Methionine

GRADUATION 点击蓝字 关注我们 摘要：自然化学连接(Native chemical ligation, NCL)是蛋白质化学合成中里程碑式的重要反应. 在温和的中性水相缓冲液中, 通过自然化学连接可以将N端为半胱氨酸的多肽与C端为硫酯的多肽连接合成带有修饰的蛋白质. 天然蛋白质的半胱氨酸丰度仅为1.7%, 导致难以找到合适的半胱氨酸反应位点, 阻碍了NCL的广泛应用. “自然化学连接-脱硫”的策略首次将连接位点拓展到丙氨酸, 启发了化学家们通过不同类型的β-巯基氨基酸来介导NCL反应, 随后通过脱硫反应可以得到天然多肽序列, 为蛋白质的合成提供更多选择. 近年来, 多个课题组完成了β-巯基苯丙氨酸、亮氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺的合成, 并应用NCL-脱硫策略合成蛋白质. 将对上述β-巯基氨基酸合成与应用予以综述. 在过去几十年里, 研究人员发展了多种蛋白质的合成方法. 由Kent课题组[1]在1994年提出的自然化学连接是化学合成蛋白质的主要方法, 通过自然化学连接(Native chemical ligation, NCL)可以将两条未保护的多肽在缓冲溶液中高效连接起来. 具体反应过程为C端为硫酯的多肽与另一条N端为半胱氨酸的多肽发生硫酯交换形成五元环中间体, 随后经过不可逆的分子内S到N的酰基迁移形成天然肽键, 从而实现两个多肽的连接. NCL的反应机理决定其N端须为半胱氨酸, 而天然的半胱氨酸在自然界中的丰度仅有1.7%[2], 限制了NCL方法的应用. 2001年, Dawson课题组[3]提出了连接后脱硫策略, 在NCL完成后, 通过催化氢解脱去巯基得到丙氨酸. 通过此策略, 可以将NCL连接位点拓展到丙氨酸. 2007年, Danishefsky课题组[4]发现了自由基反应条件下选择性脱硫的方法, NCL-脱硫策略因而受到广泛关注. 研究者们尝试合成多种不同类型的巯基氨基酸来介导NCL, 目前已经合成了16种巯基氨基酸[5⇓⇓⇓-9]. 在NCL反应过程中, 多肽N端氨基酸β位的巯基经历五元环过渡态, 相较于巯基在氨基酸的其他位置(γ, δ等), NCL更加快速[6,10]. 本文依据氨基酸的种类对相应β-巯基氨基酸的合成方法进行总结, 并阐述其在多肽和蛋白质合成中的应用. 1. β-巯基苯丙氨酸的合成 在β-巯基氨基酸的合成历史中, 研究者们首先通过β-羟基氨基酸的取代反应来合成相应的β-巯基氨基酸, 但光学纯β-羟基氨基酸原料价格昂贵, 难以实现大量合成. 针对这些问题, 多个课题组采用不同的解决方案来实现β-巯基氨基酸的合成. Easton课题组[11]于1990年报道了将氨基酸经溴代中间体水解反应, 立体选择性转化为β-羟基取代的缬氨酸和亮氨酸衍生物. 2006年, Crich课题组[12]参考此方法合成了β-羟基取代的酪氨酸、组氨酸、色氨酸和苯丙氨酸. 2007年, Crich课题组[13]首次通过5步反应将β-羟基苯丙氨酸转化为β-巯基苯丙氨酸(Scheme 2). 首先, 叔丁氧羰基(Boc)保护的化合物2与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行苄基溴化反应生成β-位溴代的非对映异构体3. 随后, 在AgNO3作用下溴被羟基取代, 进而与叔丁氧羰基经酯交换后生成化合物4(顺/反异构体比例为1∶6). 通过柱层析色谱分离纯化得到的反式异构体经水解后得到β-羟基苯丙氨酸(5). 化合物5依次与甲磺酰氯(MsCl)、硫代乙酸以及乙亚磺酸乙硫醇酯反应生成化合物7. 该方法通过噁唑烷酮中间体不仅控制了β-羟基氨基酸的手性, 同时避免了消除反应的发生. 然而在后续的取代和水解反应中, 由于碱的存在使产物发生消旋导致反应产率降低. 随后, Crich课题组[14]通过固相多肽合成(SPPS)将β-巯基苯丙氨酸引入到多肽中, 进而用于NCL和脱硫反应. 首先, 通过SPPS合成C端为甲硫氨酸和甘氨酸的多肽硫酯, 分别将其与N端为β-巯基苯丙氨酸的多肽进行NCL, 得到了两段目标多肽. 由于甲硫氨酸侧链位阻较大, 导致NCL产率低. 随后作者在硼氢化钠和六水合氯化镍的参与下脱除β-巯基苯丙氨酸的巯基[15]. 通过β-巯基苯丙氨酸介导的NCL, Crich课题组成功合成了侧链中含有较大位阻基团的多肽LYRMGFRANK和LYRAMF- RANK. 2013年, Payne课题组[16]以Garner醛为原料, 经过7步反应完成了β-巯基苯丙氨酸13的合成(Scheme 3). 