SRK-439

2026 年 10 月 1 日，再生元（Regeneron）公布 GDF-8/肌生成抑制素抗体 Trevogrumab 联合司美格鲁肽的二期临床 COURAGE 新数据——MRI 测量下，75 mg 剂量组在 26 周、52 周分别减少 72.7%、68.9% 的肌肉损失。数据同步在 EASD 年会发布并投稿《柳叶刀》。 本文任务：以这条新闻为切口，系统梳理肌肉保留（muscle-sparing）赛道的靶点与管线、全球主流药厂的减重布局、关键技术细节与临床进展、市场与支付格局，并给出 2026–2030 年的趋势研判。 摘要：核心结论先行 一、一条数据如何改写赛道议程 1.1 COURAGE 试验的完整数据 COURAGE（NCT06299098）是一项二期、52 周、约 975–1005 人、60 中心的随机对照试验，设计上分两个独立部分： 高剂量部分：trevogrumab 200 mg / 400 mg + 司美格鲁肽 2.4 mg，治疗 26 周后停用司美格鲁肽，再随机继续 trevogrumab 或安慰剂 26 周；另设"司美 + trevogrumab + garetosmab（抗 Activin A 抗体）"三药组。 低剂量部分：trevogrumab 25 mg / 75 mg + 司美格鲁肽 2.4 mg，对照安慰剂 + 司美格鲁肽，治疗 52 周。 主要终点（低剂量部分，DXA 瘦体重变化）： 组别 26 周瘦体重变化 相对保留 52 周瘦体重变化 相对保留 安慰剂 + 司美格鲁肽 −6.7%（95% CI −7.9 ~ −5.5） — −7.3%（95% CI −8.8 ~ −5.8） — Trevogrumab 25 mg + 司美 −4.7%（−5.5 ~ −3.9） 29.9% −5.8%（−6.8 ~ −4.7） 20.5% Trevogrumab 75 mg + 司美 −3.3%（−4.1 ~ −2.4） 50.7% −4.2%（−5.3 ~ −3.1） 42.5% 关键次要终点（MRI 大腿无脂肪肌肉体积，绝对值，mean ± SE）： 组别 26 周 相对保留 52 周 相对保留 安慰剂 + 司美 −0.88 ± 0.21 — −1.03 ± 0.22 — Trevogrumab 25 mg + 司美 −0.32 ± 0.14 63.6% −0.29 ± 0.12 71.8% Trevogrumab 75 mg + 司美 −0.24 ± 0.13 72.7% −0.32 ± 0.13 68.9% 来源：Regeneron 官方新闻稿，2026-10-01（investor.regeneron.com ）；《柳叶刀》状态为 in press（截至本文发稿未见 DOI/卷期）。 1.2 五个容易被忽略的细节 低剂量 trevogrumab 并未显著增加总体减重幅度。公司原文："did not meaningfully enhance the weight loss achieved with semaglutide alone"。也就是说，它改变的是"减掉了什么"，而非"减掉了多少"——这是"质量 vs 数量"之争最直接的证据。 肌肉流失集中在前 6 个月，即体重下降最快的窗口期。这提示保肌干预有明确的时间窗。 肌少症亚组获益最明显：按 FNIH 影像定义的基线低瘦体重（low lean mass, LLM）人群，用司美单药丢失更多瘦体重，加用 trevogrumab 后数值上保留更多——这基本锁定了未来目标人群（老年人、肌少症性肥胖）。 安全性优于安慰剂组：任何不良事件 77% vs 安慰剂组 82%；≥10% 的不良事件为恶心、便秘、腹泻、呕吐（多为 GLP-1 本身所致）。 下一步不是三期，而是又一个二期：再生元明确计划启动一项针对老年肥胖合并肌肉量/力量下降人群的二期试验。这是一个重要的节奏信号——公司自己认为三期终点和人群还需探索。 1.3 高剂量部分与"停药后"的隐藏价值 高剂量部分（二手来源转述，2026 年 EASD/《柳叶刀》，建议以见刊版为准）： 26 周瘦体重：司美 + 安慰剂约 −6.6%；+ trevogrumab 200 mg 约 −3.4%、400 mg 约 −3.9%；三药组（加 garetosmab）约 −2.1%。 停用司美格鲁肽后的 26 周：继续 trevogrumab 者瘦体重 +0.4%，转安慰剂者继续下降 −2.4%。 判断：这一条比减重期的保肌数据更有商业想象空间。GLP-1 停药后体重反弹是行业公认的最大痛点（STEP-1 延伸研究显示一年内恢复约 2/3 体重，且恢复的主要是脂肪）。如果保肌药能在维持期稳住瘦体重、压制脂肪反弹，它的定位就从"辅助用药"变成"全程管理工具"。Veru 的 enobosarm 也独立观察到了同样的现象（见 3.4）。 1.4 再生元的整体布局 再生元是这条赛道上最"另类"的玩家——它没有自己的 GLP-1 分子，却用引进 + 自研保肌资产的组合拳切进市场： 资产 机制 来源/状态 Olatorepatide（HS-20094） GLP-1/GIP 双靶点偏向型激动剂 2025-06 从翰森制药引进大中华区外权益，首付 8000 万美元 + 最高 19.3 亿美元里程碑；中国三期 48 周最高减重 19.3%，恶心 <10%、呕吐 <5%（优于已发表的双靶三期）；2026-06-03 NDA 受理；再生元计划 2026 年内启动全球三期 Trevogrumab 抗 GDF-8 / myostatin 抗体 二期 POC 完成，下一步为老年肥胖 Ph2 Garetosmab 抗 Activin A 抗体 三药组数据已出但耐受性代价大（AE 77%、SAE 约 10.1%、停药约 28.3%、2 例死亡，公司称未确立因果） GPR75 再生元遗传学中心发现的抗肥胖基因靶点 临床前（ADA 2026 报告） 三药组的代价说明了一件事：通路 blockade 越强，毒性越大。抗 myostatin + 抗 Activin A 双阻断把保肌做到了极致（瘦体重仅 −2.1%），但可能已经越过了临床可接受的边界。 二、问题的本质：GLP-1 的四大痛点 再生元的试验之所以引爆关注，是因为它精准击中了一个行业级焦虑。当前 GLP-1 类药物公认存在四类问题： 痛点 证据 商业化含义 胃肠道不良反应 → 高停药率 retatrutide 三期恶心 28.6–42.4%、呕吐 10.6–25.3%；survodutide 因 GI 事件停药 19% vs 安慰剂 2.9%；美国非糖尿病人群 1 年停药率近 65%（IQVIA） "能耐受的剂量"比"最高剂量"更值钱；低剂量高效（retatrutide 4 mg 单次爬坡即减 19%）成为新设计范式 停药反弹 STEP-1 延伸：停药一年内恢复约 2/3 体重；恢复成分以脂肪为主 维持给药（maintenance dosing）成为独立商业模式；保肌药可能成为"停药后的兜底" 肌肉与瘦体重流失 药物诱导减重中 25%–39% 为去脂体重（Prado et al., *Lancet Diabetes Endocrinol* 2024；行业综述上限口径约 40%） 直接催生本报告的第三条主线 长期安全性证据不足 5 年以上安全性、胰腺/甲状腺风险仍有争议；啮齿类 C 细胞肿瘤黑框警告的人类相关性未定 监管对"超长期用药"趋于谨慎，反过来抬高了新机制的门槛 关键的一句总结：当减重幅度已经能做到 25%–30%（retatrutide、CagriSema、替尔泊肽），继续往上卷百分比的边际收益在递减，而"减掉的是什么、能不能停、停了会怎样"开始决定产品的生命周期价值。 三、第一战场：肌肉保留（"保肌减脂"）全景图谱 3.1 生物学主线：Myostatin–Activin–ActRII–SMAD 轴 阻断这个轴的任意一环，理论上都能同时"增肌 + 减脂"。目前的四类差异化策略是： 策略 代表资产 差异化逻辑 阻断成熟 myostatin trevogrumab（再生元） 最"正统"，剂量可调，安全性窗口较好 阻断受体（ActRIIA/B） bimagrumab（礼来） 同时拦截所有配体，效应最强，但痉挛/痤疮等 off-target 明显 只阻断潜伏态 myostatin apitegromab / SRK-439（Scholar Rock） 不碰 Activin A 与受体 → 安全性最优（未见毛细血管扩张、牙龈出血） 配体陷阱（多配体） KER-065（Keros） 同时捕获 activin A / myostatin / TGFβ，避开 BMP9/10 RNAi 上游敲低 ARO-INHBE / ARO-ALK7 / WVE-007 一年 1–2 次给药，且直接作用于脂肪细胞 3.2 四大已验证 POC 资产横向对比 资产 公司 机制/给药 试验与样本 核心数据 安全性/短板 Trevogrumab 再生元 抗 GDF-8，SC COURAGE，约 975–1005 人，52 周 DXA 瘦体重丢失减少 50.7%（26 周）/ 42.5%（52 周）；MRI 肌肉保留 72.7% / 68.9%；不增加总体减重 AE 77% vs PBO 82%；下一步仍是 Ph2 Bimagrumab 礼来（2023 年收购 Versanis，最高 19.25 亿美元） ActRIIA/B 抗体，IV q12w BELIEVE，n=507，9 臂，72 周（*Nature Medicine* 2026-03） 高剂量联合司美：体重 −22.1%（−24.2 kg） vs 司美单药 −15.7%；脂肪量 −45.7%、内脏脂肪 −58.2%；瘦体重仅 −2.9%（司美单药 −7.4%，P<0.001）；单药 30 mg/kg 瘦体重 +2.5% 肌肉痉挛、痤疮；单药停药率高；与替尔泊肽联合的 NCT06643728 仍为 Ph2（n=252，主要完成 2026-01，结果未公布）；2025-09 礼来撤回一项拟开展的 T2D 肥胖 Ph2b Apitegromab Scholar Rock 抗潜伏态 myostatin，IV q4w EMBRAZE，n=102，24 周（*Nature Medicine* 2026-06） 在替尔泊肽基础上挽回 54.9% 的瘦体重丢失（少 1.9 kg）；瘦体重占总减重 14.6% vs 30.2%；体重 −12.3% vs −13.4% AE 76% vs 71%；握力、起坐测试无差异；公司已在为"myostatin + GLP-1"寻找合作方 Enobosarm Veru 口服选择性雄激素受体调节剂（SARM） QUALITY，n=168，≥60 岁，司美 + 3/6 mg，16 周 + 8 周维持扩展 3 mg 组相对瘦体重丢失减少 100%（P<0.001），安慰剂组 34% 的减重来自瘦体重、3 mg 组 0%；停司美后反弹减少 46%（p=0.038），脂肪反弹为 0 另一文献口径为"LST 丢失少 71%（−1.2% vs −4.1%）"，并称爬楼功率下降 ≥10% 的患者比例减少 55%——两种口径需并列引用 读表要点： 效应量排序：bimagrumab > trevogrumab ≈ apitegromab > enobosarm（但跨试验不可直接比较，人群、基线 BMI、背景 GLP-1、测量方法均不同）。 唯一实现"减重幅度也显著提升"的是 bimagrumab（22.1% vs 司美 15.7%），因为 ActRII 阻断本身有独立的减脂效应；其余三者主要是"成分替代"。 口服 + 停药维持是 enobosarm 的独门优势，也是它最可能跑出差异化的地方。 3.3 第二梯队与失败案例 资产 公司 状态与数据 SRK-439 Scholar Rock 皮下选择性潜伏态 myostatin 抗体，Ph1 健康志愿者进行中，topline 2026 下半年 KER-065 / rinvatercept Keros Ph1（2026-03）显示肌肉↑、脂肪↓、骨密度↑、无 SAE；Ph2 杜氏肌营养不良 2026 Q3 启动；肥胖适应症已于 2025-04 降优先级 LAE102 来凯医药（2105.HK） 抗 ActRIIA 选择性单抗，不与 ActRIIB 结合 → 规避部分毒性。2024-11 与礼来达成临床合作（礼来出资并通过 Catalyze360 平台加速，来凯保留全球权益）。2026-03-09 公布美国 Ph1 SAD：单次给药后 29 天，最高暴露组瘦体重 +5.06%（安慰剂 −1.34%）、脂肪量 −0.12%（安慰剂 +2.11%），激活素 A 显著持续升高显示强靶点结合。