全文2000余字，预计阅读10分钟在哺乳动物的早期胚胎发育中，生命的最初一次“自我发声”来自合子基因组激活（Zygotic Genome Activation, ZGA）——这是细胞命运最早的分水岭。随着ZGA的启动，胚胎从母源转录控制转向自主转录，细胞也从全能性状态（totipotent state）逐步过渡到naïve多能性状态（naïve pluripotent state）再到primed多能性状态（primed pluripotent state），这一转变不仅奠定了发育轨迹，也为体外干细胞模型的构建提供了蓝图。在这一过程中，重复序列（repeats）——尤其是长末端重复元件（LTR）——的激活与沉默构成了发育程序的隐秘节奏。它们既是全能性状态的标志，也是表观调控的靶点。BioArt曾报道高绍荣团队发现，组蛋白H3K9me3修饰的建立对于维持LTR的沉默至关重要，而RNA层面的修饰，尤其是m⁶A（N6-甲基腺苷），也通过与染色质因子的对话参与其中。例如，在小鼠胚胎干细胞中，m⁶A reader蛋白YTHDC1可通过招募KAP1促进H3K9me3的沉默性修饰，缺失YTHDC1则导致LTR去抑制和细胞重编程为全能态。然而，这一RNA修饰—染色质互作网络在人类胚胎干细胞中的作用机制仍不清楚。 2025年10月29日，上海市东方医院（同济大学附属东方医院）干细胞基地再生医学研究所高绍荣/高亚威/王译萱教授团队在Cell Stem Cell 上发表了题为“N6-methyladenosine on L1PA Governs the Trans-silencing of LTRs and Restrains totipotency in Naïve Human Embryonic Stem Cells”的研究论文。研究揭示了m⁶A修饰通过L1PA RNA介导的跨层级转录调控网络，调控LTR沉默并限制人类胚胎干细胞全能性，阐明了RNA修饰与染色质重塑之间的分子连接机制。研究人员在 naïve 人胚胎干细胞中使用 METTL3 抑制剂降低 m⁶A 水平，发现细胞增殖减缓、naïve 与 primed 标志基因下调，而 8-细胞期特征基因显著上调。在诱导体系中，METTL3 抑制阻断了 naïve 向 primed 的分化，却促进其向 8C-like 全能态转变。嵌合实验进一步显示，m⁶A 缺失增强了细胞对滋养外胚层的嵌合能力，提示 m⁶A 抑制拓展了发育潜能。转录组和单细胞分析显示，METTL3 抑制后细胞转录谱更接近 8C 胚胎，上调的 LTR 主要集中于 ERV1 与 ERVL-MaLR 亚家族，表明 m⁶A 抑制促进了广泛的全能性转录激活。进一步nascent RNA-seq 与 ATAC-seq 结果显示，8C 基因、eRNA 及LTR 的转录活性与染色质开放度显著上升。联合 N-ChIP 结果揭示，不同 LTR 亚家族呈现差异化表观调控模式：ERV1 激活伴随 H3K27ac 增强，而 ERVL-MaLR 激活则伴随 H3K9me3 丢失。m⁶A-seq 结果显示，修饰下降区域主要集中在 eRNA 和 L1PA 上，其中 8C eRNA 上 m⁶A 的丢失促进 EP300 结合与 H3K27ac 积累，而 L1PA 上 m⁶A 的去除复现了 METTL3 抑制的转录组特征。利用 FTO-dCas13b 系统定点擦除 L1PA 上的 m⁶A 得到一致结果，确立 L1PA 是关键的 m⁶A 靶点。 ChIRP-seq 结果显示，L1PA RNA 富集于增强子及上调的 8C LTR 区域，可直接结合 LTR 并招募表观因子。m⁶A 丢失后，L1PA 与 H3K27ac 写入酶 EP300 的结合增强，而与 H3K9me3 调控因子 KAP1 的结合减弱。研究人员据此提出，m⁶A 作为“组蛋白修饰调控因子选择器”（selector），决定 L1PA 招募的表观因子类型：在 ERVL-MaLR 区域，m⁶A 保证 KAP1 招募维持 H3K9me3 沉默；而在 ERV1 区域，m⁶A 阻止 EP300 结合、抑制 H3K27ac 激活。