首先, 苯基溴化镁格氏试剂与Garner醛(8)经加成反应生成非对映异构体9 (syn∶anti=2∶3). 非对映异构体9依次与MsCl和硫氰酸钾反应生成化合物10, 仅有反式构型底物9a参与反应, 顺构型底物9b经过Swern氧化和DIBAL-H还原可以转变为反式构型的化合物9a, 从而提高产率. 化合物10在对甲苯磺酸(p-TsOH)的作用下脱去缩酮保护, 随后被重铬酸吡啶(PDC)氧化成羧酸得到化合物12, 接着在硼氢化钠的作用下硫氰酸基团被还原为巯基, 进而对其进行三苯基甲基(Trt)保护, 最终得到目标化合物13. 该研究利用Garner醛实现了β-巯基苯丙氨酸的合成, 拓展了β-巯基氨基酸的合成思路. 通过使用硫氰酸钾, 避免了化合物消旋; 通过动力学转化, 将由金属镁离子螯合作用产生的顺式异构体9b转化为反式异构体9a[17], 解决了产率下降问题, 简化了合成步骤, 提高了合成效率. 完成β-巯基苯丙氨酸的合成后, 作者通过SPPS将其引入到多肽片段中, 随即进行NCL以及脱硫反应. 首先, 他们通过SPPS合成了C端为甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸和缬氨酸的多肽硫酯, 分别与N端为β-巯基苯丙氨酸的多肽进行NCL, 进一步通过无金属脱硫反应脱去β-巯基苯丙氨酸的巯基. 此外, 该课题组通过β-巯基苯丙氨酸介导的NCL和脱硫一锅法反应[18]完成了Hormone augurin 9的合成[19]. 2. β-巯基亮氨酸的合成 2005年, VanNieuwenhze课题组[20]以苏氨酸为起始底物, 通过Mitsunobu反应生成三元氮杂环中间体, 立体选择性地合成了β-甲基半胱氨酸. 2010年, Brik课题组[21]参考此方法, 通过7步反应合成了β-巯基亮氨酸(Schmem 4). β-羟基亮氨酸中的氨基经4-硝基苯磺酰氯(NsCl)保护后(化合物15)与羟基发生分子内Mitsunobu反应生成三元氮杂环16. 在三氟化硼乙醚的参与下, 4-甲氧基苄硫醇与三元氮杂环发生亲核取代反应生成异构体17和18. 通过柱层析色谱分离得到的化合物17在4-甲氧基苯硫酚的作用下脱去4-硝基苯磺酰基, 并用Boc对氨基进行保护, 随后在碱性条件下脱去甲酯生成β-巯基亮氨酸20. 完成了β-巯基亮氨酸的合成后, 作者通过SPPS将其引入到多肽中, 随即进行NCL和脱硫反应. 首先, 作者借助SPPS得到C端为甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和亮氨酸的多肽硫酯, 然后将其分别与N端为β-巯基亮氨酸的多肽进行NCL, 进一步通过无金属脱硫反应脱去β-巯基亮氨酸的巯基. 通过β-巯基亮氨酸介导的NCL, 作者首次实现了含有86个氨基酸的人类免疫缺陷病毒I型-反式转录激活因子(HIV-I Tat)蛋白的化学合成[22]. 2010年, Danishefsky课题组[23]报道了一种合成β-巯基亮氨酸的新方法. 作者采用化合物21 (2S,3S)通过7步反应, 最终以58%的分离产率完成了β-巯基亮氨酸27(2R,3R)的高效合成(Scheme 5). 全保护的化合物23依次与MsCl和硫代乙酸钾发生取代反应生成化合物25. 硫代乙酸钾的使用有效避免了碱性条件下硫代乙酸或者4-甲氧基苄硫醇亲核取代反应时, 消除反应的发生以及消旋产物的生成. 全保护的化合物25在碱性条件下脱去乙酰基保护, 接着被甲基硫代磺酸甲酯(MMTS)氧化. 最后在四丁基氟化铵(TBAF)作用下脱去羧基保护基生成β-巯基亮氨酸(27). 随后作者通过相同的合成路线, 由化合物21a (2S,3R)合成了化合物27a (2R,3S). 完成β-巯基亮氨酸的合成后, 作者通过SPPS将其用于多肽的合成, 以及NCL和脱硫反应. 首先, 通过SPPS合成了C端为不同氨基酸的多肽硫酯, 其中包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸等. 进而分别与N端为β-巯基亮氨酸的多肽进行NCL反应. 作者通过对比不同构型的27和27a参与的NCL反应速率, 发现与27相比, 27a参与的NCL的反应速率和反应产率均有所降低. 造成这一结果的主要原因是NCL反应过程中S到N的酰基迁移所形成五元环中间体的构型影响了反应速率以及产率. 27a中的异丙基与肽链的顺式构型不利于酰基的迁移, 从而导致反应速率的降低. 同时也增加了体系中的硫酯在该过程中的水解, 导致NCL产率降低. 