EGFR ADC (Akeso)

康方生物最近的光环很多，“首破千亿市值”、“海外合作伙伴Summit正与AZ洽谈150亿美元合作”等等，Biotech一哥的名号实至名归。2款双抗大获成功之后，市场投资人开始着眼于公司的下一个爆点，千亿市值达成后，康方之后估值的扩张靠什么？在最近举行的2025年公司股东大会上，除了大家关心的AK104、AK112两款双抗的国际化进展，管理层也在大会上浓墨重彩提到了ADC板块，不仅对外提到公司双抗ADC将围绕Trop2和EGFR靶点，还强调了肿瘤治疗未来双抗+ADC联合治疗趋势，并喊出康方生物要引领下一代IO+ADC的联合用药。近日，恰逢康方生物首个中美双报的Trop2/Nectin4双抗ADC管线AK146D1完成首例受试者入组，可以明确公司瞄准或寄予厚望的新爆点无疑是双抗ADC这一方向。相对于单抗ADC已有的大量BD交易，双抗ADC目前较大的BD交易仅有百利天恒与BMS的合作，而中小型交易仅有映恩生物与Avenzo的合作，上述两笔交易均围绕EGFR/HER3双抗ADC，这意味着双抗ADC仍处于验证阶段，未来批量出海仍可期。康方生物剑指“低毒高药效”的双抗ADC市场。01以Trop2和EGFR靶点为基石为什么康方生物会把Trop2、EGFR这两大靶点作为设计双抗ADC的基石靶点之一？这里不得不提双抗ADC潜在迭代单抗的差异化，与双抗之于单抗相似，双抗ADC通过两个不同靶点的协同作用实现“1+1＞2”的效果，有望解决实现：1）双靶协同作用增强对肿瘤靶向性和增强内吞效应提升疗效且扩大治疗窗口，同时可以避免单靶ADC潜在的肿瘤免疫逃逸或耐药性；2）双抗ADC更特异性的靶向肿瘤细胞，减少对正常组织损伤的同时，可以降低毒素用量的同时维持疗效，进一步提升安全性。这就意味着，药企在选择靶点组合时需先考虑靶点的适应症范围和潜在成药性，其次才是两者的协同性。Trop2、EGFR这两个靶点治疗药物开发的广谱性，毋庸置疑。（Trop2和EGFR在多类肿瘤中高表达）Trop2是一个相对“干净”的靶点，其在多种恶性肿瘤中过表达，包括胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等，而正常组织中通常不表达或低表达。康方生物AK146D1采用Trop2与Nectin-4组合，有望探索在乳腺癌、肺癌、胰腺癌各自为代表的妇科肿瘤、肺部肿瘤和消化道肿瘤的疗效。EGFR大家耳熟能详，他同样是一个相对“干净”的靶点，在多种实体瘤中过表达，尤其是在非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌等肿瘤中高表达；尽管康方生物并未披露其EGFR双抗ADC与什么靶点进行组合，我们猜测很有可能是B7H3、c-Met这类在部分肺癌高表达的协同靶点。其次，Trop2、EGFR这两大靶点在单抗ADC均获得成药性的验证。目前，Trop2 ADC有三款产品上市，分别是吉利德Trodelvy、第一三共/阿斯利康Dato-DXd和科伦博泰的芦康沙妥珠单抗，获批适应症覆盖三阴性乳腺癌 (TNBC)、HR+/HER2-转移性乳腺癌、PD-(L)1经治晚期尿路上皮癌（UC）和EGFR突变局部晚期非小细胞肺癌。值得注意的是，Jefferies预测Dato-DXd未来的销售峰值高达90亿美元。尽管FDA目前尚未批准EGFR ADC产品，但来自中国的两款EGFR ADC已经证明了这类药物开发的可行性。石药的SYS6010早期临床在10位EGFR-TKI耐药突变NSCLC患者中取得90%的ORR和100%的DCR，更是在6名野生型非鳞状NSCLC患者中取得50%的ORR和83.3%的DCR；乐普生物的MRG003更是在二线治疗PD-(L)1耐药头颈癌患者中，打出了趋近一线标准疗法的OS，在二线鼻咽癌患者治疗中相比PD-(L)1抗体治疗ORR取得了翻倍效果。有单抗ADC的珠玉在前，加上康方自身过硬的双抗技术平台，市场显然对公司双抗ADC管线有更多期待。02双抗ADC管线数据初探其实无论是EGFR/“X”双抗ADC，又或是Trop2/“X”双抗ADC，国产原创分子均有一定临床数据作为疗效支撑。说起目前拥有较大样本数据量的双抗ADC，必然逃不开百利天恒的BL-B01D1。