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器官移植手术是终末期肾病、肝病患者最佳的治疗方案。从取出器官到体外保存，再到植入患者体内，每一个步骤都不容出错。离体器官保存主要分为静态冷保存(SCS)与机械灌注(MP)两种技术路径。SCS又称“冰桶”保存，以低温(4℃)降低细胞代谢速率和氧耗，从而减轻保存期间供肝的损伤。MP即系统在器官保存、转运阶段将灌流液持续灌注至离体器官，同时供给离体器官氧气、营养物质等。临床上通常采用SCS来保存器官，但由心脏死亡器官捐献(DCD)、老年供者、肥胖供者等组成的边缘供体(ECD)在SCS下，移植术后原发性移植物无功能(PNF)、移植物功能延迟恢复(DGF)等并发症的发生率会显著增加，严重影响移植受者安全。同时，长时间的体外保存和运输过程也可能使得部分器官不适用于移植。MP作为新一代器官保存技术，克服了传统SCS技术的许多缺点，依据工作温度分为3类：低温机械灌注(HMP, 4~6℃)、亚低温机械灌注(SNMP, 20~25℃)和常温机械灌注(NMP, 37℃)。其中，NMP在修复ECD供肝、评估供肝质量、体外干预治疗等方面展现出了一定的优势。OrganOx是一家专注于研发肝移植NMP技术的公司。动脉网获悉，2023年7月17日，OrganOx宣布获得2500万英镑新一轮融资，本轮融资由Lauxera Capital Partners领投。这笔新资金将帮助OrganOx在全球扩大业务布局范围。   供肝保存取得突破性进展，可降低50%的器官弃用率常温机械灌注(NMP)的发展可以追溯到上世纪。1935年，Alexis Carrel和Charles Lindbergh研究了使用含氧血清进行正常体温灌注的器官保存，器官能在这样的环境下保持一段时间的活力。由于NMP的技术壁垒高，以及两种低温保存方式SCS和HMP的不断发展，NMP的研究一直不温不火。随着近些年复杂的体外循环系统的发展以及对ECD使用的增加，SCS技术已经无法满足临床需要，HMP技术肝脏功能评估指标较少，而NMP具有降低冷缺血及其带来的负面影响、增加器官活性等优点，越来越受到移植界的重视。2002年，OrganOx的首席医疗官Peter Friend教授及其同事首次发表论文，预示着NMP革命的开始。2016年，Peter Friend教授和OrganOx的首席技术官Constantin Coussios等人进行了首次NMP后肝移植的Ⅰ期临床试验，成功证明NMP的安全性和可行性。尽管首款NMP设备已于2016年在欧洲上市，但由于其高昂的价格和对操作人员的专业要求，该设备在市场上的表现始终不佳。此次试验提供了一定的数据支持，在NMP的临床应用推广上起了重要的作用。2018年，在英国牛津大学团队和多国科学家的带领下，COPE（欧洲器官保护联盟）试验展开，这是第一项评估肝移植中SCS和NMP的随机临床试验，使用的NMP装置是由OrganOx公司生产的“metra”。试验结果表明，与SCS相比，使用metra保存使早期同种异体移植物功能障碍减少74%，器官弃用率降低50%，移植物损伤程度降低50%，肝平均保存期增加54%[1]。 NMP和SCS数据对比 图源：OrganOx官网  37℃下全自动灌注，metra已获CE认证和FDA批准在SCS条件下，即使是各项指标都达到优秀的标准供肝最多仅能保存12小时，ECD肝脏的保存时间更短，且供肝保存质量难以评估。metra是一种便携式、全自动、常温灌注的可运输医疗设备。在人体体温正常、接近生理压力和流量的条件下，metra向离体肝脏提供含氧血液、抗凝血药物和各种营养物质，使器官稳定处于生理环境的37°C，可保存器官24小时，为肝移植手术提供更多的术前准备时间。 metra工作原理 图源：Nature肝脏在保存过程中保持功能，产生胆汁、代谢葡萄糖和维持pH值。医生在保存过程中监测灌注乳酸清除率、pH值、转氨酶水平、胆汁、pH值等标志物，以评估供体肝功能，从而提高供肝利用率。metra的功能是自动化的，支持机器自动测量和控制流量、压力、温度、血气、药物等，而无需用户干预。适用于脑死亡或循环系统（≤40岁）死亡后供体的肝移植物，功能性热缺血时间≤20分钟（供体收缩压＜50mmHg的时间），巨大脂肪变性≤15%。