此外, 作者通过竞争实验分别对27和半胱氨酸参与的NCL反应速率进行了研究. 实验结果表明, 半胱氨酸参与的NCL反应速率高于β-巯基亮氨酸. 最后, 基于两者NCL反应速率的区别, 该课题组通过β-巯基亮氨酸和半胱氨酸介导的NCL, 以及脱硫反应, 一锅法完成了促红细胞生成素(EPO)(95-120)片段的合成. 3. β-巯基精氨酸的合成 2013年, Payne课题组[24]以Garner醛为原料, 通过13步反应合成了β-巯基精氨酸(Scheme 6). 首先, Garner醛(28)与烯丙基三丁基锡反应[25], 根据Felkin-Anh规则, 亲核试剂优先从位阻较小的一侧进攻, 主要生成反式产物, 得到顺/反比例为1∶6的化合物29[26]. 在对甲苯磺酸的作用下, 化合物29脱去缩酮保护基, 伯羟基被叔丁基二甲基硅基(TBS)保护后, 依次与MsCl和硫代乙酸钾发生反应生成构型翻转的化合物32. 为了避免硼氢化锂对乙酰基的还原, 首先将巯基被乙酰基保护的化合物32转换为Trt保护的化合物33. 然后在四氧化锇和高碘酸钠的氧化作用下双键裂解为醛基, 接着在硼氢化锂的还原作用下转化成羟基. 经过柱层析色谱分离得到的单一构型底物34与Boc保护的胍基发生Mitsunobu反应生成化合物35. 在TBAF的作用下脱去羟基的保护基后, 依次经过Dess-Martin和Pinnick氧化, 最终合成得到β-巯基精氨酸37. 完成了β-巯基精氨酸的合成后, 作者通过SPPS将其引入到多肽中, 并用于多肽片段的连接. 首先, 他们通过SPPS合成了C端为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸和缬氨酸的多肽硫酯, 分别与N端为β-巯基精氨酸的多肽进行NCL-脱硫反应. 随后, 作者对比研究了β-巯基精氨酸与半胱氨酸介导的NCL反应速率与脱硫产率. 实验结果表明, 两者NCL反应速率非常接近, 但在脱硫反应中β-巯基精氨酸侧链胍基会对反应产生影响[27], 导致脱硫反应的产率和速率较低. β-巯基精氨酸的合成拓展了自然化学连接位点的选择. 4. β-巯基天冬氨酸的合成 2013年, Payne课题组[28]通过3步反应合成了β-巯基天冬氨酸(Scheme 7). 在酸性条件下, 2,4,6-三甲基苄醇(38)和对甲苯硫代磺酸钾(39)反应生成了硫化试剂(40). 化合物42在强碱二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)的作用下失去α氢, 随后与40发生亲核取代反应生成了dr值为9∶1的化合物43. 在反应过程中化合物42与锂离子络合形成六元环中间体, 促使底物优先从位阻较小的一侧进攻[29]. 经柱层析色谱分离得到的单一构型化合物43脱除烯丙基(Allyl)保护基后即生成β-巯基天冬氨酸44. 完成β-巯基天冬氨酸的合成后, 作者通过SPPS将其用于多肽合成, 随后进行NCL和脱硫反应. 首先, 他们通过SPPS合成了C端为不同氨基酸的多肽硫酯, 分别将其与N端为β-巯基天冬氨酸的多肽进行NCL及脱硫反应. 从氨基酸的结构分析, β-巯基天冬氨酸中的巯基与羧基相邻, 吸电子效应影响C—S键的强度. 作者通过计算得出侧链为羧基的天冬氨酸的C—S键能为298.3 kJ/mol, 而半胱氨酸的C—S键能为308.5 kJ/mol. 因此, 作者尝试利用C—S键强度的不同, 选择性地脱去β-巯基天冬氨酸中的巯基. 经过反应条件的筛选, 作者发现在pH=3、65 ℃条件下反应20 h, 可以选择性脱除β-巯基天冬氨酸的巯基. 基于此方法他们通过β-巯基天冬氨酸介导的NCL, 在半胱氨酸同时存在的条件下, 选择性地脱去β-巯基天冬氨酸的巯基, 合成了侧链含有磷酸化修饰和糖基化修饰的多肽CXCR4 (38个氨基酸). Payne课题组通过3步反应高效地合成了β-巯基天冬氨酸, 并利用β-巯基天冬氨酸和半胱氨酸C—S键能的不同, 选择性地脱去了β-巯基天冬氨酸的巯基. 同年, 受Berl课题组[30]工作的启发, 谭忠平课题组[31]通过构建反式噻唑啉环, 经7步反应立体选择性地完成了β-巯基天冬氨酸的合成(Scheme 8). 作者首先将硫代苯甲酰巯基乙酸与化合物45在碱性条件下反应生成化合物46. 随后在LiHMDS作用下形成烯醇负离子, 然后与碘单质反应生成反式噻唑啉化合物47. 噻唑啉水解开环后生成的48依次用Trt和Boc进行保护生成化合物50. 最后, 借助水合肼和三甲基氢氧化锡依次脱除苯甲酰基和甲酯生成β-巯基天冬氨酸52. 