CVL-2001

多年来，多发性硬化（MS）的再髓鞘化一直是一个新兴且引人关注的话题，领域内的许多研究者至今仍在努力攻克。为跟进小分子再髓鞘化药物的最新研发进展，本文梳理介绍了未来几年临床医生与患者都应关注的多种药物；同时也概述了一些既往疗法——它们要么未能成功，要么为后续药物研发铺平了道路。 尽管针对MS的治疗在减少复发方面总体取得了很大成功，但目前尚无获批药物专门聚焦于再髓鞘化——这一过程指的是机体尝试再生髓鞘的过程；髓鞘是一种包裹神经纤维的脂性物质，能够起到绝缘作用并加快神经冲动的传导速度。 尽管市面上缺乏再髓鞘化药物，但该研究领域已经出现了若干值得关注的进展。其中包括对间充质干细胞和少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的探索，诸如CRISPR/Cas9等基因治疗策略，以及脑源性神经营养因子等分子靶点。此外，还有其他新兴的神经保护及促进修复的候选药物正在推进研发管线，同时也有大量临床前研究在评估潜在靶点与生物标志物。 该领域仍面临多项挑战，包括干预时机与疾病分期、可能影响再髓鞘化的环境因素，以及缺乏经验证可用于显示疗效的生物标志物。 PIPE-307——2 期临床 PIPE-307是一种口服、对M1型毒蕈碱受体高度选择性的拮抗剂，目前正在一项针对复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者的2期临床试验（NCT06083753）中进行评估。M1乙酰胆碱受体（mAChR）主要分布于大脑皮层、海马和纹状体，同时在丘脑、脑干和小脑中也以较低水平存在。在少突胶质细胞前体细胞（OPCs）中，M1、M3和M4型mAChR的表达最为丰富，但在细胞分化后，所有M1-M5亚型的表达都会下降，这提示它们可能在细胞成熟过程中发挥作用。 正在进行的2期研究是一项名为VISTA的双盲、随机试验，共纳入168名RRMS患者，随机分配接受两种不同剂量的PIPE-307或安慰剂，治疗期为26周。作为概念验证试验，主要评估指标包括安全性，以及双眼2.5%低对比度视力字母识别（LCLA）的变化。其他次要终点包括单眼2.5% LCLA的变化、MRI髓鞘化指标及MS疾病活动度的变化、神经丝轻链、药代动力学（PK），以及其他评估项目，例如25英尺计时步行测试（Timed 25-Foot Walk Test）、九孔柱钉测试（Nine-Hole Peg Test）和符号数字模式测验（Symbol Digit Modalities Test）。 在开展该研究之前，PIPE-30曾在健康志愿者中完成1期临床试验，其PK数据与临床前模型预测一致，且在所有剂量队列中均表现出良好的耐受性和安全性。值得注意的是，1 期研究还使用了一系列神经心理学量表进行评估，包括涉及精神运动速度、注意力、学习与执行功能等测试，结果未发现PK或剂量相关的认知功能显著影响。 PTD802——1期临床 今年早些时候，英国药品与医疗保健产品管理局（MHRA）批准开展一项1期临床试验，以评估PTD802作为一种可能促进MS再髓鞘化的治疗方案。PTD802是一种选择性G蛋白偶联受体17（GPR17）拮抗剂。GPR17是一种在少突胶质细胞前体细胞（OPC）中表达的受体，在调控其成熟为产生髓鞘的少突胶质细胞过程中起关键作用。 在正常情况下，GPR17充当一种“分子计时器”：促进OPC增殖，同时抑制其过早分化；然而在MS中，GPR17的表达会发生失调，导致OPC成熟受阻，再髓鞘化受损。拮抗（阻断）GPR17被认为是一种很有前景的策略，可帮助解除这一阻滞。通过抑制GPR17，可促进OPC向成熟少突胶质细胞分化，从而增强再髓鞘化。 在宣布开展1期试验时，Pheno Therapeutics首席执行官Fraser Murray（PhD）在声明中表示：“我们很高兴获得MHRA的批准，将PTD802项目推进到1期临床试验阶段。这是一个重要里程碑，标志着我们向临床阶段组织的转型。作为首家在健康人群中进行选择性GPR17拮抗剂给药的公司，我们正引领开发靶向GPR17的再髓鞘化治疗药物的竞赛。” FTX-101——1期临床 FTX-101是一种同类首创（first-in-class）的治疗性肽类药物，通过调节大脑中的Plexin A1/Neuropilin 1（NRP1）跨膜受体复合体来促进再髓鞘化。