此外，eRNA 亦为 L1PA 的结合靶点，其转录受 m⁶A 直接修饰的顺式调控与L1PA 脚手架介导的反式调控协同调节。基于上述结果，研究团队提出了一个整体模型：在人类 naïve 胚胎干细胞中，METTL3 抑制导致 m⁶A 水平下降，从而激活 8C 特异性转录本并引发染色质重塑。m⁶A 修饰的丢失主要集中于 eRNA 与 L1PA 上，通过顺式调控和反式调控两种机制共同影响染色质状态及转录活性。其中，L1PA RNA 作为跨层级的分子支架，能结合 eRNA 与 LTR 区域并招募表观因子：带有m⁶A 的 L1PA 招募 KAP1 并限制 EP300，从而维持 LTR 的抑制状态；当 m⁶A 丢失后，EP300 结合增强促使 ERV1 获得H3K27ac，KAP1 结合减少促使ERVL-MaLR 失去 H3K9me3，最终推动8C LTR 激活和 8C-like 转录状态形成。总体而言，研究揭示了一个贯穿 DNA、RNA及染色质的层级调控网络——m⁶A–L1PA–LTR 轴作为 RNA 修饰与表观重塑之间的关键桥梁，阐明了人类胚胎干细胞由多能性向全能性转变的分子机制。这项工作不仅深化了对早期发育中 RNA 修饰生物学功能的理解，也提供了 RNA 介导染色质可塑性的全新视角。未来，这一机制有望为细胞命运重编程与干细胞状态调控提供新的理论基础与干预策略。同济大学生命科学与技术学院博士研究生朱学昊、常展赫，北京大学生命科学学院博士研究生肖维德为该论文的共同第一作者，同济大学高亚威教授、高绍荣教授、王译萱教授，北京大学刘君教授为该论文的共同通信作者。扫码关注干细胞基地管理文章合集【01】加强干细胞临床研究质量控制的策略探讨【02】关于推进干细胞临床研究的若干思考【03】医疗机构干细胞临床研究学术委员会建设现状与对策思考【04】我国干细胞研究的伦理学问题及对策探讨【05】双备案制度下干细胞临床研究角色职责的转变及应对策略【06】关于推进干细胞产业化的思考——以医疗机构和企业为视角【07】加强干细胞科技成果转化的策略探讨【08】干细胞产业发展探索—浅谈上海市东方医院在干细胞转化领域的实践【09】临床生物样本库建设的思考【10】干细胞资源库安全管理体系建设的思考【11】干细胞资源库及信息管理系统的标准化建设【12】国家干细胞转化资源库首次发布干细胞放行检验和临床研究信息管理两个标准规范【13】新《药品注册管理办法》对干细胞临床转化的影响【14】干细胞的质量控制要点概述【15】干细胞的质量控制要点与临床安全性探讨【16】干细胞产品质量评价体系标准的建立及实践【17】“质量源于设计（QbD）”理念如何指导干细胞药物研发【18】临床研究用干细胞的“大质量”思想及其意义【19】“质量”是干细胞产业高质量发展的根本保障——干细胞“质量产业”初探【20】全球干细胞临床研究现状与展望【21】医疗机构加强干细胞临床研究风险防控的策略探讨【22】干细胞新兴学科人才建设的实践与探索征稿链接《医学参考报干细胞与再生医学专刊》征稿启事相关链接【01】Developmental Cell : 高绍荣团队与合作团队揭示小鼠早期胚胎发育中以TFAP2C为核心的转录因子调控网络【02】车璇/高绍荣团队合作通过单细胞RNA测序结合空间转录组学技术破译人类子宫腺肌病的转录图谱【03】Science：高绍荣/高亚威与芝加哥大学合作发现RNA修饰通过逆转座子调控核表观修饰与早期发育的新机制【04】Nature Cell Biology：张勇/高绍荣/刘文强合作揭示小鼠早期胚胎发育中潜在的印记控制区域【05】Cell Research：高绍荣/张勇/高亚威合作阐明小鼠受精过程中核小体排布建立模式【06】『珍藏版』综述| 高绍荣课题组全面总结哺乳动物植入前胚胎发育的表观遗传调控研究进展【07】Cell Rep: 高绍荣/高睿/陈嘉瑜/杨光研究团队揭示染色质环境在哺乳动物胚胎谱系分化中协调转录因子互作网络分子机制