进而作者将其应用于神经肽的合成, 通过β-巯基天冬氨酸介导的NCL-脱硫反应, 实现了人甘丙素样肽的化学合成(60个氨基酸)[32]. 5. β-巯基天冬酰胺的合成 天冬酰胺与天冬氨酸的结构相类似, 难以通过常规的亲核硫化试剂引入巯基. 2013年, Payne课题组[33]采用亲电硫化试剂通过6步反应对β-巯基天冬酰胺进行了化学合成(Scheme 9). 全保护化合物54在LiHMDS的作用下与亲电硫化试剂40发生亲核取代反应生成化合物55 (dr 9∶2). 在四(三苯基膦)钯的作用下脱去Allyl保护基, 裸露的羧基在Boc2O、碳酸氢铵和吡啶的作用下发生胺化反应生成化合物57和58. 在无水条件下, 57和58中的Tmob保护基在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)的作用下生成苄基碳正离子, 随后与氨基酸中的N原子发生亲电取代反应生成噻唑环. 随后脱除羧基的保护基生成β-巯基天冬酰胺(59和60). 分别完成两种不同构型的底物的合成后, 他们对两种构型氨基酸的缩合效率进行了对比. 与化合物59相比, 化合物60在缩合过程中形成了琥珀酰亚胺从而导致缩合效率较低. 于是, 他们将化合物59用于多肽合成, 随后将N端为β-巯基天冬酰胺的多肽分别与C端为不同氨基酸的的多肽硫酯进行一锅法NCL-脱硫反应[18]. 此外, 作者基于β-巯基天冬酰胺介导的NCL反应, 实现了HIV病毒融合抑制剂恩福韦肽的合成. 6. β-巯基赖氨酸的合成 2019年, 董甦伟课题组[34]通过8步反应合成了β-巯基赖氨酸(Scheme 10). 作者以赖氨酸作为原料, 利用Renata课题组[35]2018年发展的生物氧化方法, 在赖氨酸的β位立体选择性引入羟基从而合成化合物62. 用Boc和Allyl保护基分别对氨基和羧基进行保护, 全保护的化合物63依次与MsCl、硫氰酸根离子反应生成化合物64. 半胱氨酸在碱性条件下将64中的硫氰酸基还原为巯基, 经硫代磺酸酯保护后, 碱性水解脱去Allyl保护基生成终产物67或68. 随即作者以β-巯基赖氨酸作为NCL中半胱氨酸的替代物, 将SPPS合成的N端为β-巯基赖氨酸的多肽与不同的多肽硫酯进行NCL-脱硫反应. β-巯基赖氨酸对大部分天然氨基酸硫酯参与的NCL反应均能平稳进行, 而对大位阻氨基酸硫酯, 如亮氨酸和缬氨酸, 反应活性同样较低. 最后, 作者借助β-巯基赖氨酸介导的NCL-脱硫反应实现了含有138个氨基酸的干扰素γ的化学合成[36]. 7. β-巯基氨基酸的发散性合成 巯基氨基酸的合成通常需要7~16步, 且无法发散性合成多个巯基氨基酸, 严重限制了NCL-脱硫策略的应用. 同时, Danishefsky课题组[23]发现, 巯基氨基酸的手性对于NCL反应的速率至关重要, 他们通过实验证明β位为R构型的巯基亮基酸的NCL速率比β位为S构型的巯基亮基酸快. 因此如何快速简洁地发散性合成合适构型的巯基氨基酸是尚未解决的问题. 2020年, 王平课题组[37]报道了通过光催化不对称的Giese反应, 由中间体73或74构建β-巯基/硒代氨基酸的通用方法(Scheme 11). 作者首先合成了噻唑啉环类似物73和74[38], 将其作为合成的通用中间体. 在适当的光催化剂、碱、光照和溶剂的存在下, 将活性酯、羧酸或者碘化物引发生成自由基, 自由基与底物的双键发生自由基加成反应生成自由基中间体, 自由基中间体经过氢原子转移或者单电子转移生成不同侧链取代的半胱氨酸衍生物. 随后将保护基脱除获得用于固相多肽合成的反应砌块. 通过此合成方法, 经过五步反应, 作者合成了9种β-巯基氨基酸(Scheme 12, 75~83), 分别是缬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸, 同时合成了一系列的半胱氨酸衍生物和β-硒代半胱氨酸衍生物. 相比较于其他课题组的先构建所需氨基酸的骨架的合成思路, 本文的合成思路完全相反, 首先大量合成了一个含硫或硒的通用中间体, 随后发散性合成不同的β-巯基氨基酸. 反应过程中底物的手性控制符合“手性中心再生”的概念. 氨基酸中存在的手性中心和甲酰基保护基可以控制缩酮碳的手性, 氧化后产生双键, 氨基酸α位手性消失. 在发生光催化的Giese反应时, 大位阻基团t-Bu的手性促使自由基从位阻较小的一侧来参与反应, 从而控制了产物的手性. 8. β-巯基芳基氨基酸的合成 2022年, 王平课题组[39]报道了通过有机金属试剂立体选择性地合成β-巯基芳基氨基酸的方法(Scheme 13). 