中国 Ph1 MAD 阳性，24 周单药扩展 2026-01 完成入组，规划 Ph2 联合肠促胰岛素。此外有 LAE103（ActRIIB 选择性）、LAE123（ActRIIA/IIB 双抗） Taldefgrobep alfa Biohaven Adnectin，Ph2 肥胖单药（NCT07281495）2026-03 完成入组，topline 2026 下半年；Ph1 健康人 29 天脂肪 −6%、瘦体重 +4% Emugrobart（GYM329） 罗氏 / 中外制药 ❌ 失败。"清扫型"抗潜伏态 myostatin 抗体，GYMINDA Ph2 中期分析（联用替尔泊肽）认为"难以达到预设临床有意义减重"，2026-09-28 罗氏停止肥胖开发并退回全部权益 AZD1043 阿斯利康（收购 SixPeaks Bio） ActRIIA/B 双抗 + GLP-1 偶联平台。2025-10 AZ 行权收购（首付 1.7 亿美元 + 3000 万递延 + 最高 1 亿监管里程碑）；公司称单药或可达约 10% 减重并保/增瘦体重（会议表述，待验证） IBIO-600 / IBIO-610 iBio 前者抗 myostatin（SAD 完成入组，数据 2027 Q1）；后者抗 Activin E 抗体，NHP 单次给药近乎完全持久抑制（优于 siRNA 的 60–85%），预估人半衰期 50–100 天 → 季度/半年给药，IND 2026 下半年 3.4 争议：肌肉流失到底有多有害？（必须并列正反两方） 正方（有害） 药物诱导减重中 25%–39% 为去脂体重，体量相当于二十年的年龄相关肌肉流失（Prado CM et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:785-787）。 停药后恢复的主要是脂肪，留下比基线更差的身体成分——这是"越减越糟"的机制解释。 高危人群明确：≥60 岁、肌少症性肥胖、2 型糖尿病、无法进行抗阻训练者。COURAGE 的 LLM 亚组数据直接支持这一点。 反方（被高估） DXA 测的"瘦体重"包含水分、糖原、结缔组织，不等于骨骼肌；其中一部分丢失是适应性的（体重下降后不再需要那么多肌肉）。 已有前瞻队列（SEMALEAN）显示：高剂量司美减重约 13%，瘦体重轻度下降但握力反而改善。 功能终点普遍没有跟上：EMBRAZE 24 周握力/起坐无差异；Rivus 的 HU6 保住了瘦体重但 peak VO₂、运动时间、生活质量均无改善。 同行评议综述的克制结论（Obesity Endocrinology 2026, wjaf020）：瘦体重减少幅度有限，不否定减脂带来的净获益。 我的判断：这个争议在 2027–2028 年前不会有定论。真正的分水岭是第一个以功能终点（爬楼功率、握力、6 分钟步行、跌倒率）为主要终点的三期试验读出。在此之前，"保肌"是一个叙事强、证据中等、监管未认领的赛道。 3.5 监管口径：FDA 已经划了线 Veru 在 2025 年 9 月与 FDA 的会议披露（公司官方口径）： 路径一：在 GLP-1 基础上实现 52 周安慰剂校正增量减重 ≥5%，可作为支持批准的主要终点； 路径二：若增量减重 <5%，但伴随有临床意义的身体功能获益，亦可接受； 纯身体成分（DXA 瘦体重）本身不能作为独立可批准终点。 这条口径基本框定了整条赛道，也解释了两个反常动作：礼来 2025-09 撤回 bimagrumab 的 T2D 肥胖 Ph2b、罗氏 2026-09 停止 emugrobart 的肥胖开发——它们很可能都卡在"增量减重不足 5% 且功能终点未设计"上。 四、第二战场：INHBE / ALK7 小核酸——"一年两针"的新物种 4.1 遗传学是怎么把这个靶点推上台面的 INHBE 在肝脏表达，分泌 Activin E，结合脂肪细胞上的 ALK7（ACVR1C） 受体，激活 SMAD2/3 抑制脂解。人类遗传学给出了极漂亮的表型证据： 功能缺失（LoF）携带者的表型是"瘦且代谢健康"：校正 BMI 后腰臀比更低、甘油三酯更低、HDL-C 更高，2 型糖尿病与冠心病风险更低（Deaton AM et al., Nat Commun 2022;13:4319；Alnylam 团队基于 UK Biobank >36 万人全外显子组，pLoF 携带者 Activin E 下降约 90%；Kathiresan 实验室 ACVR1C 变异研究 2019）。 这就是典型的"人类遗传学先行、药物跟随"模式——与 PCSK9、ANGPTL3 的路径完全一致，也是 AI4S 视角下最值得注意的方法论（详见第七章）。 4.2 管线与数据 项目 公司 阶段 关键数据 ARO-INHBE Arrowhead Ph1/2a（NCT06700538，≤78 人） 400 mg 单剂：血清 Activin E 平均最大降 85%（最大 −94%）；16 周内脏脂肪 −9.9%、肝脂 −38%、总瘦组织 +3.6%；两剂 24 周内脏脂肪安慰剂校正 −15.6%。联用替尔泊肽 5 mg（n=4 vs 5）：16 周体重 −9.4% vs −4.8%；12 周内脏脂肪 −23.2% vs −7.4%、总脂肪 −15.4% vs −5.3%、肝脂 −76.7% vs −20%。EASL 2026（2026-05-27）：基线肝脂 >8% 亚组（n=10）安慰剂校正肝脂 −44%（P<0.01）。抑制作用持续 >3 个月 → 支持每年 1–2 次给药 ARO-ALK7 Arrowhead Ph1/2a 首个在人体敲低脂肪细胞表达基因的 RNAi。200 mg 单剂 8 周 ALK7 mRNA 平均降 88%（最大 −94%）；内脏脂肪安慰剂校正 −14.1% WVE-007 Wave Life Sciences Ph1/Ph2a GalNAc-siRNA。2026-03-26 中期：单次 240 mg，6 个月后内脏脂肪 −14%、腰围 −3%、总脂肪 −5%、瘦体重 +2%、体重 −1%；Activin E 抑制持续 ≥7 个月。Ph2a（BMI 35–50）2026 Q2 启动 IBIO-610 iBio 临床前 抗 Activin E 抗体，NHP 单次给药抑制程度优于 siRNA；IND 2026 下半年，首次给药 2027 注意两个易错点： Wave 的 INHBE 资产是 WVE-007，不是 WVE-N531（后者是 DMD 外显子 53 跳跃 ASO）。 截至本文发稿，未检索到礼来、诺和诺德、阿斯利康、罗氏针对 INHBE 或 ALK7 的公开授权/并购交易；Alnylam 的 INHBE 项目未见明确临床期别披露。市场上传的"礼来 × HAYA 10 亿美元 INHBE 交易"实为 lncRNA/调控基因组平台合作，不是 INHBE。 4.3 这条路线为什么重要 它是唯一能同时解决"减重 + 保肌 + 降内脏脂肪/肝脂 + 低频给药"的单一机制。ARO-INHBE 联用低剂量替尔泊肽时，体重降幅翻倍、脂肪降幅达 3 倍，且总瘦组织不降反升。 它天然适配 MASH/代谢性肝病——ARO-INHBE 的肝脂降幅（−76.7%）甚至超过其减重幅度，这在机制上是合理的（肝脏是 INHBE 的表达源头）。 风险：样本极小（n=4 vs 5 的联合组），非随机大样本；长期抑制 Activin E 的后果未知；GalNAc 递送的肝靶向是否足以覆盖脂肪表型仍待 Ph2 验证。 五、主战场：疗效与给药方式的军备竞赛 5.1 全球主要管线一览（截至 2026 年 10 月） 公司 资产 机制 给药 阶段 关键数据 时间表/备注 礼来 替尔泊肽 Mounjaro/Zepbound GIP/GLP-1 双激动 周针 已上市 H1 全球 276.93 亿美元（+88%）；中国 16.35 亿（+73%） 适应症持续拓展（OSA 等） Retatrutide GIP/GLP-1/GCG 三激动 周针 三期 TRIUMPH-1：12 mg 80 周 −28.3%（n=2339，基线 BMI 40.0），45.3% 达 ≥30%，27.2% 达 ≥35%；104 周延展 −30.3%；4 mg 单次爬坡即 −19.0%；膝骨关节炎疼痛降 73.1%、OSA 的 AHI 降 60.6% BLA 预计 2027 Q1；停药率 4.1/6.9/11.3% vs 4.9%；感觉迟钝 5.1–12.5%（新信号） Orforglipron / Foundayo 口服小分子 GLP-1 日服 已获批（2026-04-01） ATTAIN-1 72 周 12.4%；Q2 销售 0.98 亿美元 自付 149 美元起；高盛预测 2030 年 220 亿美元、口服份额 48% Eloralintide（LY3841136） Amylin 类似物 注射 II/III 期 单药 II 期最高 20.1%；联合替尔泊肽 48 周 23.3% ENLIGHTEN 三期进行中 Bimagrumab ActRIIA/B 抗体 IV q12w Ph2 见 3.2 与替尔泊肽联合为 Ph2 诺和诺德 司美格鲁肽 GLP-1 周针/口服 已上市 H1 1121.93 亿 DKK（Ozempic 592、Wegovy 注射 377.19、Rybelsus 98、口服 Wegovy 54.74） 中国化合物专利 2026-03-20 到期；口服 Wegovy 美国累计处方 >500 万张 CagriSema（司美 + cagrilintide） GLP-1 + amylin 周针 三期/审评中 REDEFINE-1 68 周 22.7%；REDEFINE-4 头对头替尔泊肽 23.0%，未达非劣；REIMAGINE-2 68 周 14.2% 2025-12 递交 NDA，决定预期 2026 年底 Amycretin / zenagamtide GLP-1 + amylin 单分子 口服 + 注射 三期 注射 II 期 36 周 24.3%；口服 I/II 期 12 周 13.1% 口服三期 AMAZE 2026-07-23 启动 UBT251 GLP-1/GIP/GCG 三激动 注射 II/III 期 中国 II 期 24 周最高 −19.7% 2025-03 自联邦制药引进（首付 2 亿 + 最高 18 亿）；III 期 2026-09 首例给药 罗氏 Enicepatide / CT-388 GLP-1/GIP（偏向 cAMP） 周针 II/III 期 肥胖 II 期 48 周安慰剂校正最高 22.5%；T2D 24 mg 48 周 HbA1c −2.65%、体重 −15.5% ENITH-1/2 三期已启动；预计 2028 前后申报；已终止 CT-868、CT-173 安进 MariTide / AMG133 GLP-1 激动 + GIP 拮抗（抗体肽偶联） 月度/季度 三期 II 期 52 周约 20% MARITIME 共 9 项三期；已终止 AMG513、AMG786 辉瑞 Berobenatide / MET-097i 超长效 GLP-1（半衰期 380 小时） 月度 II/III 期 VESPER-1 60 周 −15.9% 且未见平台期；VESPER-3 月度维持 28 周安慰剂校正 12.3% 收购 Metsera 约 100 亿美元；10 项三期 2026 年启动；口服线已收缩 阿斯利康 Elecoglipron / ECC5004 口服 GLP-1（自诚益生物引进） 日服 三期 VISTA IIb 36 周 11.8%；SOLSTICE 26 周 HbA1c −1.9%、体重 −7.7%（*Lancet*） Embold/Eluminate/Elevate 三期已启动；AZD6234（amylin）在研 BI / Zealand Survodutide（BI 456906） GLP-1/GCG 周针 三期 76 周最高 −16.6%；内脏脂肪 −34%、肝脂 −63.1% 因 GI 事件停药 19% vs 2.9% Petrelintide Amylin 类似物 周针 三期 ZUPREME-1 42 周 −10.7% vs 安慰剂 1.7%；零呕吐、GI 相关停药为 0（耐受性最佳） 因幅度低于预期 Zealand 股价单日跌约 30%；ZUPREME-3/4/5 注册三期 2026-09 启动（约 7000 人） Structure Aleniglipron（GSBR-1290） 口服 GLP-1 日服 II/III 期 ACCESS II 44 周安慰剂校正 −14.7% / −16.3% / −16.0%；总停药 10.4% ACCOMPLISH 三期 2026 Q3 启动，topline 2028 下半年 Viking VK2735 