以BL-B01D1作为观察案例，先解决双抗ADC是否真的能够起到“1+1＞2“疑问。  据公司在2023 ASCO的口头报告，BL-B01D1在EGFR突变型NSCLC患者中的ORR达63.2%，DCR达89.5%。横向对比来看，HER3-Dxd在同类TKI耐药NSCLC患者的二期临床中，ORR在29%左右，不过其患者样本量相比BL-B01D1一期临床更大。不过，BL-B01D1在小样本量临床中确实展现了双抗ADC相比单抗ADC客观缓解率翻倍的趋势，这是积极的。在PD-(L)1耐药小细胞肺癌（SCLC）领域，在20名患者中BL-B01D1单药2.5mg/kg剂量治疗取得了75.0%的cORR，PFS、OS分别达6.9个月和15.1个月；以该数据横向对比如DLL3 ADC、“O+Y”和PD-(L)1联用安罗替尼等新型疗法，其在ORR、PFS、OS等数据上明显优后两者，而ORR与DLL3 ADC相近，这也展现出BL-B01D1在这类难治性肿瘤的一定治疗潜力。我们再以康宁杰瑞HER3/Trop2双抗ADC药物JSKN016作为观察例子，JSKN016目前正处于临床一期。最新公布的临床数据显示（截至2024年12月23日入组19例），在5例可评估疗效的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，ORR为80.0%，其中4例部分缓解（PR），1例稳定疾病（SD），靶病灶在治疗第6周时平均缩小29.5%。可以看到，JSKN016在后线TNBC（上述临床20%的患者曾接受过至少3种系统性疗法的治疗）小样本取得了不俗的疗效，未来随着更多数据读出，将与Trop2 ADC上市产品有更多的横向直观对比。从百利天恒BL-B01D1、康宁杰瑞JSKN016的例子，可以明确双抗ADC这条路是有光的，但依然需要更多的长期疗效数据进行验证，毕竟ORR叠加不代表后续OS的获益，ADC的毒素积蓄问题一直存在，这也使得康方生物提出的低毒双抗ADC备受期待。03康方生物的ADC大局康方生物IO+ADC 2.0布局预计将快速铺开，据花旗近日公布的一份关于国内Biotech潜在BD管线梳理报告中透露，除了现有的Her3 ADC、Trop2/Nectin4双抗ADC，康方生物还有3款ADC管线处于pre-IND的阶段，这将进一步丰满公司临床ADC管线组合。另外，据UmabsDB报道康方生物HER3 ADC管线PCT专利显示，对比第一三共的GGFG-Dxd，康方生物HER3 ADC采用与GGFG-Dxd同样的抗体母体，毒素部分采用Dxd，连接子层面做了优化，采用了自主研发的可裂解Mc-AAA连接子，DAR值为8。（图源：UmabsDB）在临床前数据中，AK138D1在血浆中游离毒素量低于GGFG-Dxd，而AK138D1在人乳腺癌细胞系MDA-MB-453展现ADCC活性（GGFG-Dxd则未展现），这意味着AK138D1可能有更好的血浆稳定性和更强的肿瘤杀伤能力，期待未来在临床数据上进行验证。另外，据康方生物官微报道：双抗ADC管线AK146D1临床前数据显示，其不仅在表达任一靶点的肿瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，还显著降低了药物毒性和耐药风险，体现了下一代ADC药物的重要特征。如若未来康方生物的双抗ADC技术平台再次获得临床验证，那么其IO+ADC将集齐完整拼图，未来在全球肿瘤治疗市场都将获得一席之地。结语：双抗ADC的机会在当下不可忽视，目前国内双抗ADC布局可以说走在全球前列，而真正的BD大潮的来临，还需要等待一个强验证性的数据。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字，关注我们编者按：浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会2025年学术年会暨乳腺癌质控与卫生健康技术推广大会于6月20日—6月22日在余暨古城杭州市萧山区举行。本次大会举办了一场“健康与医药创新巅峰对话”，浙江省肿瘤医院王晓稼教授邀请了复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授、第一三共医学总部总经理東山浩博士、君实生物医学事务执行总监李华军先生、康方生物医学总监胡雄伟博士、科伦博泰高级医学副总裁欧阳学农博士等临床肿瘤学专家和生物制药企业领导，共同探讨抗肿瘤新药研发的前沿进展和热议话题。