作者利用格式试剂与化合物75通过迈克尔加成反应, 成功构建了一系列的β-硫代芳基氨基酸, 包括天然的β-巯基苯丙氨酸, 与一系列芳基取代的半胱氨酸衍生物. 该研究中, 作者通过5步反应合成了β-巯基苯丙氨酸, 简化了合成步骤, 提高了合成效率. 同时合成中间体75还可以通过光催化不对称的Giese反应来合成其他类型的β-巯基氨基酸, 具有更加广泛的应用前景. 9. 总结与展望 综上所述, 目前合成β-巯基氨基酸的思路主要包括2种. 第一种是通过亲核或亲电的硫化试剂的取代反应合成β-巯基氨基酸; 第二种则是基于自由基光催化Giese反应合成β-巯基氨基酸. 通过上述两种方法已经完成了大部分天然氨基酸β-巯基衍生物的化学合成. 基于传统亲核或亲电取代反应合成路线较为复杂, 效率低, 且不能发散性合成β-巯基氨基酸. 而通过光催化Giese反应已经可以快捷高效且发散性合成目前常见的β-巯基氨基酸, 降低了β-巯基氨基酸的合成难度, 实现了克级规模制备β-巯基氨基酸, 突破了β-巯基氨基酸合成中的瓶颈问题, 提高了NCL连接位点选择的自由度, 为NCL-脱硫策略的广泛应用奠定了基础. 通过NCL-脱硫策略已经实现了白细胞介素17A[40]、白细胞介素1A[41]、CST4[42]和干扰素γ[34]等的化学合成. NCL-脱硫策略已经成为了化学合成蛋白质的强有力工具. 伴随着化学合成蛋白质方法的不断丰富[43⇓-45], 研究者们可以构建出蛋白质库[46], 使得研究者们更加深刻的理解蛋白质结构与功能的关系, 为蛋白质药物研发奠定基础, 推动了蛋白质科学以及合成生物学的发展. 免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除，参考文献见阅读原文。

2025年03月06日，和誉医药（港交所代码：02256）宣布，其自主研发的高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准治疗晚期实体瘤患者的临床研究许可。去年12月，其临床试验已被美国FDA批准。 此次获批的研究是“一项评估ABSK131在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的1期、首次人体、多中心、开放性研究”。研究人群主要为抑癌基因MTAP缺失的患者。 约15%的人类实体肿瘤缺乏抑癌基因MTAP的表达[1]。MTAP缺失发生率较高的实体瘤包括非小细胞肺癌（NSCLC）（15.7%）、胰腺癌（21.7%）、食管癌（28.4%）、间皮瘤（32.2%）、和胃肠道肿瘤（10.4%的胃癌和1%的结直肠癌）等[2]。 MTAP参与编码多胺和嘌呤代谢中的关键限速酶，在嘌呤和甲硫氨酸合成补救途径中起重要作用[3]。MTAP缺失会导致其底物甲硫代腺苷（MTA）积累，进而抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性[4]。PRMT5作为一种酶，可催化两个甲基从S-腺苷蛋氨酸（SAM）对称转移到蛋白质上的精氨酸残基，影响着多种生理过程，包括转录、RNA剪接、核糖体生物合成和细胞周期调控[5-6]。PRMT5在MTAP缺失肿瘤中表现出“合成致死”效应[7-9]。近期研究显示，选择性靶向抑制PRMT5*MTA有望成为MTAP缺失肿瘤的新型治疗策略。 关于ABSK131 ABSK131是上海和誉生物医药科技有限公司正在开发的一款新型小分子PRMT5-MTA协同抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性。在临床前研究中，它对MTAP缺失的肿瘤细胞显示出极好的选择性。临床前研究显示, ABSK131口服给药具有良好的药物代谢和药代动力学特性。 Abbisko Therapeutics Announces IND Clearance for ABSK131, a Novel PRMT5*MTA Inhibitor, from the China CDE 06 March 2025, Shanghai—Abbisko Therapeutics Co., Ltd. (“Abbisko” hereafter) today announced that the Center for Drug Evaluation (CDE) of the China National Medical Products Administration (NMPA) has cleared the IND application for ABSK131, a