2025-11-05

·生物谷

CSC | 高绍荣/高亚威/王译萱/刘君团队揭示人胚胎干细胞全能性调控新机制

在哺乳动物的早期胚胎发育中，生命的最初一次“自我发声”来自合子基因组激活（Zygotic Genome Activation, ZGA）——这是细胞命运最早的分水岭。随着ZGA的启动，胚胎从母源转录控制转向自主转录，细胞也从全能性状态（totipotent state）逐步过渡到naïve多能性状态（naïve pluripotent state）再到primed多能性状态（primed pluripotent state），这一转变不仅奠定了发育轨迹，也为体外干细胞模型的构建提供了蓝图。在这一过程中，重复序列（repeats）——尤其是长末端重复元件（LTR）——的激活与沉默构成了发育程序的隐秘节奏。它们既是全能性状态的标志，也是表观调控的靶点。BioArt曾报道高绍荣团队发现，组蛋白H3K9me3修饰的建立对于维持LTR的沉默至关重要1，而RNA层面的修饰，尤其是m⁶A（N6-甲基腺苷），也通过与染色质因子的对话参与其中。例如，在小鼠胚胎干细胞中，m⁶A reader蛋白YTHDC1可通过招募KAP1促进H3K9me3的沉默性修饰，缺失YTHDC1则导致LTR去抑制和细胞重编程为全能态2，3。然而，这一RNA修饰—染色质互作网络在人类胚胎干细胞中的作用机制仍不清楚。 2025年10月29日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授、高亚威教授、王译萱教授，北京大学刘君教授团队合作在Cell Stem Cell发表研究论文，题为“N6-methyladenosine on L1PA Governs the Trans-silencing of LTRs and Restrains totipotency in Naïve Human Embryonic Stem Cells”。该研究揭示了m⁶A修饰通过L1PA RNA介导的跨层级转录调控网络，调控LTR沉默并限制人类胚胎干细胞全能性，阐明了RNA修饰与染色质重塑之间的分子连接机制。研究者在 naïve 人胚胎干细胞中使用 METTL3 抑制剂降低 m⁶A 水平，发现细胞增殖减缓、naïve 与 primed 标志基因下调，而 8-细胞期特征基因显著上调。在诱导体系中，METTL3 抑制阻断了 naïve 向 primed 的分化，却促进其向 8C-like 全能态转变。嵌合实验进一步显示，m⁶A 缺失增强了细胞对滋养外胚层的嵌合能力，提示 m⁶A 抑制拓展了发育潜能。转录组和单细胞分析显示，METTL3 抑制后细胞转录谱更接近 8C 胚胎，上调的 LTR 主要集中于 ERV1 与 ERVL-MaLR 亚家族，表明 m⁶A 抑制促进了广泛的全能性转录激活。进一步的 nascent RNA-seq 与 ATAC-seq 显示，8C 基因、eRNA 和 LTR 的转录活性与染色质开放度显著上升。联合 N-ChIP 结果揭示，不同 LTR 亚家族呈现差异化表观调控模式：ERV1 激活伴随 H3K27ac 增强，而 ERVL-MaLR 激活则伴随 H3K9me3 丢失。m⁶A-seq 结果显示，修饰下降区域主要集中在 eRNA 和 L1PA 上，其中 8C eRNA 上 m⁶A 的丢失促进 EP300 结合与 H3K27ac 积累，而 L1PA 上 m⁶A 的去除复现了 METTL3 抑制的转录组特征。利用 FTO-dCas13b 系统定点擦除 L1PA 上的 m⁶A 得到一致结果，确立 L1PA 是关键的 m⁶A 靶点。 ChIRP-seq 结果显示，L1PA RNA 富集于增强子及上调的 8C LTR 区域，可直接结合 LTR 并招募表观因子。m⁶A 丢失后，L1PA 与 H3K27ac 写入酶 EP300 的结合增强，而与 H3K9me3 调控因子 KAP1 的结合减弱。