以下为《肿瘤瞭望》整理的部分专家观点。繁花：方兴未艾的ADC时代東山浩 博士第一三共医学总部总经理第一三共的DXd ADC技术平台已构建多癌种研发管线，其中的T-DXd、Dato-DXd和HER3-DXd引领了ADC多靶点布局。后续我们将借助该平台拓展更多难治性靶点的新型ADC研发，为患者带来更多、更好的治疗。与此同时，我们会通过更加灵活的RWS模式，优化数据收集和应用，为安全、有效和可及的药物研发决策提供可靠的动态循证支持。欧阳学农 博士科伦博泰高级医学副总裁科伦博泰的核心产品Trop2 ADC芦康沙妥珠单抗，已在国内获批用于晚期TNBC和NSCLC治疗；目前也正在推进多瘤种临床研究布局。胡雄伟 博士康方生物医学总监康方生物目前有两款ADC产品进入 临床I期研究，分别是HER3-ADC和Trop2/Nectin4双抗ADC，这些新型药物理论上在乳腺癌治疗中都大有可为。李华军 先生君实生物医学事务执行总监君实也有HER3/EGFR ADC正在加速研发中，并且积极探索免疫联合ADC的可行性。胡夕春 教授复旦大学附属肿瘤医院大家都亮出了手中已有或将有的ADC“武器”，可见我们正在全面拥抱一个“ADC时代”。T-DXd是新一代ADC的佼佼者，具有高效穿透性、旁观者效应等优势，在HER2低表达和超低表达也有效，若能联合另一种药物以提升药物递送效率，有望进一步提升疗效，例如联合帕妥珠单抗，另外，我们可以开展小样本研究来验证DB-09中T-DXd联合内分泌治疗的价值；此外，我们需要结合RCT和RWS结果，来优化ADC类药物的毒性管理，并且为将来的ADC研发改良提供参考。葛睿 教授复旦大学附属华东医院作为外科医生，我非常关注ADC能否通过快速缩瘤为手术创造更优条件，其相关特殊不良反应对手术耐受性的影响；再者是对保乳、腋窝清扫等局部治疗的影响。这些问题在即将报道的DB-11研究中或可找到一些答案，同时也需要我们从RWS中吸取更多经验。小编笔记一部《繁花》带火了一座城市的文化IP，而新型ADC则触动了新一轮抗肿瘤创新药物的研发竞赛。肿瘤内外科专家、生物制药企业均将目光锁定在新型ADC的创新开发和临床研究，从不同靶点、连接子、载药等药物作用机制的优化升级，到与其他机制药物的联合应用，有望为肿瘤患者带来更多长期生存乃至疾病治愈的“可能性”。狂飙：当免疫和ADC晋级双抗 李华军 先生君实生物医学事务执行总监君实特瑞普利单抗首先在TNBC治疗领域取得突破，是我国首个获批且纳入医保用于TNBC一线治疗的PD-1抑制剂。有关免疫治疗的预测性生物标志物、最佳配伍、最佳治疗时长等问题仍需进一步探讨；目前免疫联合Trop2、Nectin-4、EGFR/HER3等ADC的研究也正在开展中，其中，特瑞普利单抗联合Trop2 ADC治疗不可切除局晚期或转移性TNBC的ASCENT-C04研究已经开展，PD-1/VEGF双抗药物JS207联合Nectin-4 ADC药物9MW2821及白蛋白紫杉醇治疗复发或转移性TNBC的研究也在进行中。東山浩 博士第一三共医学总部总经理是的，多队列的DB-07、DB-08研究也正在探讨T-DXd＋免疫等多种联合治疗模式，寻找不同类型乳腺癌的“最佳拍档”。欧阳学农 博士科伦博泰高级医学副总裁在近期ASCO大会上，OptiTROP-Breast05已显示芦康沙妥珠单抗一线治疗mTNBC的积极疗效和安全性，目前科伦已经在国内外布局芦康沙妥珠单抗±免疫一线治疗mTNBC的III期临床试验。胡雄伟 博士康方生物医学总监康方生物成功推动了两款全球首创的自研双特异性抗体产品上市，即卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）和依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗），而且还有6款双抗（PD-1/LAG3、TIGIT/TGF-β、PD-1/CD73、CLDN18.2/CD47、CD73/LAG3和IL4R/ST2）处于临床I/II期研究阶段。