highly-selective small molecule inhibitor of PRMT5*MTA. Earlier in December 2024, ABSK131 received IND clearance from the U.S. FDA. A phase 1 clinical study in patients with advanced solid tumors will be conducted under the title “A Phase 1, First-in-Human, Multicenter, Open-Label Study of ABSK131 to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy in Patients with Advanced/Metastatic Solid Tumors”. The study population will primarily consist of patients with MTAP gene deficiency. Approximately 15% of solid tumors lack expression of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP), a tumor suppressor gene [1]. Solid tumors with high rates of MTAP deficiency include non-small cell lung cancer (NSCLC) (15.7%), pancreatic cancer (21.7%), esophageal cancer (28.4%), mesothelioma (32.2%), and gastrointestinal cancer (10.4% of gastric and 1% of colorectal cancer)[2], of which mesotheliomas and pancreatic cancers have no approved targeted therapies. MTAP encodes a key rate-limiting enzyme in the metabolism of polyamines and purines and plays a major role in the purine/methionine salvage pathway[3]. MTAP deficiency causes accumulation of its substrate methylthioadenosine (MTA) that inhibits protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) [4]. PRMT5 is an enzyme that catalyzes the symmetrical transfer of two methyl groups from S-adenosyl methionine (SAM) to arginine residues on proteins, influencing various physiological processes, including transcription, RNA splicing, ribosome biogenesis, and cell cycle regulation [5-6]. PRMT5 has been found to exhibit synthetic lethality in MTAP-deficient tumors [7-9]. Recent studies have demonstrated that selectively targeting PRMT5*MTA shows promise as a therapeutic strategy for MTAP-deficient cancers. About ABSK131 ABSK131 is a novel, small molecule MTA-cooperative PRMT5 inhibitor in development by Abbisko Therapeutics. In preclinical studies, ABSK131 demonstrated excellent selectivity for MTAP-deleted cancer cells, as well as favorable drug metabolism and pharmacokinetic properties for oral dosing. 