GLP-1/GIP 口服 + 注射 II/III 期 皮下 13 周 14.7%；口服 13 周 12.2% 口服三期因生产放大推迟至 2026 Q4 5.2 中国药企：从"跟随"到"兑现" 公司 资产 机制 状态与数据 信达生物 玛仕度肽（信尔美） GLP-1/GCG 2025-06/07 获批（全球首个 GCG 双靶获批减重）；H1 信达产品收入 >82 亿元（+55%）；DREAMS-3 头对头司美"双达标" 48.0% vs 21.0%；9 mg NDA 审评中 恒瑞医药 HRS-7535 / KAI-7535 口服小分子 GLP-1 HARBOR-1 三期：44 周 −10.9%、50 周 −11.1%；恶心约 70%、呕吐最高 68.6%；海外授权 Kailera（KAI-7535 全球二期 2026-04 启动）；2026-10 又被曝口服项目再度出海 博瑞医药 BGM0504 GLP-1/GIP 三期 52 周 15 mg 组 −19.2%，48.9% 受试者降幅 >20%；高剂量停药率仅 0.7%；2026-06-11 减重 NDA 受理 闻泰医药 VCT220 口服小分子 GLP-1 2026-07-20 CDE 受理，国产首个申报上市的口服小分子 GLP-1；三期 52 周 −12.2%/−12.4%；因 AE 停药率仅 1.8%，无肝毒性信号 先为达（Sciwind） Ecnoglutide（埃诺格鲁肽） 全球首个 cAMP 偏向型 GLP-1 2026-01 获批糖尿病、2026-03 获批减重；SLIMMER 三期 48 周 −15.4%（安慰剂校正 15.1%）；2026-02 授权辉瑞中国独家商业化，最高 4.95 亿美元 翰森制药 HS-20094 / olatorepatide GLP-1/GIP 双偏向 三期 48 周最高 −19.3%，恶心 <10%、呕吐 <5%；2026-06-03 NDA 受理；授权再生元（首付 8000 万 + 19.3 亿） 联邦制药 UBT251 GLP-1/GIP/GCG 授权诺和诺德（首付 2 亿 + 最高 18 亿） 中国市场结构性特征： 极度未渗透：成人超重与肥胖合并患病率约 51%（一说肥胖率约 14.1%），但减重药处方率不足 1%。 市场快速放大但绝对值仍小：IQVIA 口径中国减重药市场 2025 年 141 亿元 → 2026 年 178 亿元 → 2027 年超 200 亿元。 支付以自费为主：现行医保仅覆盖成人 2 型糖尿病，减重适应症自费；2026 年目录初审通过埃诺格鲁肽、玛仕度肽、维培那肽，最终结果尚未公布。 即将到来的价格战：司美格鲁肽化合物专利 2026-03-20 到期，约 10 家已提交仿制药申请、74 家在开发；但真正的放行节点可能是中瑞自贸协定 6 年试验数据保护到期（约 2027 年 Q2）。2025-12 司美挂网价已降约 50%（如 3.2 mg/mL 从 2463 元降至 1284 元）；2026-01 替尔泊肽以糖尿病适应症进医保，降幅约 80%。 5.3 "撤退潮"：谁在退出，为什么 2026 年至今至少 5 款临床期减重资产被终止： 公司 终止资产 时间 辉瑞 danuglipron、lotiglipron、MET-224o、PF-07976016（口服资产几乎清空） 2024-2026 罗氏 CT-868 / acmopatide（GLP-1/GIP）、CT-173（PYY） 2026 安进 AMG513、AMG786 2025-2026 Terns TERN-601（3 例 DILI / 肝酶升高） 2025 通化东宝 THDBH110（口服 GLP-1） 2026-08 诺和诺德 monlunabant（CB1，减记 40 亿 DKK）、司美格鲁肽阿尔茨海默 Evoke/Evoke+ 2025-2026 原因高度一致：疗效不足以撼动替尔泊肽/司美确立的标杆、口服小分子的耐受性与肝毒性问题、商业化窗口收窄。生存下来的管线有一个共同特征：具备绝对差异化（疗效显著超越、给药方式革命性突破、或安全性压倒性优势）。 六、市场：万亿级赛道的中场 6.1 2026 上半年销售：双寡头格局稳固 产品 2026 H1 销售 同比 拆分 替尔泊肽（礼来） 276.93 亿美元 +88% Mounjaro 186.05 亿（+106%）、Zepbound 90.88 亿（+60%） 司美格鲁肽（诺和诺德） 1121.93 亿丹麦克朗（约 175 亿美元） — Ozempic 592 亿（−2%）、Wegovy 注射 377.19 亿（+7%）、Rybelsus 98 亿（−9%）、口服 Wegovy 54.74 亿 礼来 H1 总营收 427.73 亿美元（+49%），全年指引上调至 850–870 亿美元；管理层称 Q2 份额升至约 55%。 诺和诺德 H1 总销售额 1753.11 亿 DKK，员工从约 7.87 万降至 6.67 万（累计减员 1.3 万），FY2026 指引上调至调整后销售额 0% 至 −6% CER。 6.2 2030 年预测：口径差异极大，不能混用 机构 口径 2030 年预测 高盛 肥胖药 1140 亿美元（口服 460 亿，占 40%；美国以外 480 亿） UBS GLP-1 肥胖 + 糖尿病 1300–1350 亿美元（患者 2026 约 2500 万 → 2030 约 4000 万） IQVIA 肥胖药标价销售额 2025 年 660 亿 → 2026 年 920 亿 → 2027 年后 1050–2000 亿 摩根士丹利 — 2035 年 1900 亿美元 Evaluate（二手） 肥胖及代谢 2030 年 1500 亿美元以上 差异来源：是否计入糖尿病/incretin、标价 vs 净价、是否已扣除复方配制与仿制药侵蚀。建议统一采用"2026 年 900–950 亿美元标价、2030 年 1000–1300 亿美元"作为工作区间。 6.3 支付：美国正在从"自费高价"转向"低价放量" MFN（最惠国）协议：2025-11 白宫与礼来、诺和诺德达成协议——Ozempic/Wegovy 从约 1000/1350 美元降至 350 美元/月（最低 199），Zepbound 平均 346 美元（最低 299）；Medicaid/Medicare 净价 245 美元/月；诺和获 3 年关税豁免。TrumpRx 于 2026-02-05 上线。 Medicare GLP-1 Bridge（2026-07-01 至 2027-12-31）：覆盖 Wegovy（含口服）、Foundayo、Zepbound KwikPen，患者自付 50 美元/月；资格限 BMI≥35，或 ≥30 合并 HFpEF/难控高血压/CKD≥3a，或 ≥27 合并前驱糖尿病/既往心梗卒中/症状性 PAD。 Medicaid：2026 年 1 月仅 13 州覆盖减重用 GLP-1（2025 年为 16 州）——覆盖面反而在收缩。 IRA 药价谈判：第二轮 15 种药品纳入 Ozempic/Rybelsus/Wegovy（作为单一选中药品），2027-01-01 生效，相对 2024 年标价降幅 71%，标准化 30 天价约 274 美元；替尔泊肽未被纳入 2027 周期（但第三轮含度拉糖糖，2028 生效）。 6.4 供给：产能军备竞赛 礼来：2023 年以来制造投资 >230 亿美元，Lebanon（印第安纳）>90 亿；2026 年 9 月动工休斯敦 65 亿美元 API 厂（产 Foundayo）；2020 年以来在美承诺 >500 亿。 诺和诺德：过去十年美国 capex >100 亿美元，至 2028 再投 20 亿；Kalundborg 590 亿 DKK、Clayton（北卡）56 亿美元、Chartres 160 亿 DKK；Novo Holdings 以 165 亿美元收购 Catalent，并以约 117 亿转让 3 个灌装厂给诺和。 6.5 资本：并购与授权清单（2023–2026） 时间 交易 金额 2023-12 罗氏 – Carmot（GLP-1/GIP 等） 27 亿美元（部分来源作 31 亿，口径不一致） 2023-07/08 礼来 – Versanis（bimagrumab） 最高 19.25 亿美元 2024-02 Novo Holdings – Catalent 165 亿美元 2024-12 默沙东 – 翰森 HS-10535（口服小分子 GLP-1） 首付 1.12 亿 + 最高 19 亿 2025-03 诺和诺德 – 联邦制药 UBT251 首付 2 亿 + 最高 18 亿 2025-06 再生元 – 翰森 HS-20094 首付 8000 万 + 最高 19.3 亿 2025 Q4 诺和诺德 – Akero（efruxifermin, MASH） 52 亿美元 2025-11 辉瑞 – Metsera 约 100 亿美元（现金 65.60 + CVR 20.65/股） 2026-10 诺和诺德 – 恒瑞 HRS-1596（口服） 首付 3 亿 + 最高 26 亿 七、未来趋势研判（2026–2030）：八条 评价体系迁移：从"减重百分比"到"高质量减重""减得更好"的内涵已被重新定义为五个维度：胃肠道耐受性、肌肉保留量、给药便捷性、合并症获益、长期体重维持能力。未来三年的审评重点大概率从单纯体重降幅转向这五个维度的组合。但要注意：截至 2026-10，FDA 尚未发布将身体成分/功能终点设为替代终点的正式指南文件——目前仍是"体重降幅为主 + 身体成分为探索性终点"。 联合疗法成为默认范式 未来的标准方案很可能是 GLP-1（基础减重）+ X（质量修饰）： X = amylin 类似物（CagriSema、amycretin、eloralintide、petrelintide）→ 进一步提升减重幅度且改善耐受性 X = 保肌药（trevogrumab、bimagrumab、apitegromab、enobosarm、LAE102）→ 改善身体成分 X = INHBE/ALK7 siRNA → 降内脏脂肪/肝脂 + 低频给药 X = 月度/季度长效 GLP-1（MET-097i、MariTide）→ 维持期管理 给药频次革命：日服 → 周针 → 月针 → 季针 → 半年一针这是仅次于疗效的第二竞争轴。辉瑞 MET-097i 半衰期 380 小时（月度）、安进 MariTide（季度）、ARO-INHBE 与 WVE-007（半年一针）代表了三个不同的技术路径：长效化修饰、抗体肽偶联、RNAi。 小核酸与表观遗传编辑进入代谢病INHBE/ALK7 只是开始。Moonwalk Biosciences（张锋联合创立，脂肪靶向表观遗传 RNAi）2026-09 完成 7000 万美元 B 轮，礼来参投，MW101 计划 2027 年末进临床。方向与 PCSK9 之后的心血管赛道极为相似：一年一针的慢病管理。 适应症扩张决定支付天花板CV（SELECT）、OSA（Zepbound）、CKD（FLOW）、MASH（司美格鲁肽已在中国获批 MASH 适应症）、HFpEF、膝骨关节炎（retatrutide 疼痛降 73.1%）——合并症获益是把"生活方式药"变成"慢病用药"、从而撬动医保支付的关键。反例：司美格鲁肽阿尔茨海默病三期 Evoke/Evoke+ 失败（n=3808，生物标志物改善但疾病未延缓），说明"biomarker 改善 ≠ 疾病改变"。 人群分层：从"所有肥胖"到"特定亚型"COURAGE 的 LLM 亚组、Veru PLATEAU 的 ≥65 岁 BMI≥35 人群、bimagrumab 的肌少症性肥胖——未来的减重药会像肿瘤药一样做人群细分。这对研发的含义是：试验设计必须提前锁定亚组 biomarkers（DXA/MRI 身体成分、握力、年龄、基线肌肉储备）。 中国的双重叙事一方面是价格崩塌：司美专利到期 + 74 家仿制开发商 + 网售处方合规收紧（2026 年 5 月起 GLP-1 网售须实体医院纸质处方）；另一方面是创新出海：翰森、恒瑞、联邦、诚益、先为达在 18 个月内完成 5 起以上对跨国药企的授权。国内布局 GLP-1 的药企已超 50 家，同质化风险高，但处方率不足 1% 意味着量的空间远未见顶。 AI4S 视角：这条赛道是"AI + 人类遗传学"最成功的范例 对做 AI for Science 的研究者而言，减重药的靶点发现史值得单独研究： Regeneron Genetics Center 通过大规模外显子组测序发现 GPR75（LoF 携带者 BMI 更低、肥胖风险下降），这是"自有人群队列 + 测序 + 靶点发现"闭环的标杆。 