metra的设计采用了坚固耐用的材料，以避免运输过程中造成损伤。其内部有一个电池组，在没有电源供应的情况下，例如在车辆和手术室之间运输时，该电池组将为机器的所有功能供电至少2小时。 metra 图源：OrganOx官网2016年和2021年，metra先后获得CE认证和FDA批准，用于保存和运输供体肝脏。在metra的支持下，已有2500多例肝脏移植手术在欧洲、美国和澳大利亚顺利进行。目前，OrganOx的肾脏灌注装置正在进行人体临床试验。  脱胎于牛津大学，推动NMP技术走向临床应用OrganOx成立于2008年，是从英国牛津大学分拆出来的一家创新医疗公司。NMP技术能从理论走到临床试验，再到临床应用，其背后的团队功不可没。Peter Friend担任OrganOx的联合创始人兼首席医疗官，负责推动OrganOx的临床前和临床计划的实施。同时他还是牛津大学移植中心主任，负责肾脏、小肠和胰腺移植项目。在他的职业生涯早期，曾在剑桥阿登布鲁克医院移植中心担任临床主任，还在美国印第安纳大学医学中心担任客座外科助理教授。Peter的研究方向主要是NMP的新应用，包括体外保存和移植前的保存和修复。目前他已发表了超25篇论文，主题涵盖临床移植、免疫抑制、异种移植、肝脏灌注等。从左往右：Craig Marshall、Peter Friend、Constantin Coussios另一位联合创始人是Constantin Coussios，他担任OrganOx的首席技术官。Constantin还是牛津大学生物医学工程教授和生物医学工程研究所所长。他的研究方向包括NMP、药物输送和治疗超声。OrganOx的NMP技术就是Constantin与Peter团队合作开发的，这是他们二十多年来的研究成果。Craig Marshall于2016年加入OrganOx，担任首席执行官。Craig拥有利物浦大学的第一学位和华威大学商学院的MBA学位。加入OrganOx之前，Craig在西门子磁电科技任总经理，参与西门子7T磁共振系统MAGNETOM Terra的研发。Craig还曾在牛津仪器、GE、Amersham等公司任职过，积累了丰富的团队管理经验。 器官捐献与移植发展不平衡，器官保存赛道冷门国家卫健委相关数据显示，目前，我国人体器官捐献志愿登记人数已超过626万人，捐献器官已突破13.97万个，每百万人口器官捐献率(PMP)从2015年的2.01上升至2022年的3.98。但相较于国际先进水平还存在一定差距，器官捐献与移植事业发展不平衡不充分和人民群众对移植服务需求之间的矛盾仍然存在。我国高度重视器官捐献与移植事业，为了推动这方面的发展已做出了许多努力。在政策法规上，2007年颁布《人体器官移植条例》，对器官捐献与移植各方的法律责任进行明确规定。2011年《刑法修正案（八）》和2021年《民法典》的施行，进一步对器官捐献知情同意进行界定，并严令禁止器官买卖。随后，我国陆续出台关于器官移植管理相关文件，对人体器官捐献与移植各环节的管理进行明确和细化。在技术发展上，2017年8月，全球首例“无缺血”人体肝移植术在中山大学附属第一医院完成，2019年、2021年、2023年无缺血肾脏移植、无缺血心脏移植和不停跳心脏移植相继完成；今年7月，《世界器官移植学会器官移植创新技术临床应用指南》编委会与中山一院器官移植中心宣布，将中国“无缺血”器官移植技术纳入世界器官移植指南，进一步全球推广。而目前国内布局器官移植领域的企业较少，多数企业仍在围绕SCS开发相关的技术与产品，如储液箱、器官保存液等。在器官保存赛道，健耕医疗的HMP产品LifePort已获得国家药监局(NMPA)注册证，奇点医疗的NMP产品已进入创新医疗器械“绿色通道”。  参考资料：[1]Nasralla, D., Coussios, C.C., Mergental, H. et al. A randomized trial of normothermic preservation in liver transplantation. Nature 557, 50–56 (2018).近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台