NRP1受体复合体在调控少突胶质细胞前体细胞（OPC）行为方面起关键作用，尤其与MS的再髓鞘化过程密切相关。该受体复合体介导Semaphorin 3A的抑制作用；Semaphorin 3A是一种“导向信号”，会阻碍OPC的迁移与分化。 目前，该药正在健康志愿者中进行1期首次人体（first-in-human）研究，分为两个部分。第1部分为随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量（SAD）研究，共40名受试者接受FTX-101或安慰剂；第2部分为随机、双盲、安慰剂对照的多次递增剂量研究，计划纳入24名受试者接受FTX-101或安慰剂。完成1期研究后，公司计划进一步探索FTX-101在慢性视神经病变患者中的应用；该病是一种由大脑视觉通路和视神经脱髓鞘导致的长期疾病。 CVL-1001与CVL-2001——IND申报准备阶段 Convelo Therapeutics目前正在开发两款促进再髓鞘化的候选药物CVL-1001和CVL-2001，它们通过抑制胆固醇生物合成相关酶——甾醇14-去甲基化酶（sterol 14-demethylase，CYP51）和Emopamil结合蛋白（EBP）而发挥作用。研究显示，抑制CYP51或EBP会导致特定甾醇中间体的积累，从而促进少突胶质细胞前体细胞（OPC）分化为成熟、能形成髓鞘的少突胶质细胞，并增强机体自身的再髓鞘化能力；这种作用在衰老或炎症状态的中枢神经系统中尤为重要，因为在这些情况下修复机制往往受损。 预计公司将在今年晚些时候提交新药临床试验申请（IND），从而推动这两种疗法进入首次人体临床试验。在2024年美洲多发性硬化治疗与研究委员会（ACTRIMS）论坛上，Convelo在海报展示环节发布了这两款候选药物的最新进展。研究作者采用基于质谱的“甾醇组学”（sterol-omics）方法，对各筛选命中化合物的选择性与效力进行了表征。 在报告中展示的结果表明，这些抑制剂在低纳摩尔浓度下即可在体外促进小鼠和人源少突胶质细胞的生成，并呈现剂量依赖性。通过大量实验，研究人员明确了药效学与药代动力学之间的关系，以及可带来啮齿类中枢神经系统再髓鞘化增加的靶点抑制谱。最后，该研究还建立了一种机制性生物标志物，用于评估中枢神经系统及外周的靶点结合，以指导临床前与临床开发。 TASIN-1——发现阶段 TASIN-1是Barricade Therapeutics开发的一种小分子药物，通过抑制胆固醇生物合成通路中的特定酶来促进少突胶质细胞的形成。该药尚未在MS的临床前模型中进行测试，但已推进到结直肠癌的早期试验阶段。TASIN类化合物对EBP的抑制会导致胆固醇生物合成通路中某些甾醇中间体的积累，进而促进少突胶质细胞的形成。 在一项实验中，将OPC（少突胶质细胞前体细胞）仅用DMSO处理72小时（不加药物）时，结果显示缺乏少突胶质细胞的髓鞘碱性蛋白（MBP）。相反，在相同条件下使用TASIN-1处理时，通过大量免疫染色可观察到MBP阳性的少突胶质细胞（MBP+）存在。Barricade计划推进第二代TASIN分子用于神经领域的应用，并有望较快获得人体概念验证结果。 既往失败项目与仍受关注的药物 Opicinumab Opicinumab（又称anti-LINGO-1）是一种单克隆抗体，靶向并抑制蛋白LINGO-1（富含亮氨酸重复序列并含Ig结构域的Nogo受体相互作用蛋白）。LINGO-1是中枢神经系统中抑制神经再生与髓鞘形成的关键因子。尽管以LINGO-1为靶点来促进再髓鞘化的生物学理论基础颇具吸引力，但临床结果最终未获成功，导致该药于2020年被终止开发。 Opicinumab的2期临床项目包括RENEW（NCT01721161）和SYNERGY（NCT01864148）两项双盲、安慰剂对照试验。RENEW于2012至2014年间开展，结果显示：在意向治疗人群中，治疗24周后，opicinumab组与安慰剂组的再髓鞘化并无显著差异。尽管如此，在预先设定的按方案人群中，结果提示opicinumab可能有机会增强人类中枢神经系统的再髓鞘化，从而促使研究人员在SYNERGY研究中继续进行评估。 SYNERGY研究纳入419名复发缓解型MS和继发进展型MS成人患者，评估opicinumab联合百健的干扰素β-1a的疗效。2016年6月，百健宣布opicinumab在改善患者功能能力和/或延缓疾病进展方面并不优于安慰剂，因此SYNERGY未能达到主要及次要疗效终点。