UK Biobank >36 万人全外显子组把 INHBE pLoF 与"瘦而代谢健康"表型直接挂钩，才有了今天的 ARO-INHBE、WVE-007。 蛋白工程层面：从单靶点 GLP-1 到双靶点、三靶点、偏向型激动剂（cAMP 偏向，如 ecnoglutide、CT-388），分子的设计空间已经远超经验试错的能力范围，是典型的计算设计场景。 IQVIA Institute《Global R&D Trends 2026》给出的信号：新兴生物制药中 AI 赋能项目 3 年 I 期成功率约 75%（该数字为二手引用，建议核对原文）。 可切入的科研问题：把"遗传学 → 表型 → 靶点 → 分子设计 → 身体成分终点"这条链路做成可复用的 AI 流水线，是 AI4S 在代谢病领域最有价值的方法学方向之一。特别是身体成分的多模态量化（DXA/MRI/CT 的 AI 自动分割与纵向建模），目前几乎是空白，而它恰恰是"高质量减重"时代的货币。 八、风险与反向思考 风险 说明 肌肉假说未被证实 功能终点（握力、爬楼、VO₂）在现有试验中普遍没有改善；学术界尚无共识 监管终点未开放 FDA 明确身体成分不能单独批准；若功能终点三期失败，整条保肌赛道估值需重估 安全性 bimagrumab 肌肉痉挛/痤疮；再生元三药组 2 例死亡（因果未确立）；retatrutide 出现感觉迟钝（5.1–12.5% vs 0.9%）这一新信号；长期抑制 activin/myostatin 通路对心脏、骨骼、生殖系统的影响未知 商业化窗口收窄 2026 年"撤退潮"说明跨国药企已不再为"还不错"的分子买单；替尔泊肽与司美锁定了疗效、支付与医生习惯 支付与政治风险 美国 MFN、IRA 谈判、Medicaid 覆盖收缩（16 州 → 13 州）；欧洲德国 GKV 依法不报销减重药（SGB V §34"生活方式药"），英国 NHS 按 12 年分阶段放量，放量极慢 数据口径混乱 "瘦体重丢失 25%/30%/40%"、"bimagrumab 脂肪占减重 92.2%/92.8%"这类差异来自分母定义、测量方法（DXA vs MRI）、estimand 选择与人群差异。跨试验比较极易出错 九、未来 12–18 个月催化剂日历 时间 事件 为什么重要 2026 Q4 CagriSema FDA 决定（预期） amylin 路线的第一次监管验证 2026 Q4 Viking VK2735 口服三期启动（因生产放大已推迟） 口服双靶点的可行性 2026 Q4 Scholar Rock SRK-439 Ph1 topline 皮下潜伏态 myostatin 的可行性 2026 Q4–2027 Q1 Retatrutide BLA 递交（礼来指引 2027 Q1） 30% 减重时代的正式开启 2026 下半年 Biohaven taldefgrobep 肥胖 Ph2 topline 第四种保肌机制 2026 下半年 再生元启动老年肥胖 Ph2 保肌赛道人群锚定的关键一步 2027 Q1 美国 IRA 第二轮谈判价格生效（司美系降 71%） 价格体系重构的实证 2027 Q2 中国司美格鲁肽仿制药放行节点（数据保护到期） 中国市场价格战的真正起点 2027 ARO-INHBE / WVE-007 Ph2 数据 小核酸减重能否从"漂亮机制"变成"注册级证据" 2027 Veru PLATEAU Ph2b（≥65 岁，72 周） 第一个以老年人 + 功能/体重复合终点设计的保肌试验 十、结语 再生元这条新闻的价值，不在于 72.7% 这个数字本身，而在于它把一个长期被当作副产品的指标（瘦体重）变成了可以被独立优化、独立申报、独立定价的产品属性。 回看整个产业的演进逻辑，可以清晰地看到三段式迁移： 2014–2021：能不能减（利拉鲁肽 → 司美格鲁肽，10–15%） 2022–2026：减多少（替尔泊肽 → retatrutide，20–30%） 2026–2030：减掉什么、能维持多久（保肌、耐受性、低频给药、停药维持） 第三段的特征与前两段完全不同：它的终点是复合的、它的人群是分层的、它的产品是组合的。这意味着未来五年最大的赢家，可能不是拥有最强单分子的公司，而是拥有最完整组合与最清晰人群定义能力的公司——礼来（retatrutide + Foundayo + bimagrumab + eloralintide）与再生元（olatorepatide + trevogrumab + garetosmab）目前的形态，恰好是这条逻辑的两个不同答案。 对中国产业而言，最需要警惕的不是"我们有没有分子"，而是"当减重的终点从体重秤换成 MRI 时，我们的临床试验有没有能力测量它"。新一代的竞争，一半在分子，一半在量尺。 附：数据来源与证据分级说明 一手来源（公司新闻稿 / 注册库 / 同行评议） Regeneron 官方新闻稿（2026-10-01，COURAGE） Eli Lilly investor news（2026-05-21 TRIUMPH-1；2026-06-06 ADA；Foundayo 获批） Heymsfield SB et al. Nature Medicine 2026（BELIEVE）；EMBRAZE Nature Medicine 2026-06-08 Veru 官方（QUALITY 数据、2025-09 FDA 会议纪要） Arrowhead、Wave、来凯医药、Scholar Rock、Keros、Biohaven、中外制药官方发布 clinicaltrials.gov（NCT06299098、NCT05616013、NCT06643728、NCT06445075、NCT06700538 等） 礼来 / 诺和诺德 2026 H1 财报 二手来源（已标注，建议二次核对） COURAGE 高剂量部分与三药组安全性的具体数值（媒体转述，与官方 PR 存在口径差异） 部分市场预测（Evaluate、Bloomberg Intelligence 为一手未获取，仅见二手转载） AZD1043"单药约 10% 减重"为公司会议表述转载 明确未检索到 / 存疑项（不作断言） COURAGE 的《柳叶刀》DOI/卷期（状态为 in press） FDA 已发布"高质量减重"审评标准的正式文件 中国 2026 年国家医保谈判最终结果（初审名单已出，最终结果未公布） 礼来/诺和/阿斯利康/罗氏针对 INHBE 或 ALK7 的公开交易 Alnylam INHBE 项目的临床期别 诺和诺德、安进在 myostatin/ActRII 通路的自有临床资产 免责声明：本文为行业研究性质的信息整理与分析，所有疗效数据来源为公开披露的临床试验结果，不构成任何投资建议或用药建议。跨试验数据不可直接比较。

ActRII / Myostatin / Activin 轴：GLP-1之后，减重进入“保肌时代” 全球竞争全景 · 从 BELIEVE、EMBRAZE、COURAGE 到下一代体成分路线 📅 报告生成日期：2026-09-07📄 版本：1.0🏷️ 报告类型：靶点全景 × 高质量减重竞争前景✅ 状态：决策就绪 22.1% BELIEVE 高剂量联合｜72周体重降幅 Bimagrumab + Semaglutide 92.2% BELIEVE 联合组｜72周减重来自脂肪 Nature Medicine 2026 -2.0% COURAGE 三联组｜26周瘦体重变化 vs Sema -6.5% 54.9% EMBRAZE｜相对减少瘦体重损失 额外保留1.9 kg瘦体重 8 重点核心轴资产｜本报告深挖 Adjacent 路线另列 72周 肥胖项目｜最长公开随访 BELIEVE 执行摘要 ActRII 通路已经证明自己能改善“减重质量”，但还没有证明自己能取代 GLP-1。更准确的定位是：它可能成为 GLP-1 时代最重要的肌肉保护与体成分优化模块之一。 GLP-1 类药物已经把肥胖治疗从“能不能减重”推进到“能减多少”，下一轮真正开始拉开差距的问题是：减掉的是脂肪，还是连肌肉一起减掉？ BELIEVE、EMBRAZE 与 COURAGE 三组人体数据把 ActRII–Myostatin/Activin 轴从一个长期“增肌靶点”推到了“高质量减重”的中心位置：受体级阻断更强，选择性 myostatin 抑制更干净，而更广的配体组合则显示出更强体成分信号但也付出更高耐受性代价。 📈 为什么现在值得重新看 过去 ActRII/Myostatin 在神经肌肉疾病中常出现“肌量增加但功能未兑现”；GLP-1 时代改变了临床问题——目标不再是“让病变肌肉恢复功能”，而是“在快速减重时少丢肌肉、更多减脂”。同一生物学因此获得了新的治疗窗口。 ⚠️ 真正决定成败的不是“能不能保肌” 最关键的未解问题是：体成分优势能否转化为功能与长期结局，以及更广通路覆盖带来的肌肉痉挛、胃肠道事件、血脂与多药联合耐受性是否可接受。 减重药的下一战，为什么变成了“肌肉”？ ActRII 的重新升温，不只是因为新分子出现了，而是肥胖治疗的临床问题已经变了。 故事主线：过去二十年，Myostatin/ActRII 项目大量进入 DMD、sIBM、肌少症等场景，最大教训是“肌肉变多 ≠ 功能一定变好”；而 GLP-1 时代第一次把问题改写成：如何在显著减重的同时，尽量把减掉的重量锁定在脂肪，而不是瘦体重。 2004 人体 MSTN LoF第一次在人类中直接证明：降低 myostatin 可显著增加肌肉。 2019 肌病时代的关键教训RESILIENT 等项目提示：肌肉量增加，并不自动等于功能获益。 2021 肥胖 / T2D 人体 PoCBimagrumab 开始显示“脂肪下降 + 瘦体重增加”的体成分价值。 2025–2026 GLP-1 时代重新定价COURAGE、EMBRAZE、BELIEVE 把竞争问题从“能否增肌”改成“减重时能否更多减脂、少丢瘦体重”。 因此，这不是一个“失败靶点复活”的简单故事。更准确地说，是一个曾经被放在错误或过难临床问题中的生物学机制，在 GLP-1 重新定义“减重质量”之后，找到了更匹配的临床价值场景。 第一章：靶点身份与疾病因果 ActRIIA（ACVR2A）与 ActRIIB（ACVR2B）是 TGF-β 超家族中两个独立的 II 型丝氨酸/苏氨酸激酶受体，共同构成肌肉负向调控的核心信号节点。核心结论 双受体阻断是实现最大肌肉增生的必要条件——仅阻断 ActRIIA 或 ActRIIB 之一只能获得部分效果，同时阻断两个受体才能实现最大肌肉肥大 ⁵。人体遗传证据：最强因果链 证据类型 发现 效应量 来源 罕见 LoF 突变（Mendelian） 德国儿童 MSTN 剪接位点纯合突变，呈显著全身肌肉肥大；部分肌群横截面积约为同龄对照的 2 倍 极大（单病例） ⁶ 大规模人群队列 约110万人多队列分析：MSTN 功能破坏性变异与更高肌肉量/握力及更低脂肪量相关；UK Biobank MRI 子集中部分 LoF-like 杂合携带者多个肌群体积增幅可 >10% 明确 ⁴ 正选择信号 撒哈拉以南非洲人群 MSTN 错义变异频率高达 31% 群体遗传学 ⁷ Activin A 被确认为人体中与 myostatin 功能冗余的第二关键配体：2025 年 Phase 1 试验直接证明，联合阻断 GDF8（myostatin）和 Activin A 的肌肉增生效果优于任一单药，且效果接近双受体阻断 ⁸。方向一致性分析 干预方式 肌肉量 脂肪量 方向一致性 MSTN LoF（遗传） ↑↑ ↓ —（基准） ActRII 受体阻断（bimagrumab） ↑↑ ↓ ✅ 一致 选择性 myostatin 抑制（apitegromab） ↑（中等） 有限 ✅ 部分一致 GLP-1 RA（semaglutide） ↓（继发） ↓↓ ⚠️ 肌肉方向相反 因果判断：靶点–疾病因果证据位于 HUMAN_GENETICS 最高层级，拥有从罕见 LoF 突变、大规模人群队列到临床试验的完整证据链。肥胖/肌肉减少症的因果判断为 Strong。 第二章：靶点成药性与干预策略 干预方向明确为阻断（抑制）。ActRII 受体胞外域和配体-受体结合界面均为典型的蛋白-蛋白相互作用表面，生物药（单抗/融合蛋白/配体陷阱）是当前最成熟的模态。