研究者据此提出，m⁶A 作为“组蛋白修饰调控因子选择器”（selector），决定 L1PA 招募的表观因子类型：在 ERVL-MaLR 区域，m⁶A 保证 KAP1 招募维持 H3K9me3 沉默；而在 ERV1 区域，m⁶A 阻止 EP300 结合、抑制 H3K27ac 激活。此外，eRNA 亦为 L1PA 的结合靶点，其转录受 m⁶A 直接修饰的顺式调控与L1PA 脚手架介导的反式调控协同调节。基于上述结果，研究团队提出了一个整体模型：在人类 naïve 胚胎干细胞中，METTL3 抑制导致 m⁶A 水平下降，从而激活 8C 特异性转录本并引发染色质重塑。m⁶A 修饰的丢失主要集中于 eRNA 与 L1PA 上，通过顺式调控和反式调控两种机制共同影响染色质状态及转录活性。其中，L1PA RNA 作为跨层级的分子支架，能结合 eRNA 与 LTR 区域并招募表观因子：带有m⁶A 的 L1PA 招募 KAP1 并限制 EP300，从而维持 LTR 的抑制状态；当 m⁶A 丢失后，EP300 结合增强促使 ERV1 获得H3K27ac，KAP1 结合减少促使ERVL-MaLR 失去 H3K9me3，最终推动8C LTR 激活和 8C-like 转录状态形成。总体而言，该研究揭示了一个贯穿 DNA、RNA 与染色质的层级调控网络——m⁶A–L1PA–LTR 轴作为 RNA 修饰与表观重塑之间的关键桥梁，阐明了人类胚胎干细胞由多能性向全能性转变的分子机制。这项工作不仅深化了我们对早期发育中 RNA 修饰生物学功能的理解，也提供了 RNA 介导染色质可塑性的全新视角。未来，这一机制有望为细胞命运重编程与干细胞状态调控提供新的理论基础与干预策略。同济大学生命科学与技术学院博士研究生朱学昊、常展赫，北京大学生命科学学院博士研究生肖维德为该论文的共同第一作者，同济大学高亚威教授、高绍荣教授、王译萱教授，北京大学刘君教授为该论文的共同通讯作者。原文链接： https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.10.003 图文来源：同济大学生命科学与技术学院参考文献： 1.Xu, R., Li, S., Wu, Q., Li, C., Jiang, M., Guo, L., Chen, M., Yang, L., Dong, X., Wang, H., et al. (2022). Stage-specific H3K9me3 occupancy ensures retrotransposon silencing in human pre-implantation embryos. Cell Stem Cell 29, 1051-1066.e1058. 10.1016/j.stem.2022.06.001. 2.Liu, J., Gao, M., He, J., Wu, K., Lin, S., Jin, L., Chen, Y., Liu, H., Shi, J., Wang, X., et al. (2021). The RNA m(6)A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards ES cell identity. Nature 591, 322-326. 10.1038/s41586-021-03313-9. 3.Chen, C., Liu, W., Guo, J., Liu, Y., Liu, X., Liu, J., Dou, X., Le, R., Huang, Y., Li, C., et al. (2021). Nuclear m(6)A reader YTHDC1 regulates the scaffold function of LINE1 RNA in mouse ESCs and early embryos. Protein Cell 12, 455-474. 10.1007/s13238-021-00837-8.

