，DCR为76% 食蟹猴中多次静脉给药 (25 mg/kg, Q3W x 2) 后，STRO-227 展现出优秀的 PK 特征。系统清除率低，终末半衰期长（约10.5天） STRO-227的HNSTD为25 mg/kg，25 mg/kg剂量下未观察到显著体重下降。 项目10：Sutro's dpADC（Sutro） 结构：靶点为HER2，载荷组合：Exatecan+MTI，DAR值8+4。 体内药效：在体内的CDX 模型中，该 dpADC 的抗肿瘤活性均显著优于Enhertu。 超越单载药与联用：在卵巢癌模型中，dpADC 诱导的肿瘤抑制和生长延迟不仅优于单一载荷的 ADC，甚至显著优于两种单载药荷 ADC 的联合给药（尽管联合给药组的总给药剂量达到了 20mg/kg，是 dpADC 单药 10mg/kg 的两倍）。 克服Enhertu 耐药：在 Enhertu 耐药胃癌模型和卵巢癌模型中，dpADC 均能引发显著的肿瘤退缩，大幅延长无进展生存期 (EFS)。 非人灵长类 (NHP) 毒理数据：在食蟹猴中进行的毒理学分析（12.5 mg/kg IV，第1天和第22天，Q3Wx2）显示， HNSTD 为12.5 mg/kg。 项目11——YL413（宜联生物） 结构：靶点为HER2，载荷为Top1+MTi，DAR值为7+1 体内药效：在 HER2 高表达的胃癌模型 (NCI-N87 CDX) 和 HER2 中表达的乳腺癌模型 (JIMT-1 CDX) 中，YL413 的肿瘤抑制效果均优于 Enhertu。   克服Enhertu耐药：在经过Enhertu 预处理产生耐药的 PDX 模型中，以及对 Enhertu 明确耐药的 NCI-N87 (CDX) 模型中， YL413 显示出疗效。 循环稳定性：在猴单次静脉注射剂量达 24 mg/kg 的情况下，表现出良好的耐受性。 项目12——DR319（道尔生物） 结构：靶点为Trop2/Nectin4，载荷为Top1+MTi，DAR值为4+2 体内药效：在 HT1376 模型中，DR319-DP 仅用1/8 的剂量 (1 mg/kg)，就实现了与 PADCEV (8 mg/kg) 或 PADCEV+SKB264 物理联用组 (4+4 mg/kg) 相当甚至更优的抗肿瘤疗效。 在食蟹猴体内的初步毒理和药代动力学 (PK) 研究中，DR319-DP 展现出了良好的 PK 谱和安全性特征。 小结   双载荷ADC的设计重点已经不只是简单叠加载荷，而是围绕载荷机制互补、DAR比例、连接子稳定性和靶点内吞效率进行系统优化。 相比药效，毒理数据更值得关注。部分分子已披露小鼠高剂量耐受数据，剂量最高推进至70、100mg/kg以上；也有项目披露了食蟹猴毒理结果，HNSTD达到12.5–20mg/kg。整体来看，双载荷设计关键取决于血浆稳定性、游离payload暴露、释放节奏以及靶点依赖性递送效率。 近期会议 点击图片，跳转会议详情   参会报名   1. 免费审核门票（仅限生物医药投资人、Biotech/药企、临床/院校科学家，不含餐，不含私董会）免费门票获取（微信朋友圈集21个赞，报名时上传截图，可获取门票） 2. 会议门票500元（含两天公开会议，含5月22日午餐，不含私董会）； 3. 晚宴门票2000元（含两天公开会议，含5月21日晚餐，5月22日午餐，不含私董会）