不同干预策略的通路层面比较 策略 代表分子 靶点 阻断的配体 预期肌肉效果 预期减脂效果 安全性关注双受体阻断抗体 Bimagrumab（BYM338） ActRIIA + ActRIIB ECD Myostatin, Activin A/B, GDF11最强肌肉肥大 脂肪减少 生殖/内分泌轴干扰（尤其 FSH）；骨密度可能增加；红细胞参数变化选择性 myostatin 抑制 Apitegromab（SRK-015） Pro-myostatin（前体形式） 仅 myostatin 中等肌肉增加 有限 理论上安全性更好，但肌肉增生效果较弱ActRIIB-Fc 配体陷阱 Luspatercept（ACE-536） 工程化 ActRIIB-Fc 配体陷阱 选择性捕获部分 TGF-β 超家族配体；以晚期红系成熟相关药理为主 非肌肉适应症，不宜据此推断明确增肌强度 肌肉/减脂并非核心临床价值 红细胞增多（已用于贫血治疗）；可能干扰 BMP 信号ActRIIA-Fc 配体陷阱 Sotatercept（ACE-011） ActRIIA-Fc 配体陷阱 捕获部分 activin/GDF 家族配体，调节 ActRII–SMAD2/3 轴 肌肉效应不是获批价值主线 肌肉/减脂并非核心临床价值 已获批用于 PAH；红细胞增多Follistatin 基因治疗 FST 基因递送 配体捕获 Myostatin, Activin A/B 强肌肉肥大 未知 基因治疗安全性；脱靶效应小分子激酶抑制剂 尚无临床阶段分子 ActRIIA/B 激酶域 阻断所有下游信号 理论上强 未知 选择性差，TGF-β 家族毒性风险高模态全景比较 模态 代表分子 肌肉保护效果 减脂效果 给药频率 开发阶段 关键优势 关键风险单抗（受体阻断） Bimagrumab最强 ：增肌 +2.5% lean mass强 ：脂肪减少 28.5%（单药） IV q12wk Ph2 完成（肥胖） 增肌效果最强；低频给药 糖代谢潜在风险；肌肉痉挛 AE单抗（配体选择性） Apitegromab中等 ：减少瘦体重损失 54.9%中等 ：与 tirzepatide 联用脂肪减少 85% IV q4wk Ph3（SMA）；Ph2（肥胖） 安全性好；靶点选择性高 增肌幅度有限；需高频给药 工程化 myostatin–activin 通路抑制蛋白 Taldefgrobep alfa 中等（历史人体体成分信号；肥胖结果待读） 有潜力，肥胖 Phase 2 数据待读 SC weekly / monthly Ph2（肥胖，已完成入组） SC 给药；单药肥胖研究 肥胖关键疗效数据尚未公布 关键判断：皮下注射是肥胖适应症的首选给药途径。bimagrumab 的 IV 给药是商业化障碍，SC 制剂开发中；taldefgrobep alfa 的 SC 自动注射器方案最具便利性优势。 第三章：靶点内在安全窗 ActRIIA/ActRIIB 通路阻断具有多器官靶点内在风险，但多数风险在人体中尚未被确证为临床限制性毒性。Intrinsic Safety Window — 风险轴矩阵 ❤️ 心脏重塑 生理功能：心脏收缩功能、SERCA2a 稳态、抗纤维化人体证据：RESILIENT/BELIEVE 试验（72 周）无心脏安全信号动物证据：ActRIIB-KO 小鼠发育期心脏缺陷；成年小鼠阻断诱导心脏肥大缓解策略：心衰患者可能获益；健康人群需监测心脏超声和生物标志物       置信度：中等 🧬 生殖功能 生理功能：FSH 产生、性腺功能、配子发生、胎盘发育人体证据：bimagrumab 试验未系统报告生殖 AE（存在选择偏倚）动物证据：垂体 Acvr2a/Acvr2b 双敲除→不育缓解策略：育龄女性需避孕；可监测 FSH/性激素水平       置信度：中等 🦴 骨骼代谢 生理功能：成骨细胞分化、骨量负调控人体证据：sotatercept 增加骨形成标志物；bimagrumab 未系统评估动物证据：ACVR2A 成骨细胞敲除→骨量↑缓解策略：骨密度监测；骨质疏松患者可能获益（正面效应）       置信度：较高（正面效应） 🩸 造血系统 生理功能：红系祖细胞分化、红细胞生成人体证据：sotatercept 升高 Hct；bimagrumab 无显著变化动物证据：ActRIIA-Fc 增加红细胞缓解策略：监测血常规；避免与促红素联用       置信度：中等 ⚡ 代谢调控 生理功能：胰岛素敏感性、脂肪代谢、肝脏糖脂代谢人体证据：bimagrumab 改善 HbA1c 和胰岛素敏感性动物证据：小鼠中 ActRII 阻断导致糖耐量恶化缓解策略：人体中代谢效应为正面；需监测血脂       置信度：中等 🧫 肿瘤促进 生理功能：TGF-β 超家族抑癌信号人体证据：无人体数据支持阻断增加癌症风险动物证据：ACVR2 在 MSI-H 结直肠癌中为抑癌基因缓解策略：排除活动性恶性肿瘤；监测新发肿瘤       置信度：低（理论） 💪 肌肉功能 生理功能：肌肉生长负调控、氧化代谢、毛细血管化人体证据：bimagrumab 增加肌肉量但肌肉痉挛常见（RR 10.44）动物证据：ActRIIB-Fc 长期处理导致代谢性肌病缓解策略：剂量优化；联合运动训练       置信度：中等 🛡️ 免疫调控 生理功能：Treg 分化、免疫抑制人体证据：无人体数据动物证据：activin 促进 iTreg 分化；ActRIC 阻断增强抗肿瘤免疫缓解策略：可能增强抗肿瘤免疫（正面）       置信度：低（理论）分子特异性 AE vs 靶点内在风险 AE Bimagrumab 发生率 归因 依据 肌肉痉挛 RR 10.44（95% CI 4.23–25.75） pan-ActRII / bimagrumab 相关机制信号 在 bimagrumab 多项试验中重复出现；尚不能外推为所有 ActRII/Myostatin 策略的统一 class effect 腹泻 RR 4.91（95% CI 2.38–10.11） bimagrumab 相关临床信号 在 bimagrumab 中重复出现；机制未完全明确，联合 incretin 时需考虑 GI 事件叠加 痤疮 常见 bimagrumab 相关临床信号 发生于 bimagrumab 暴露人群，当前没有证据支持归因于 Fc 本身 鼻衄/出血 未显著增加 不同分子/干预层级差异明显 bimagrumab 未形成主要鼻衄信号；ACE-031 与 garetosmab/FOP 均提示血管/鼻衄风险不能跨模态简单外推 总体治疗窗口评估：在肥胖人群中，当前最长公开随访为 BELIEVE 的 72 周，尚未出现限制性心脏安全信号；但肥胖场景的长期（>2 年）安全性、生殖影响和特殊人群数据仍缺失。需要注意，bimagrumab 在 sIBM 中已有最长约 104 周/2 年的人体长期暴露经验，但该人群与肥胖慢病人群不可直接等同。 第四章：全球管线格局 ActRII–Myostatin/Activin 核心轴已形成受体阻断、myostatin选择性抑制、activin A阻断、配体陷阱等多条路线；同时，INHBE–ALK7、SARM、RNAi与多特异性等相邻体成分路线正在扩大“高质量减重”的竞争边界。 范围说明：本章将ActRII核心轴与Adjacent/下一代体成分路线分开呈现。Enobosarm、INHBE–ALK7、GIP/ActRII 多特异性等可作为竞争参照与下一代方向，但不计入 ActRII 核心轴资产分母。全球资产总览（D-ID 锁定集合） ActRII 核心轴管线总览 把最核心的 8 个轴上项目先用图拉开：赛道并不大，但已经清楚分化出受体级、myostatin 选择性、activin A 以及历史第一代分子的几条主线。 8 核心轴重点资产本篇重点覆盖 4 当前仍具明确前沿讨论度的路线受体级 / myostatin / activin A / 双配体 3 与 GLP-1 联用已形成公开人体 PoC 的代表项目BELIEVE / EMBRAZE / COURAGE 1 已正式获批且可回流肥胖组合逻辑的轴上药物Garetosmab（FOP） 已获批 / 已证实可成药 Garetosmab抗 activin A 抗体｜已获批 FOP；在肥胖场景更多是三联组合中的“第二配体”模块 后期 / 转折期 Apitegromab抗潜伏 myostatin 抗体｜SMA 后期项目，肥胖逻辑在 EMBRAZE 中建立“更干净的保肌”定位 Taldefgrobep alfa工程化 myostatin 结合蛋白｜神经肌肉疾病中未走通，但仍在肥胖方向保留再开发窗口 当前最热的肥胖探索 BimagrumabActRIIA/IIB 双受体阻断｜BELIEVE 给出最强人体体成分信号之一，也是“广谱更强”路线代表 Trevogrumab抗 myostatin 抗体｜作为 COURAGE 组合核心之一，验证选择性路线仍可做大效应 历史项目 / 失败样本 ACE-031ActRIIB-Fc ligand trap｜最典型的“广谱覆盖 + 安全窗问题”历史教训 Domagrozumab抗 myostatin 抗体｜告诉行业“肌量增加 ≠ 功能一定改善” Landogrozumab抗 myostatin 抗体｜较早期肌少症路线，更多提供参照价值 蓝色：当前最值得看的肥胖 / 高质量减重路线橙色：转折期项目绿色：已证实该轴可成药灰色：历史失败 / 参照样本 D-ID 资产 公司 模态 最高阶段 当前状态 D-001Bimagrumab Novartis → Versanis → Lilly 抗 ActRIIA/IIB 抗体 Phase 2（肥胖）ACTIVE D-002Apitegromab Scholar Rock 抗潜伏 myostatin 抗体 Phase 3（SMA）FDA BLA 审评中 （PDUFA 2026-09-30）；EMA MAA 2026-08 撤回，计划更换 fill-finish facility 后重新提交 D-003Trevogrumab Regeneron 抗 myostatin 抗体 Phase 2（肥胖）ACTIVE D-004Garetosmab Regeneron 抗 activin A 抗体已获批 （FOP）APPROVED D-005Taldefgrobep alfa BMS → Roche → Biohaven 工程化 myostatin-binding fusion protein Phase 3（SMA未达主要终点）→ Phase 2（肥胖）ACTIVE （肥胖 Ph2 已完成入组；2H 2026 预计读出） D-006ACE-031 Acceleron ActRIIB-Fc 配体陷阱 Phase 2（DMD）→终止DISCONTINUED D-007Domagrozumab Pfizer 抗 myostatin 抗体 Phase 2（DMD）→终止DISCONTINUED D-008Landogrozumab Lilly 抗 myostatin 抗体 Phase 2（肌少症）COMPLETED 核心路线竞争地图 这不是简单比较“谁保肌更多”，而是在比较：体成分效力 × 安全窗 × 产品负担。不同路线本质上是在不同位置取舍。 受体级阻断 代表：Bimagrumab关键词：ActRIIA/IIB dual blockade 体成分效力高 当前耐受性压力中高 产品负担中高 目前最强的人体体成分信号之一，但也是“越宽越强、越宽也越难”的代表路线。 Myostatin 选择性 代表：Apitegromab、Trevogrumab关键词：选择性保肌 / 更干净 体成分效力中 当前耐受性压力低-中 产品负担中 更像“GLP-1 的保肌搭档”。如果功能和支付逻辑能成立，这条线最有机会先成为可接受的慢病联合方案。 双配体 / 组合放大 代表：Trevogrumab + Garetosmab关键词：Myostatin + Activin A 体成分效力高 当前耐受性压力高 产品负担高 显示出更强体成分潜力，但三联给药和耐受性压力提醒我们：更大效应并不自动等于更优产品。 历史第一代路线 代表：ACE-031、Domagrozumab关键词：功能转化 / 安全窗教训 历史参考价值高 当前产品竞争力低 直接可用性低 最大的贡献不是“把靶点做死”，而是定义了今天这条赛道必须跨过去的两条红线：功能兑现与安全窗。 注：该图仅使用高/中/低的编辑性分档表达相对 trade-off，不是头对头定量评分。