2025-11-02

·药物分子设计

《细胞—干细胞》：高亚威/高绍荣/王译萱/刘君合作揭示m⁶A通过L1PA调控LTR沉默并限制人类胚胎干细胞全能性的机制

习近平谈人工智能：赢得全球科技竞争主动权的重要战略抓手定了！北京又一所985，去雄安！刚刚！美国政府制裁中国科技大学等37家实体央企首次发布！材料领域“十大基础科学问题” 第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍 985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量 Nature：博士太多，高校已经装不下了！我的博士生已经半个月没主动联系我了, 不知道他是不是在做科研, 怎么能让他更主动一点？固体物理与DFT模拟【4】：好书推荐——谢希德、陆栋《固体能带理论》来自公众号：小柯生命本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。同济大学高绍荣团队与北京大学刘君团队合作研究发现，m⁶A修饰通过L1PA RNA介导的跨层级转录调控网络，调控LTR沉默并限制人类胚胎干细胞全能性。北京时间2025年10月29日晚，《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）在线发表了这一研究成果。同济大学高亚威教授、高绍荣教授、王译萱教授，北京大学刘君教授为该论文的共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院博士研究生朱学昊、常展赫，北京大学生命科学学院博士研究生肖维德为该论文的共同第一作者。在哺乳动物早期胚胎发育中，合子基因组激活（ZGA）标志着生命自主转录的开始，胚胎细胞逐步从全能态过渡到naïve多能态，再进一步向primed多能态分化。LTR等逆转座子元素的精确激活与沉默是这一过程中不可或缺的“发育节拍器”。此前研究指出，组蛋白H3K9me3修饰是维持LTR沉默的重要表观屏障【1】，而RNA修饰，尤其是m⁶A（N6-甲基腺苷），也通过与染色质因子的对话参与其中。例如，在小鼠胚胎干细胞中，m⁶A reader蛋白YTHDC1可通过招募KAP1促进H3K9me3的沉默性修饰，缺失YTHDC1则导致LTR去抑制和细胞重编程为全能态【2,3】。然而，这一RNA修饰—染色质互作网络在人类胚胎干细胞中的作用机制仍不清楚。基于此关键问题，同济大学高绍荣教授、高亚威教授、王译萱教授，北京大学刘君教授团队合作在Cell Stem Cell发表研究论文，题为“N6-methyladenosine on L1PA Governs the Trans-silencing of LTRs and Restrains totipotency in Naïve Human Embryonic Stem Cells”。研究者在 naïve 人胚胎干细胞中使用 METTL3 抑制剂降低 m⁶A 水平，发现细胞增殖减缓、naïve 与 primed 标志基因下调，而 8 细胞期特征基因显著上调。在诱导体系中，METTL3 抑制阻断了 naïve 向 primed 的分化，却促进其向 8C-like 全能态转变。嵌合实验进一步显示，m⁶A 缺失增强了细胞对滋养外胚层的嵌合能力，提示 m⁶A 抑制拓展了发育潜能。转录组和单细胞分析显示，METTL3 抑制后细胞转录谱更接近 8C 胚胎，上调的 LTR 主要集中于 ERV1 与 ERVL-MaLR 亚家族，表明 m⁶A 抑制促进了广泛的全能性转录激活。进一步的 nascent RNA-seq 与 ATAC-seq 显示，8C 基因、eRNA 和 LTR 的转录活性与染色质开放度显著上升。联合 N-ChIP 结果揭示，不同 LTR 亚家族呈现差异化表观调控：ERV1 激活伴随 H3K27ac 增强，而 ERVL-MaLR 激活则伴随 H3K9me3 丢失。m⁶A-seq 结果显示，修饰下降区域主要集中在 eRNA 和 L1PA 上，其中 8C eRNA 上 m⁶A 的丢失促进 EP300 结合与 H3K27ac 积累，而 L1PA 上 m⁶A 的去除复现了 METTL3 抑制的转录组特征。利用 FTO-dCas13b 系统定点擦除 L1PA 上的 m⁶A 得到一致结果，确立 L1PA 是关键的 m⁶A 靶点。 