在乳腺癌领域，王晓稼教授领导开展的依沃西单抗联合化疗用于mTNBC一线治疗的II期研究显示积极活性，III期研究已经启动。我们作为中国企业，对在全球引领“双抗”时代感到无比自豪和自信。葛睿 教授复旦大学附属华东医院依沃西单抗的成功恰恰证明双抗结构可能通过协同效应实现“1＋1＞2”。我们需关注其临床价值本身，而并非机械地将双抗药物理解为“两药联合”。我非常期待这些新型双抗类药物能够进一步被引入外科围术期治疗。胡夕春 教授复旦大学附属肿瘤医院我们非常欣喜地看到中国双抗类药物实现了“弯道超车”，有望引领新的抗肿瘤新药研发“蓝海”。希望中国本土企业能够设计更多严谨的临床试验，实现疗效提升与毒性降低的药物研发。我们作为临床肿瘤学专家，也有幸参与了国内创新药物的临床研究，包括双抗ADC药物，期待后续的研究报道。小编笔记《狂飙》再次掀起了正邪较量的刑侦剧热潮，而双靶点单克隆抗体的免疫或ADC药物则打开了抗肿瘤新药研发的全新天地。令人骄傲的是，民族制药企业迅速占领制高点，引领双抗新药研发的潮流。从单抗到双抗，从单药到联合，抗肿瘤治疗模式正向着更加多元化的方向发展。白色巨塔：“以人为本”的新药研发東山浩 博士第一三共医学总部总经理“我们是在治病还是治人”，这是肿瘤慢病化时代值得思考的核心命题。肿瘤患者可合并心血管、呼吸、感染等其他复杂的基础疾病，需多学科团队（MDT）共同参与疾病全程管理。第一三共正携手学界推进“肿瘤共病”研究，如给药途径革新、精准患者教育等，并围绕用药可及性、依从性及综合管理等优化治疗方案。真正的治疗要以患者为中心，在疗效和安全性基础上，重视提升患者的生活质量和治疗体验。唯有将患者视为整体而非单病对象，才能真正改善生存质量，这一理念亦是公司践行“健康中国2030”目标的行动基石。欧阳学农 博士科伦博泰高级医学副总裁在抗肿瘤新药临床研究中，除了常见的ORR、PFS乃至仍然被视为“金标准”的OS，药物安全性和PRO也成为越来越受关注的评价指标。从临床研究阶段到上市后的实际应用，确保患者用药安全必须作为首要关注点。胡雄伟 博士康方生物医学总监康方始终坚持创新引领和开放合作，在“以患者为中心”的理念下，希望能与各领域专家携手开展具有高创新内涵和临床治疗价值的研究，为患者带来更多“身心治愈”的方案。李华军 先生君实生物医学事务执行总监是的，从国家药物审批到企业研发层面，都越来越重视PRO评价指标。中国创新药物的发展离不开专家学者和民族企业的共同努力，我们期待为患者带来疗效和安全性更好的治疗方案。葛睿 教授复旦大学附属华东医院乳腺癌新药评价需超越大家所提到的传统内科研究终点，尤其作为外科医生，我们非常关注如何通过药物治疗使患者获得治愈机会，而且能够使手术更加可行、可靠。希望企业在研发早期也能够纳入外科终点指标，并通过RWS建立手术难度量化评估工具，真正实现“以人为本”的疗效评价变革。胡夕春 教授复旦大学附属肿瘤医院临床研究有三大准则——机制认知是“基石”，安全管控是“底线”，RWS是转化“桥梁”。“安全无小事”应成为创新药研发的核心前提。在“以人为本”或者“以患者为中心”的理念指导下，相信未来我们能够为肿瘤患者带来更多“身心疗愈”的方案，从“治病”向“治人”转变。小编笔记在新型ADC药物T-DXd的诞生地日本，曾有一部风靡全球的《白色巨塔》点燃了许多医者仁心的火种。进入21世纪以来，各类新型抗肿瘤药物促使更多晚期肿瘤实现“慢病化”，促使更多早期疾病实现治愈，但药物及手术等治疗在患者身心都不可避免地留下毒副作用的创伤。期待“以人为本”的新药研发理念，能够为肿瘤患者带来全方位的疾病管理策略，这也是本次健康与医药创新巅峰对话，所有临床医者和医药研发者的共同愿景。王晓稼 教授浙江省肿瘤医院乳腺内科主任医师/第五届人民名医“卓越建树“上下滑动查看浙江省免疫学会副理事长浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委中国民族卫生协会卫生 健康技术推广专家委员会副主委/乳腺癌推广组组长浙江省医学会肿瘤内科分会前任主任委员浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委浙江省转化医学学会副会长胡夕春 教授复旦大学附属肿瘤医院大内科首席 