肌肉保护效果对比（与 GLP-1 联用） 资产 试验 联用药物 周期 瘦体重变化 脂肪变化 体重变化 脂肪损失占比 Bimagrumab（高剂量联合） BELIEVE Semaglutide 2.4 mg 72周 -2.9% -45.7% -22.1% 92.2% Bimagrumab 单药 BELIEVE - 72周+2.5% -28.5% -10.8%100% Semaglutide 单药 BELIEVE - 72周 -7.4% -27.8% -15.7% 75.6% Apitegromab + Tirzepatide EMBRAZE Tirzepatide 24周 -1.6 kg（相较对照少损失1.9 kg；相对减少54.9%） -8.5 kg -12.3% 85.3% Tirzepatide 单药 EMBRAZE - 24周 -3.5 kg -8.0 kg -13.4% 69.5% Trevogrumab（高剂量联合） COURAGE Semaglutide 26周 -3.8% -19.1% N/R N/R 三联疗法（Trevogrumab + Garetosmab） COURAGE Semaglutide 26周 -2.0% -27.1% N/R N/R Semaglutide 单药 COURAGE - 26周 -6.5% -15.7% -10.6% 67.0%Enobosarm pooled + Semaglutide QUALITY Semaglutide 16周 -1.2% vs 对照 -4.1%（相对减少71%瘦体重损失） -10.9% vs 对照 -8.6%（脂肪额外减少27%） -4.4 kg vs 对照 -4.7 kg N/REnobosarm 3 mg + Semaglutide QUALITY Semaglutide 16周 相较对照瘦体重损失减少99.1% N/R（3 mg 剂量组未用“额外减少27%”口径） N/R 99.1%（该组减重组成） 重要比较限制：BELIEVE、EMBRAZE、COURAGE 与 QUALITY 在持续时间、背景药物、患者人群、体成分测量及统计口径上均不同，不可直接头对头比较。其中 QUALITY 的 Enobosarm 属于 非 ActRII 轴的 SARM 对照路线；其“脂肪额外减少27%”来自 pooled analysis，而“99.1%”来自 3 mg 剂量组，二者不得混为同一分析口径。Adjacent / 下一代高质量减重路线 从 ActRII 核心轴向外扩：下一代体成分路线 如果把问题定义成“如何让减重更偏向脂肪、同时尽量少丢瘦体重”，竞争就不会只停留在 ActRII / Myostatin / Activin 轴内部。 INHBE / Activin E – ALK7Adjacent 更偏向脂肪组织和内脏脂肪调控，是“先把脂肪组织打薄，再讨论保肌”的相邻路线。脂肪优先RNAi / 脂肪轴早期人体信号 SARM / 肌肉保护对照路线Comparator 并非 ActRII 轴，但会直接竞争“GLP-1 联用时保肌”的临床价值主张，适合作为支付和功能价值的参照系。Enobosarm非轴上资产Phase 2b 多特异性一体化Next-gen 把 incretin、ActRII、myostatin 等模块做进一个分子，核心卖点不是更强，而是降低多药联合的给药与商业化复杂度。一体化产品降低注射负担临床前/早期 下一代受体工程Core upgrade 包括 ActRIIA 选择性、dual ActRIIA-IIB 优化、SC 长效化等，目标是在不丢掉效力的情况下把耐受与便利性做得更像慢病药。轴内升级SC / 长效工程窗口终止/失败资产的根本原因 历史失败并不是一句“靶点失败” 过去的失败，真正留下的是三类约束：功能兑现、通路覆盖广度、产品形态与适应症匹配。 功能转化约束 Domagrozumab、Landogrozumab场景：DMD / 肌少症 / 神经肌肉疾病 这些项目提醒行业：即使肌量或瘦体重有改善，若不能转化为步行、力量或疾病功能终点，产品价值依然可能不成立。 通路过宽的安全窗约束 ACE-031场景：ActRIIB-Fc ligand trap 第一代更广谱的配体捕获说明：更大的生物学覆盖面可能带来更高的安全与耐受代价，这也是今天受体级/配体级路线分化的起点。 产品形态与时代问题 Taldefgrobep 等再开发项目场景：从肌病转向肥胖 / GLP-1 联用 很多老项目并不是“永远无效”，而是被放在了错误或过难的临床问题里。GLP-1 时代改变了问题定义，也重新打开了再开发窗口。 第五章：分子成药性与人体 PK/PD 核心抗体资产总体呈长半衰期、低清除率并可出现靶点介导药物处置（TMDD）；但具体 PK、SC 生物利用度和靶点饱和需按分子分别判断，不能用一个数值概括整个 ActRII 轴。分子成药性比较 D-ID Asset Potency Selectivity / Off-target Route / Formulation / Dose Burden Developability Verdict Key Evidence Boundary D-001 Bimagrumab ActRIIB KD ~1.7 pM; ActRIIA KD ~434 pM 高选择性 ActRIIA/IIB; 无已知 off-target IV 30 mg/kg IV q12w 或 700 mg IV q4w; SC 可行GOOD BELIEVE 数据来自 48 周; 长期安全性数据有限 D-002 Apitegromab 选择性结合 pro/latent myostatin; 不结合成熟 myostatin 极高选择性; 不结合 activins/GDF11 IV 10 mg/kg q4w（EMBRAZE）；独立 SC apitegromab formulation 已完成 Phase 1；SRK-439 为另一独立 SC anti-myostatin 分子GOOD 肥胖数据仅24周；SC formulation 与 SRK-439 均需分别验证后续开发 D-003 Trevogrumab 特异性 myostatin 拮抗剂（体外 Smad2/3 检测） 200 mg：瘦体重 -3.3%；400 mg：-3.8%（vs Sema -6.5%） 两个剂量均改善瘦体重损失，但 lean mass 未呈现明确单调 dose-response；400 mg 的 fat mass 下降数值更大（-19.1% vs -17.3%）ACCEPTABLE 仅 26 周中期数据; 完整 52 周数据待公布 D-004 Garetosmab 阻断 activin A（FOP 获批剂量 10 mg/kg IV q4w） 高选择性 activin A; 不结合 BMP9 IV 10 mg/kg q4w（FOP 获批）; 肥胖中与 trevogrumab 联用GOOD 肥胖适应症仅作为联合用药; 三联疗法耐受性挑战 D-005 Taldefgrobep alfa 结合游离 myostatin，形成复合物后抑制 ActRII 下游 myostatin/activin 通路信号 工程化 myostatin-binding fusion protein；不是经典可溶性 ActRII-Fc ligand trap SC；肥胖 Phase 2 比较 weekly / monthly 方案CONSTRAINED SMA Phase 3 未达主要终点；肥胖 Phase 2 已完成入组，2H 2026 预计读出 D-006 ACE-031 多配体陷阱（myostatin, activins, GDF11, BMP9/10） 非选择性; BMP9/10 off-target 导致血管副作用 SC; 每 2-4 周POOR 终止原因为安全性而非 PK/PD 不足 D-007 Domagrozumab 特异性 myostatin/GDF11 抑制剂 选择性 myostatin + GDF11; 不结合 activins IV; 5-40 mg/kg q4wPOOR DMD 患者基线 myostatin 低 65%; 功能终点无改善 D-008 Landogrozumab 特异性 myostatin 抑制剂 选择性 myostatin SC 315 mg q4wCONSTRAINED 功能改善幅度有限; 商业决策终止暴露-效应关系 分子 适应症 关键暴露指标 效应指标 暴露-效应关系Bimagrumab 肥胖（BELIEVE） 30 mg/kg IV q12w 体重 -22.1%, FLI 92.2%明确 ：高剂量联合组效应最强Apitegromab 肥胖（EMBRAZE） 10 mg/kg IV q4w 相对减少瘦体重损失 54.9%明确 ：潜伏期 myostatin 平台与效应一致Trevogrumab 肥胖（COURAGE） 200/400 mg SC 200 mg：瘦体重 -3.3%；400 mg：-3.8%（vs Sema -6.5%） 两个剂量均改善瘦体重损失，但 lean mass 未呈现明确单调 dose-response；400 mg 的 fat mass 下降数值更大（-19.1% vs -17.3%） 受体阻断 vs 配体选择性抑制的核心差异：受体级覆盖更广、体成分效应更强，但耐受性负担也更明显；myostatin 选择性抑制更偏向“减少瘦体重损失”；myostatin + activin A 的更广配体覆盖可进一步增强体成分信号，但 COURAGE 三联方案同时显示出更高的耐受性挑战。当前不存在头对头证据支持一个固定的“最佳平衡”排名。真正的竞争不是“谁保肌更多”，而是效力 × 安全窗 × 给药负担 策略 通路覆盖 体成分效力 当前耐受性 产品负担 最核心未解问题ActRIIA/IIB 双受体阻断 最广 最强人体信号之一 肌肉痉挛/腹泻/血脂等负担更明显 目前以大分子、IV为主 能否通过SC、剂量和表位工程保留效力同时改善耐受Myostatin 选择性抑制 窄 更偏“护肌” 目前更干净 仍需长期慢病给药 保肌幅度能否转化为可支付的临床价值Myostatin + Activin A 双配体 中-广 体成分信号更强 三联方案耐受性明显承压 多抗体联合复杂 是否存在“一分子化”或更优配体组合的工程窗口 核心判断：当前跨试验数据只能提示一种 trade-off，不能建立正式头对头排名。越宽的通路覆盖似乎能带来更强的体成分效应，但也可能以更窄的耐受窗口和更高产品负担为代价。 第六章：分子安全性与毒理 ActRII 通路干预策略的安全性谱呈现清晰的梯度差异：myostatin 选择性抑制当前耐受性更有利，pan-ActRII 受体阻断居中，第一代 ActRIIB-Fc 配体陷阱因 BMP9 交叉抑制而终止。安全性比较 资产 出血/血管事件 胃肠道事件 注射部位反应 免疫原性 特殊关注Bimagrumab 未形成主要鼻衄/血管异常信号 腹泻为 bimagrumab 自身重复出现的 AE；与 incretin 联用时需考虑 GI 事件叠加 IV 给药；局部反应不是主要安全信号 低 肌肉痉挛（Meta RR 10.44）、腹泻（RR 4.91）、LDL 升高Apitegromab 未见明确出血/血管信号 EMBRAZE 中 GI AE 以 tirzepatide 背景为主；整体 AE 76% vs 71% EMBRAZE 为 IV；独立 SC formulation Phase 1 已完成 低；EMBRAZE post-baseline ADA 6%，低滴度且短暂 24周肥胖RCT显示较有利耐受性；AE导致停药 4% vs 6%，均未判定与 apitegromab 相关Trevogrumab 未见突出血管信号 与 semaglutide 联用总体可耐受；常见AE包括肌肉痉挛、恶心、便秘、腹泻等 SC 未作为当前主要差异化风险 单独与 semaglutide 联用总体可耐受；400 mg 组 TEAE停药 10.6%Garetosmab鼻衄为已确认风险 ；FOP获批标签含 epistaxis 警示 FOP 单药并非以 GI 毒性为主；肥胖三联需与 semaglutide/Trevogrumab 联合解读 IV q4w（FOP）；COURAGE 中亦为 IV 不作为当前主要差异化结论 FOP 常见AE包括 abscess、acne、hypertrichosis、madarosis、oral ulcers、epistaxis；COURAGE 三联 TEAE停药 28.3%，Severe TEAE 10.1%，TE-SAE 6.7%，另有2例死亡但 Regeneron 未认定治疗因果关系ACE-031鼻出血、毛细血管扩张 N/A N/A N/A因血管副作用终止非临床毒理 • Apitegromab：猴（最高 100 mg/kg IV/周）、大鼠（最高 300 mg/kg IV/周）——无治疗相关不良发现；幼年大鼠研究对神经发育、运动和生殖结局无不良影响 • Bimagrumab：大鼠纤维骨截骨模型——幼年大鼠中未成熟骨痂大小和骨矿含量轻度减少，但成熟骨痂无差异 • ACE-031：普通狨猴（14 周）——无显著毒性报告，但人体中 BMP9 交叉抑制导致血管副作用 关键安全性教训：ACE-031 的终止是 ActRII 通路开发中最重要的安全性事件。根本原因是 ActRIIB-Fc 对 BMP9/10 的非选择性捕获，导致血管稳态破坏。后续工程化分子（KER-065）通过降低 BMP9 结合改善了安全性。 