很少有一家纯粹的Biotech公司同时拥有细胞疗法和小分子药物两类似乎不太相关的管线，不过有意思的是，就在近日，就有这样一家2018年才初成立的公司结束了隐身阶段，开始对外的授权合作。Celloram是一家背靠俄亥俄州克利夫兰大学圈的生物制药初创企业，目前已披露的管线共有四款，两款为树突细胞（DC）疗法（其中一款为个性化癌症疫苗），另外两款为小分子抑制剂。而此次授权合作的则是小分子管线NLRP3抑制剂CLM-022在肝病领域的适应症应用，包括里程碑付款在内的总额达到了1.6亿欧元。而合作方则是此前曾因错过临床终点而在非酒精性脂肪肝（NASH）领域出局的法国制药公司Genfit。扩展阅读：NASH领先玩家出局，PPARα/δ双重激动剂elafibranor III期临床研究错过主要终点当然，无论这是否是Genfit在肝病领域东山再起的希望与否，Celloram背后的技术都值得一探究竟。CLM-022：从中药雷公藤到其机制NLRP3中药雷公藤在我国有着悠久的使用历史，其中其提取物雷公藤红素是一种天然三萜类化合物，具有强大的的抗肿瘤活性，早先的研究发现这还是一种有潜力的减肥药物，能够通过增加瘦素敏感性来改善肥胖，除了肥胖之外，在自免疾病上也有应用空间，能够通过阻断NF-κB信号通路抑制细胞因子表达来抑制炎症。而2017年来自中科院和湖北医药学院的团队更是揭示了雷公藤红素的在自身免疫中更加具体的机制，雷公藤红素能够通过抑制NLRP3炎症小体的激活来缓解炎症。而NLRP3在近年来被认为是一个多疾病相关的靶点，涉及自身炎症性疾病、代谢综合征和神经变性，还有研究发现靶向NLRP3炎症小体能够治疗新冠病毒感染，而最近NLRP3炎症小体被鉴定为对用于癌症免疫疗法的免疫检查点抑制剂产生抗性的关键介质。因此Celloram的团队在雷公藤红素的基础上开发，CLM-022是雷公藤红素的合成五环三萜衍生物。而不仅仅是此次在肝病领域的合作，Celloram公司本身就打算在其炎症性肠病领域开发适应症。NOVS-100：新靶点的开发脂肪酸结合蛋白家族（FABPs）可以促进脂质运输到特定的细胞腔室，如内质网、线粒体或过氧化物酶体和细胞核等，或运输到细胞外成为自分泌或旁分泌信号，其亚型根据其组织来源来决定。图：不同FABP的功能及所处组织 来源：doi: 10.1016/j.cell.2020.07.027.其中FABP4，FABP5是该公司开发的小分子药物NOVS-100的标靶。总的来看，FABP4/5信号通路对于维持脂肪细胞、巨噬细胞和上皮细胞的脂质稳态至关重要。FABP4/5水平升高会引发过量的脂质摄取和储存、以及慢性炎症和致癌转化。Sopprimerex：DC细胞能否解决GVHD一般一线用于治疗抗宿主移植病（GVHD）的药物是包括糖皮质激素在内的免疫抑制剂，而Celloram的应对思路则有所不同，并不是直接抑制自身免疫，而是通过DC细胞隔山打牛，该公司研发的Sopprimerex是一种体外扩增的自体“耐受性”树突细胞产物，由控制DC代谢和成熟的药理学靶向细胞信号通路诱导。这些耐受化的树突状细胞能强效抑制自身免疫和移植排斥中常见的有害炎症过程。有趣的是，树突状细胞是免疫性脑脊髓炎(EAE)背景下三萜类化合物免疫调节活性的主要靶点。该研究团队可能是在研究上文所述的雷公藤红素的时候发现了这一问题，因而借此以未知专有的方式能够预处理得到并生产Sopprimerex。而目前，Sopprimerex已被证明能够在器官移植的临床前模型中抑制移植物排斥，在骨髓移植的临床前模型中防止移植物抗宿主病，并在再生障碍性贫血的临床前模型中阻断免疫介导的骨髓干细胞破坏。Sopprimerex的临床应用将旨在改善慢性、难治性自身免疫性疾病和慢性炎症疾病患者的预后。黑盒下的个性化癌症疫苗Protexi目前来看，个性化癌症疫苗的流程似乎是大同小异，例如都是需要从采集患者样本，到分析，生产，给药的全流程。而此次的个性化癌症疫苗Protexi也不例外，不过该公司并没有采用mRNA技术而是采用了以前在癌症疫苗中常常得到使用的树突细胞。虽然此前树突细胞癌症疫苗Sipuleucel-T的疗效因为肿瘤免疫微环境等问题而相当有限，不过似乎这一次这家公司的研究人员打算采用与一些免疫调节剂联合使用的方式对这块个性化癌症疫苗进行开发，而其他可获得的信息则相当有限。不过参考上一个DC细胞疗法治疗GVHD，这种树突状细胞疫苗可能也是经过某种改进的。总结总体而言，目前Celloram似乎更像是个一些科研机构的科学转化成果汇聚地，目前等待各类临床试验的验证，未来可能有更多的买家找上门来，最有趣的是，药明康德也是该公司的合作伙伴，虽然不清楚具体合作什么项目，但可以期待该公司未来的更多消息，说不准就有国内的买家来敲门。参考来源：Freeman TL and Swartz TH (2020) Targeting the NLRP3 Inflammasome in Severe COVID-19. Front. Immunol. 11:1518. doi: 10.3389/fimmu.2020.01518Yu X., Zhao Q., Zhang X., Zhang H., Liu Y., Wu X., Li M., Li X., Zhang J., Ruan X., Zhang H. Celastrol ameliorates inflammation through inhibition of NLRP3 inflammasome activation. Oncotarget. 2017; 8: 67300-67314.DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011Li B, Hao J, Zeng J, Sauter ER. SnapShot: FABP Functions. Cell. 2020 Aug 20;182(4):1066-1066.e1. doi: 10.1016/j.cell.2020.07.027.Wei, HJ., Pareek, T.K., Liu, Q. et al. A unique tolerizing dendritic cell phenotype induced by the synthetic triterpenoid CDDO-DFPA (RTA-408) is protective against EAE. Sci Rep 7, 9886 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-06907-4
Celloram, Inc.初创企业