参考文献/References: 1. Kalev P, Hyer ML, Gross S, et al. MAT2A Inhibition Blocks the Growth of MTAP-Deleted Cancer Cells by Reducing PRMT5-Dependent mRNA Splicing and Inducing DNA Damage. Cancer Cell. 2021;39(2):209-224.e11. doi:10.1016/j.ccell.2020.12.010 2. Bertino JR, Waud WR, Parker WB, Lubin M. Targeting tumors that lack  methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) activity: current strategies. Cancer Biol Ther. 2011;11(7):627-632. doi:10.4161/cbt.11.7.14948. 3. de Menezes WP, Silva VAO, Gomes INF, Rosa MN, Spina MLC, Carloni AC, et al. Loss of 5′-methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) is frequent in high-grade gliomas; nevertheless, it is not associated with higher tumor aggressiveness. Cells. 2020;9(2):492. 4. Bray C, Balcells C, McNeish IA, Keun HC. The potential and challenges of targeting MTAP-negative cancers beyond synthetic lethality. Front Oncol. 2023;13:1264785. Published 2023 Sep 19. doi:10.3389/fonc.2023.1264785. 5. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell. 2017;65(1):8-24. 6. Kim H, Ronai ZA. PRMT5 function and targeting in cancer. Cell Stress. 2020;4(8):199-215. 7. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, Paulk J, Tsherniak A, Marlow SE, et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016;351(6278):1214-8. 8. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016;15(3):574-87. 9. Mavrakis KJ, McDonald ER, 3rd, Schlabach MR, Billy E, Hoffman GR, deWeck A, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016;351(6278):1208-13. 关于和誉 和誉医药（香港联交所代码：02256）成立于2016年，是一家立足中国，着眼全球的创新药研发公司。公司的创始人和管理团队拥有多年顶尖跨国药企的研发和管理经验，并参与了多个临床及上市新药的研发。和誉医药专注于肿瘤新药研发，以小分子肿瘤精准治疗和小分子肿瘤免疫治疗药物为核心，着眼病患及医药市场的需求，秉承国际新药开发的理念和标准，致力于开发新颖及高潜力药物靶点的潜在first-in-class或best-in-class创新药物，用于改善中国及全球病人的生活质量。自成立以来，和誉医药已经建立了丰富的创新产品管线，涵盖肿瘤精准治疗领域以及肿瘤免疫治疗领域。 更多信息，欢迎访问 www.abbisko.com。