第七章：临床表现与人体 PoC Bimagrumab 在肥胖/2型糖尿病中建立了"减脂不减肌"的最强人体 PoC。三项独立 Phase 2 试验一致证明 ActRII 通路干预可显著减少 GLP-1 诱导的瘦体重损失。 BELIEVE72周高剂量联合：变化几乎全部来自脂肪，而不是瘦体重 Bimagrumab 30 mg/kg + Semaglutide 2.4 mg 体重 -22.1% 脂肪量 -45.7% 瘦体重 -2.9% 同一方案、同一时间点展示；横条表示变化绝对幅度，数值标签保留原始方向。 EMBRAZEApitegromab 的价值更像“少丢瘦体重”，而不是额外减更多体重 24周 · Tirzepatide 背景治疗 Tirzepatide + Placebo -3.5 kg 瘦体重变化 → Tirzepatide + Apitegromab -1.6 kg 相较对照，瘦体重损失减少 54.9% COURAGE通路覆盖越广，体成分信号越强；但三联方案耐受性也更具挑战 26周 · Semaglutide 背景治疗 方案 瘦体重变化 脂肪量变化 Sema -6.5% -15.7% + Trevo 200 -3.3% -17.3% + Trevo 400 -3.8% -19.1% + Trevo + Gare -2.0% -27.1% 这些试验并非与 BELIEVE / EMBRAZE 头对头比较；这里只展示 COURAGE 内部不同治疗臂。关键临床数据Bimagrumab Phase 2 T2D/肥胖（NCT03005288） 48 周：脂肪量减少 -20.5%（-7.5 kg），瘦体重增加 +3.6%（+1.7 kg），HbA1c 降低 -0.76 个百分点（均 vs 安慰剂，P<0.005）⁹BELIEVE Phase 2（NCT05616013） • 高剂量联合组（bimagrumab 30 mg/kg + semaglutide 2.4 mg）：72周体重下降22.1%，脂肪量下降45.7%，瘦体重下降仅2.9%；约92.2%的减重来自脂肪。 • 内脏脂肪减少 58.2%（vs semaglutide 单药 35.8%）Apitegromab EMBRAZE Phase 2（NCT06445075） • 与 tirzepatide 联用：24周瘦体重变化 -1.6 kg vs 对照 -3.5 kg；相较对照少损失 1.9 kg 瘦体重（原文 relative retention 54.9%，P=0.0014）。 • 减重组成：85.3% 来自脂肪、14.6% 来自瘦体重；对照为 69.5% / 30.2%。 • 安全性：AE 76% vs 71%，SAE 均为2%；AE导致停药 4%（2/51）vs 6%（3/51），均未判定与 apitegromab 相关。COURAGE Phase 2（NCT06299098） • 完整26周结果：semaglutide 单药瘦体重 -6.5%；trevogrumab 200 mg / 400 mg 分别为 -3.3% / -3.8%。两个剂量均约减少一半瘦体重损失，但 lean mass 未呈现明确单调 dose-response。 • 三联疗法（+ garetosmab）：瘦体重 -2.0%、脂肪量 -27.1%、体重 -13.4%；体成分信号最强，但耐受性明显变差：TEAE导致停药 28.3%，Severe TEAE 10.1%，TE-SAE 6.7%；发生2例死亡，Regeneron 未认定与治疗存在因果关系。功能获益比较 资产 适应症 功能终点 结果 解读Bimagrumab sIBM 6 分钟步行距离阴性 肌肉质量增加未转化为功能改善Apitegromab SMA HFMSE 评分阳性（+1.8 分） 功能获益明确但效应量温和Domagrozumab DMD 4 步爬梯阴性 肌肉体积增加未转化Landogrozumab 肌少症 爬梯速度阳性（弱） 效应量小 关键洞察：肌肉质量增加 ≠ 功能改善。多项试验显示肌肉质量增加但功能改善不一致，提示单纯增加肌肉质量不等于改善功能，可能涉及肌纤维类型转换、神经肌肉接头功能等额外因素。 第八章：靶点–分子成败归因 ActRII 历史项目的失败不足以否定通路本身，但也不能被简单解释为“全部都是分子或适应症问题”。更准确的结论是：历史结果共同暴露出功能转化、通路覆盖广度、分子选择性、给药方式与安全窗的真实边界。归因矩阵 D-ID 资产 Observed outcome Exposure adequacy PoC Primary Failure Layer Secondary Failure Layer Final classification D-001 Bimagrumab（sIBM） 功能终点未达 ADEQUATE POC-STRONG（肥胖）; POC-NEGATIVE（sIBM） CLINICAL_DESIGN_ENDPOINT TARGET_EFFICACY TARGET-RELATED（肥胖成功）+ INDICATION/TRIAL-CONTEXT-DEPENDENT（sIBM 失败） D-002 Apitegromab SAPPHIRE: HFMSE +1.8 分; EMBRAZE: 相对减少瘦体重损失 54.9% ADEQUATE POC-STRONG（SMA）; POC-MODERATE（肥胖） N/A N/A TARGET-RELATED D-003 Trevogrumab COURAGE：200/400 mg + semaglutide 均减少瘦体重损失；三联组瘦体重 -2.0%、脂肪 -27.1% LIKELY_ADEQUATE POC-MODERATE（肥胖） N/A N/A TARGET-RELATED + STRATEGIC/COMMERCIAL D-004 Garetosmab FOP：已获批；COURAGE 肥胖三联：瘦体重 -2.0%、脂肪 -27.1%，但耐受性负担显著增加 ADEQUATE POC-STRONG（FOP）; POC-MODERATE（肥胖联用） N/A N/A TARGET-RELATED（FOP）+ INDICATION/TRIAL-CONTEXT-DEPENDENT（FOP） D-005 Taldefgrobep alfa（DMD/SMA） 功能终点未达 LIKELY_INADEQUATE（DMD/SMA） POC-NEGATIVE（DMD/SMA） INDICATION_POPULATION TARGET_EFFICACY INDICATION/TRIAL-CONTEXT-DEPENDENT + MOLECULE-SPECIFIC D-006 ACE-031（DMD） 因血管副作用终止 ADEQUATE（PK）/ POOR（安全性） POC-NEGATIVE（安全性） MOLECULE_QUALITY SYSTEMIC_EXPOSURE MOLECULE-SPECIFIC D-007 Domagrozumab（DMD） 4SC 未达主要终点 LIKELY_INADEQUATE POC-NEGATIVE（DMD） INDICATION_POPULATION TARGET_EFFICACY INDICATION/TRIAL-CONTEXT-DEPENDENT D-008 Landogrozumab（肌少症） aLBM +0.43 kg, 爬梯改善; 胰腺癌无效 ADEQUATE（肌少症） POC-WEAK（肌少症）; POC-NEGATIVE（胰腺癌） STRATEGIC_COMMERCIAL TARGET_EFFICACY STRATEGIC/COMMERCIAL + INDICATION/TRIAL-CONTEXT-DEPENDENT 关键洞察：历史失败主要集中在三类：① 严重神经肌肉疾病中“肌量→功能”的转化不足；② 第一代广谱/非选择性分子的安全窗问题；③ 部分项目的战略与产品形态限制。这些结果限制了具体策略，但尚未构成对 ActRII 轴整体的系统性证伪。成功项目的关键因素 项目 关键成功因素Bimagrumab（肥胖） 双受体阻断提供强体成分效应；与 GLP-1 协同减脂；给药便利性仍取决于后续SC/低频方案Apitegromab（SMA） 选择性 myostatin 抑制当前耐受性更有利；SMA 中已出现功能获益信号Garetosmab（FOP） Activin A 是 FOP 的关键致病配体；罕见病监管路径Trevogrumab + Garetosmab（肥胖联用） 双配体覆盖显示更强体成分信号，但三联耐受性负担明显增加，风险收益仍需优化对"减脂不减肌"核心问题的归因回答 归因结论：ActRII / Myostatin / Activin 轴已获得强人体体成分 PoC，但历史结果也证明“通路成立”不等于“任意覆盖深度都能成为好产品”。当前最稳妥的判断是：MSTN/ActRII 生物学在肌肉与体成分方向成立；真正决定项目成败的是通路覆盖深度、分子选择性、功能转化、适应症和慢病给药负担。肥胖场景最长公开随访为72周；bimagrumab 在 sIBM 中另有约104周长期暴露经验。 第九章：下一代机会与靶点前景 下一轮竞争不会只发生在“ActRII vs Myostatin”之间，而会扩展为受体工程、配体选择、脂肪轴、RNAi、多特异性，以及如何把这些模块与 incretin 体系组合。策略全景比较矩阵 维度双受体阻断 （bimagrumab 模式）Myostatin 选择性抑制 （apitegromab 模式）双配体阻断 （trevogrumab + garetosmab 模式）工程化 myostatin–activin 通路抑制蛋白 （taldefgrobep alfa）Follistatin 基因治疗靶点范围 ActRIIA + ActRIIB（阻断所有配体） 仅 myostatin（保留 activin/GDF11） Myostatin + Activin A（保留 GDF11） 游离 myostatin + ActRIIB-配体复合物 天然配体捕获（myostatin + activin）肌肉保护效果 强（bimagrumab单药瘦体重 +3.6%；BELIEVE联合72周 -2.9%） 中等（EMBRAZE 相较对照少损失1.9 kg瘦体重；relative retention 54.9%） 强（三联组瘦体重 -2.0% vs Sema -6.5%） 待肥胖 Phase 2 读出（历史非肥胖人群有体成分信号）强 （动物中显著）减脂效果 强（bimagrumab单药脂肪 -20.5%；BELIEVE联合72周脂肪 -45.7%） 主要依赖 tirzepatide；EMBRAZE 减重中85.3%来自脂肪 强（COURAGE三联脂肪 -27.1%） 肥胖 Phase 2 待读出 动物中观察到安全性 肌肉痉挛、腹泻、LDL升高等负担明确；肥胖长期数据仍有限 EMBRAZE 24周 AE/SAE/停药与对照总体平衡；长期及生殖安全仍需验证 三联耐受性较差：TEAE停药28.3%、Severe TEAE 10.1%、TE-SAE 6.7%；garetosmab FOP标签含鼻衄等风险 肥胖安全性关键数据待 Phase 2 读出 不可逆性；AAV 免疫原性给药频率 BELIEVE：IV q12w；SC仍为产品优化方向 EMBRAZE：IV q4w；独立SC apitegromab formulation已完成Phase 1 Trevogrumab SC + garetosmab IV + semaglutide SC SC weekly / monthly（肥胖 Phase 2） 一次性临床证据成熟度 高（BELIEVE Phase 2，n=507） 高（EMBRAZE肥胖 Phase 2，n=102；SMA Phase 3另计） 中高（COURAGE Phase 2；完整26周核心分析约600人） 中低（肥胖 Phase 2 已完成入组，关键疗效数据待读）低 （Phase 1/2 肌病）商业化潜力 高（如 SC 可行） 高（安全性优势） 中等（三联疗法复杂性） 高（SC 便利性） 低（不可逆性）关键限制因素 耐受性负担较明显；IV 给药 增肌幅度有限 三联疗法成本/复杂性 数据尚未读出 不可逆性/安全性技术路线推荐 ★★★★双配体阻断（myostatin + activin A）联合 GLP-1 COURAGE 证明更广配体覆盖可进一步增强体成分信号，但三联耐受性明显承压；它更适合作为“广度有效”的人体 PoC，而不是现阶段直接视为最佳产品形态。 