多年后，另一项随访研究——2期AFFINITY试验——同样未能达到主要与次要终点，opicinumab也因此被正式终止开发。 富马酸氯马斯汀（Clemastine fumarate） 富马酸氯马斯汀是一种非处方（OTC）的第一代抗组胺药，主要用于治疗鼻炎、荨麻疹等过敏症状。其作用机制是阻断组胺的效应；组胺是机体在过敏反应过程中释放的一种物质。该药在2期ReBUILD研究（NCT02040298）中显示出一定潜力，但此后并未进一步推进。富马酸氯马斯汀也曾在TRAP-MS试验（NCT03109288）中进行测试，但研究人员在观察到“无病灶型MS”患者的残疾累积增加后，终止了该治疗组。 ReBUILD是一项单中心、为期150天的双盲、安慰剂对照试验，纳入了复发型MS且合并慢性脱髓鞘性视神经病变的患者，这些患者均处于稳定的免疫调节治疗状态。患者要么先接受富马酸氯马斯汀90天、再接受安慰剂60天（第1组；n=25），要么先接受安慰剂90天、再接受富马酸氯马斯汀60天（第2组；n=25）。总体而言，研究达到主要终点：治疗使P100潜伏期延迟减少了1.7毫秒/眼（95% CI：0.5-2.9；P=0.0048）。 Pepinemab Pepinemab（原名VX15）是一种单克隆抗体，旨在靶向并抑制Semaphorin 4D（SEMA4D）——一种参与免疫细胞调控与神经系统发育的信号分子。SEMA4D在轴突导向和神经元生长中起关键作用，同时也被认为与抑制再髓鞘化有关。在其临床研究路径中，该药曾显示出减缓原发进展型MS残疾进展的能力，但结果不够强劲，未能推动进入更大规模试验。最终，Vaccinex决定停止其在MS领域的开发，转而布局阿尔茨海默病与亨廷顿病等其他神经退行性疾病。 Pepinemab在MS领域最具代表性的试验是2017年发表的1期SIGNAL-MS研究。该研究共纳入50名复发型MS成人患者，其中40人接受1-20 mg/kg不同剂量的给药，10人接受安慰剂。总体来看，pepinemab在各剂量组均耐受良好，且未确定最大耐受剂量。需要注意的是，该试验未设置疗效终点，因此未收集其促进再髓鞘化或影响疾病进展潜力的数据。 Ibudilast Ibudilast是一种小分子神经-免疫调节剂，可通过多种机制发挥作用，包括抑制磷酸二酯酶、抑制巨噬细胞迁移抑制因子，以及抑制Toll样受体4。开发该药的公司MediciNova出于战略考量，将重点放在进展型MS上，因为这一患者群体可用的治疗选择十分有限。此外，Ibudilast也正在其他疾病中开展研究，例如肌萎缩侧索硬化（ALS）、长新冠（Long COVID）、酒精使用障碍，以及退行性颈髓病。 Ibudilast在进展型MS中的潜力主要来自此前发表的2期SPRINT-MS试验（NCT01982942）数据。这是一项双盲、安慰剂对照试验，共纳入255名原发进展型或继发进展型MS患者，受试者接受Ibudilast每日100 mg或安慰剂治疗96周。以“全脑萎缩变化”为主要终点（通过脑实质功能指标测量）时，与安慰剂相比，接受Ibudilast治疗的患者脑萎缩变化减少了48%。其他MRI指标（如灰质萎缩和皮层厚度）也显示Ibudilast带来改善。 在随后对SPRINT-MS的进一步分析中，结果提示：与继发进展型MS患者相比，Ibudilast在原发进展型MS患者中可能具有更明显的作用。目前，由克利夫兰诊所团队开展的SPRINT-MS延伸随访研究（Follow-On）仍在进行中，旨在评估参与者的长期临床结局，观察残疾进展，并将其与原试验收集的影像生物标志物进行关联分析。 小 结 整体而言，MS的再髓鞘化目前尚无获批治疗手段，但研究正在探索干细胞治疗、基因治疗以及分子靶点等多种策略。目前，PIPE-307、PTD802和FTX-101是正在进行临床试验、以促进再髓鞘化为目标的有前景候选药物；CVL-1001和CVL-2001属于临床前阶段药物，主要通过调控胆固醇生物合成通路来促进再髓鞘化；以往研究的失败案例（如opicinumab和富马酸氯马斯汀）凸显了该领域面临的挑战，但也为未来研究方向提供了重要经验。 End *版权声明：版权属罕见病新进展所有，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：罕见病新进展”。 责任编辑｜木子李 排版编辑｜扎依尔  欢迎评论区留言  👇👇