ChIRP-seq 结果显示，L1PA RNA 富集于增强子及上调的 8C LTR 区域，可直接结合 LTR 并招募表观因子。m⁶A 丢失后，L1PA 与 H3K27ac 写入酶 EP300 的结合增强，而与 H3K9me3 调控因子 KAP1 的结合减弱。研究者据此提出，m⁶A 作为“组蛋白修饰调控因子选择器”（selector），决定 L1PA 招募的表观因子类型：在 ERVL-MaLR 区域，m⁶A 保证 KAP1 招募维持 H3K9me3 沉默；而在 ERV1 区域，m⁶A 阻止 EP300 结合、抑制 H3K27ac 激活。此外，eRNA 亦为 L1PA 的结合靶点，其转录受 m⁶A 直接修饰的 cis 调控与L1PA 脚手架介导的 trans 调控协同调节。基于上述结果，研究团队提出了一个整体模型：在人类 naïve 胚胎干细胞中，METTL3 抑制导致 m⁶A 水平下降，从而激活 8C 特异性转录本并引发染色质重塑。m⁶A 修饰的丢失主要集中于 eRNA 与 L1PA 上，通过cis调控和trans调控两种机制共同影响染色质状态及转录活性。其中，L1PA RNA 作为跨层级的分子支架，能结合 eRNA 与 LTR 区域并招募表观因子：带有m⁶A 的 L1PA 招募 KAP1 并限制 EP300，从而维持 LTR 的抑制状态；当 m⁶A 丢失后，EP300 结合增强促使 ERV1 获得H3K27ac，KAP1 结合减少促使ERVL-MaLR 失去 H3K9me3，最终推动8C LTR 激活和 8C-like 转录状态形成。图文摘要总体而言，该研究揭示了一个贯穿 DNA、RNA 与染色质的层级调控网络——m⁶A–L1PA–LTR 轴作为 RNA 修饰与表观重塑之间的关键桥梁，阐明了人类胚胎干细胞由多能性向全能性转变的分子机制。这项工作不仅深化了我们对早期发育中 RNA 修饰生物学功能的理解，也提供了 RNA 介导染色质可塑性的全新视角。未来，这一机制有望为细胞命运重编程与干细胞状态调控提供新的理论基础与干预策略。相关论文信息： https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.10.003 参考文献 1.Xu, R., Li, S., Wu, Q., Li, C., Jiang, M., Guo, L., Chen, M., Yang, L., Dong, X., Wang, H., et al. (2022). Stage-specific H3K9me3 occupancy ensures retrotransposon silencing in human pre-implantation embryos. Cell Stem Cell 29, 1051-1066.e1058. 10.1016/j.stem.2022.06.001. 2.Liu, J., Gao, M., He, J., Wu, K., Lin, S., Jin, L., Chen, Y., Liu, H., Shi, J., Wang, X., et al. (2021). The RNA m(6)A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards ES cell identity. Nature 591, 322-326. 10.1038/s41586-021-03313-9. 3.Chen, C., Liu, W., Guo, J., Liu, Y., Liu, X., Liu, J., Dou, X., Le, R., Huang, Y., Li, C., et al. (2021). Nuclear m(6)A reader YTHDC1 regulates the scaffold function of LINE1 RNA in mouse ESCs and early embryos. Protein Cell 12, 455-474. 10.1007/s13238-021-00837-8. 编辑 | 余荷排版 | 王大雪

专利侵权

100 项与 METTL3抑制剂(Accent) 相关的药物交易

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