博士研究生导师上下滑动查看复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院） 大内科主任ESMO乳腺癌Faculty Member 国际ABC 5-7 panelist中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委中国抗癌协会临床化疗专委会副主委中国抗癌协会分子靶向专委会副主委中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委上海市医师协会肿瘤分会副会长上海市抗癌协会常务理事上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等葛睿 教授复旦大学附属华东医院 乳甲外科副主任  普外科党支部书记上下滑动查看中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会  副主任委员国家卫健委能力建设和继续教育中心肿瘤学专委会 委员兼乳腺癌项目组秘书长中国临床肿瘤学会CSCO 患教专委会常委/乳腺癌专委会委员 中国抗癌协会乳腺癌专委会/甲状腺整合康复专委会/乳腺肿瘤整合康复专委会  委员中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会    常务委员中国民族卫生协会乳腺癌诊疗技术推广组  副组长中国研究型医院学会乳腺专业委员会  委员上海市科普志愿者协会乳腺健康科普专委会    副主任委员上海市抗癌协会乳腺癌专委会/癌症康复与姑息治疗专委会  常务委员上海市医学会外科分会乳腺癌学组 委员上海市卫生发展基金会首届"医苑新星"  兼专业班班长CA中文版编委，中国医学论坛报肿瘤编委，Frontiers in Oncology、JNCC审稿专家，中华肿瘤杂志青年编委東山浩 博士第一三共（中国）投资有限公司首席医学官 医学总部总经理上下滑动查看ICOS（国际肿瘤心脏病学会）中国中心委员在国内外著名大学，医疗卫生研究机构和大型跨国公司有着近30年的临床医学，教育与研究，临床研发，国际医学事务开拓和管理经验，包括：日本国立健康营养研究所和国立東京医科齿科大学难治疾病研究所从事并负责尖端医学项目研究设立并任职IQVIA中国和上海首席代表以及中国临床开发总部总负责人设立并任职IQVIA日本PMP部部长第一三共集团公司全球医学事务管理委员会董事委员第一三共集团公司全球医学事务基础医疗治疗领域委员会董事委员第一三共集团公司全球医学事务肿瘤治疗领域委员会董事委员第一三共集团公司亚太区肿瘤医学事务总负责人第一三共集团公司亚太区医学事务总负责人毕业于原上海医科大学和日本国立東京医科齿科大学，获得后者的医学博士学位李华军 先生君实生物 中央医学事务部医学事务 执行总监负责上市后产品医学事务和创新药上市前研究者发起研究(IIT)胡雄伟 博士康方生物 医学中心负责人上下滑动查看上海明珠计划菁英人才中国老年保健协会医学人工智能分会委员2015年在复旦大学药学院取得博士学位2018年在中国药科大学完成博士后研究在学术界期间，专注于肿瘤药物靶向递送及其体内命运研究，所设计的ACQ环境响应型荧光探针已被国家药品监督管理局纳入《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则》先后主持完成国家自然科学基金1项，中国博士后科学基金1项，参与多项省部级新药创制项目，参与多个药品一致性评价项目评审以第一作者或通讯作者在《Advanced Drug Delivery Reviews》，《Nanoscale》, 《Nanomedicine NBM》, 《Drug Discovery Today》等期刊发表10多篇高质量SCI论文，为多个国内外药学类期刊审稿人进入企业界后，先后负责过呼吸、抗生素和抗肿瘤等多类产品的市场医学事务，在新产品医学驱动策略、循证挖掘和生命周期管理方面富有经验欧阳学农 博士教授 主任医师科伦博泰生物 高级医学副总裁CSCO抗肿瘤药物安全专家委员会 委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 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