关键待解决问题：如何把双配体广度压缩成更低产品负担、更可耐受的一体化设计 ★★★★★双受体阻断（bimagrumab 模式）联合 GLP-1 + SC 制剂 BELIEVE 提供最强概念验证；Lilly 拥有 tirzepatide + bimagrumab 独家组合优势 关键待解决问题：SC 制剂 PK/PD 验证；长期糖代谢安全性 ★★★★下一代选择性 myostatin 抑制剂 SC 制剂 + GLP-1 联合 EMBRAZE 已建立“选择性保肌”人体 PoC，24周耐受性与对照总体平衡；独立 SC apitegromab formulation Phase 1 已完成。 关键待解决问题：SC后续开发、长期功能获益与支付价值是否足以形成差异化适应症机会评估 适应症 总体吸引力 理由肥胖 + 肌肉减少症（Sarcopenic Obesity） ★★★★★ ActRII 通路差异化价值最明确的适应症；GLP-1 在老年/肌少症人群中肌肉流失风险最高单纯性肥胖（GLP-1 联合） ★★★★ 最大市场；概念验证已建立；多家进入后期癌性恶病质（Cancer Cachexia） ★★★★ 高未满足需求；生物学基础强；但临床试验执行挑战大MASH 合并肌肉减少症 ★★★ 生物学合理，但缺乏人体数据年龄相关肌少症 ★★★ 市场大，但监管路径不明确从 ActRII 核心轴到“高质量减重”全景：下一轮竞争地图 竞争层级 当前代表路线 核心价值主张 主要风险受体级 ActRIIA/IIB dual、ActRIIA选择性、SC长效 最大化体成分效应，同时通过工程化改善耐受和便利性 通路过宽、肌痉挛/血脂/慢病给药负担配体级 Myostatin-only、Myostatin+Activin A 用更窄的通路覆盖换更好的安全窗 效力可能下降；双配体/多药联合复杂脂肪轴 INHBE–ALK7 / RNAi 从“保肌”进一步转向“脂肪组织特异性减脂” 仍属相邻赛道，长期人体证据有限一体化产品 ActRII × incretin / 多特异性 把减重、减脂、保肌合并到单一分子/更低注射负担 PK、剂量配比、制造和注册复杂度显著增加Bull / Base / Bear Scenario 📈 Bull Scenario 触发条件：① bimagrumab SC 制剂 PK/PD 与 IV 相当；② Phase 3 验证功能获益；③ 长期安全性（≥5 年）无心脏/生殖/肿瘤信号 市场含义：ActRII 类方案有机会成为高风险/高价值人群中的标准联合模块，并形成显著商业增量。 📊 Base Scenario 触发条件：① ActRII 阻断 + GLP-1 获批用于肥胖，但限于特定人群；② 肌肉保护效果确认但功能获益有限 市场含义：ActRII 更可能成为特定人群和特定阶段的联合选择，商业价值取决于功能获益与支付认可。 📉 Bear Scenario 触发条件：① 长期安全性数据出现心脏/生殖信号；② Phase 3 功能终点未达到；③ GLP-1 新一代药物自带肌肉保护效果 市场含义：ActRII 通路开发大幅放缓；仅保留罕见病适应症What-Must-Be-True 条件 条件 当前状态 验证方式 时间线 长期心脏安全性可接受 肥胖最长公开随访72周；sIBM另有约104周经验，但肥胖人群 >2 年数据仍缺失 长期扩展研究 + 心脏超声/生物标志物 2028–2030 肌肉保护转化为功能获益 肌肉质量增加明确，功能改善不一致 以步速/SPPB/跌倒为终点的 Phase 3 2027–2029 皮下制剂 PK/PD 与 IV 相当 bimagrumab SC 开发中，数据未公开 Ph1 PK/PD 研究 2026–2027 生殖安全性可接受 肥胖长期药理阻断的人体生殖结局数据不足 专门生殖毒性研究 + 真实世界数据 2027–2029 肿瘤风险可排除 理论上 ACVR2 为抑癌基因，但无人体数据 长期上市后监测（>5 年） 2030+最终战略判断：SELECTIVE RE-ENTRY 维度 建议技术路线 优先布局双配体阻断（myostatin + activin A）联合 GLP-1；次选双受体阻断（bimagrumab 模式）+ SC 制剂开发适应症 首选肥胖 + 肌肉减少症（sarcopenic obesity）；次选癌性恶病质；长期关注 MASH 合并肌肉减少症开发策略 将体成分作为关键差异化/支持性终点，同时前置验证功能与长期临床获益差异化定位 选择性myostatin（较有利耐受性）vs 受体级（更强体成分效力）vs 下一代SC/一体化产品（便利性）——避免把跨试验结果写成正式头对头排名风险控制 在 Phase 3 中嵌入长期安全性扩展研究（≥5 年）；建立生殖安全监测计划 参考文献 1. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nat Med 2026 — BELIEVE Phase 2 试验主要结果 2. Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized phase 2 trial. Nat Med 2026 — EMBRAZE Phase 2 试验主要结果 3. Regeneron. COURAGE Phase 2 trial interim results. 2025-06-02 — COURAGE 中期分析 4. Humans with function-disrupting variants in MSTN have increased skeletal muscle mass and strength. Nat Commun 2026 — 110 万人 MSTN 功能破坏性变异分析 5. Morvan F et al. Blockade of activin type II receptors with a dual anti-ActRIIA/IIB antibody is critical to promote maximal skeletal muscle hypertrophy. PNAS 2017 — 双受体阻断必要性 6. Schuelke M et al. Myostatin mutation associated with gross muscle hypertrophy in a child. N Engl J Med 2004 — 人类首例 MSTN LoF 突变报道 7. MSTN 正选择信号 — 撒哈拉以南非洲人群 — 群体遗传学证据 8. GDF8 and activin A are the key negative regulators of muscle mass in postmenopausal females: a randomized phase I trial. Nat Commun 2025 — GDF8 + ActA 联合阻断 Phase 1 9. Heymsfield SB et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity. JAMA Netw Open 2021 — bimagrumab Ph2 T2D/肥胖试验 10. Regeneron. COURAGE Phase 2 complete 26-week results at EASD 2025. 2025-09-17 — COURAGE 完整 26 周数据 11. Regeneron. Pasatru (garetosmab) First and Only FDA Approved Treatment for FOP. 2026-08 — Garetosmab FDA 批准 12. Nunn E et al. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab 2024 — GLP-1 + ActRII 阻断协同效应 13. Hjorth M et al. Activin receptor type IIA/IIB blockade increases muscle mass and strength, but compromises glycemic control in mice. Mol Metab 2025 — 小鼠中 ActRII 阻断的代谢效应 14. Efficacy and Safety of Bimagrumab in Adults With Obesity and Metabolic Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. 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SRK-439 IND cleared. 2025-11-14 — SRK-439 IND 获批 25. Keros Therapeutics. KER-065 Phase 1 topline results. 2025-03-31 — KER-065 Phase 1 26. Veru Inc. QUALITY Phase 2b positive results. 2025-05-28 — Enobosarm QUALITY Phase 2b 27. Saitoh M et al. Myostatin/Activin Receptor Ligands in Muscle and the Development Status of Attenuating Drugs. Endocrine Reviews 2022 — 通路配体与药物开发综述 28. Perna S et al. Targeting the activin/myostatin - actrii pathway to preserve skeletal muscle mass in obesity. Rev Endocr Metab Disord 2026 — 通路与肥胖治疗综述 29. Ali S et al. Bimagrumab: an investigational human monoclonal antibody against activin type II receptors for treating obesity. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2024 — bimagrumab 综述 30. ClinicalTrials.gov. BELIEVE Trial (NCT05616013) — BELIEVE 试验注册 31. ClinicalTrials.gov. EMBRAZE Trial (NCT06445075) — EMBRAZE 试验注册 32. ClinicalTrials.gov. COURAGE Trial (NCT06299098) — COURAGE 试验注册 33. ClinicalTrials.gov. 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Long-term extension of RESILIENT — bimagrumab human exposure through 104 weeks in sIBM. 数据来源总览 靶点身份与通路 UniProt、PDB、PubMed 人体遗传证据 PubMed（NEJM、Nat Commun 等） 靶点表达与功能 GTEx、PubMed 临床数据 Nature Medicine、Lancet Neurology、ClinicalTrials.gov 安全性数据 PubMed、ClinicalTrials.gov、公司新闻稿 管线格局 ClinicalTrials.gov、公司管线披露、SEC 申报 PK/PD 数据 PubMed（Clin Pharmacokinet、Adv Ther 等） 交易/资本信号 公司新闻稿 免责声明：本报告是基于人工智能技术生成的内容仅供参考，不构成研发、临床、工艺、监管或商业决策等专业决策意见。在做出任何决策前，您应咨询具备相应资质的专业人士，或结合具体情况进一步核实。重要限制说明：① 本报告基于截至 2026 年 9 月 7 日可获得的公开资料编制；② COURAGE 试验的完整 52 周数据尚未公布；③ Taldefgrobep alfa 肥胖 Phase 2 数据尚未公布（预计 2026 年下半年）；④ Bimagrumab SC 制剂的 PK/PD 数据尚未在肥胖人群中公开验证；⑤ 安全性评估受限于现有临床试验的随访时间和人群选择偏倚；⑥ 三项 Phase 2 试验（BELIEVE、EMBRAZE、COURAGE）不可直接头对头比较。      👉 查看完整报告：https://c1s.cn/U55T5