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点击蓝字 关注我们      白塞综合征（BS）在系统性血管炎中具有独特特点：可同时引起动脉与静脉炎症，累及全身所有管径血管；几乎所有患者均可出现反复发作、可自行缓解的皮肤及黏膜病变。动脉受累范围可从主动脉、肺动脉直至视网膜动脉；静脉受累则包括上、下腔静脉以及浅表静脉。病变可造成多个器官系统损伤与功能丧失，累及眼、中枢神经系统、胃肠道等。黏膜损害包括口腔溃疡、生殖器溃疡；皮肤损害包括结节性皮损、丘疹脓疱样皮损；肌肉骨骼受累可出现关节炎、附着点炎。上述病变反复发作，严重影响患者生活质量与日常活动。      这些临床表现可随时间以不同组合、先后顺序出现，给白塞综合征的诊断带来困难，尤其在低发病地区。本病依靠识别并整合临床症状做出诊断，实验室检查、生物标志物、基因检测均无确诊价值。多年来学界推出多项诊断标准，包括国际研究小组标准以及更新的国际白塞病诊断标准。但所有标准均存在缺陷：制定过程中，许多重要鉴别疾病未充分纳入对照，同时未考虑疾病地域患病率差异。       临床表现的异质性，导致很难制定适用于绝大多数患者的标准化治疗方案。治疗方案的选择取决于各个脏器受累的严重程度、活动度，以及年龄、性别、病程等预后因素。白塞综合征在发病早期疾病活动度更高；男性患者更易出现葡萄膜炎、中枢神经系统病变、动脉瘤以及静脉血栓。本文基于最新研究证据，综述白塞综合征的流行病学、发病机制、临床表现与治疗管理。 流行病学      白塞综合征由土耳其皮肤科医师 Hulusi Behçet 首次报道。高发人群集中于中东、地中海地区及远东，日本、韩国发病率较高。土耳其患病率最高，成人患病率约 1/250；北欧、非洲少见。本病发病与患病存在独特地理分布，因在中东与东亚高发，也被称为丝绸之路病。发病极少见于青少年晚期之前以及 50 岁以后，好发于 20～30 岁年龄段。       男女患病比例相近，但男性患者病情往往更重、预后更差。部分临床表现存在地域差异：例如胃肠道受累在土耳其少见，在日本相对多见，美国约 30% 患者存在胃肠道病变。针刺反应（皮下对针刺产生皮肤高反应）在中东人群发生率高于美国与北欧。 发病机制       目前对白塞综合征发病机制的认识仍有限。现有证据提示：在复杂遗传背景基础上，固有免疫系统持续活化，环境因素（包括感染）激活适应性免疫系统，共同参与疾病发生。最强遗传关联基因为人类白细胞抗原 B51（HLA-B51）；携带 HLA-B51 等位基因可使白塞综合征患病风险升高 5.8 倍以上。但该位点仅能解释不到 20% 的疾病遗传易感性。      内质网氨肽酶 1（ERAP1）可修剪用于 MHC-Ⅰ 分子提呈的抗原肽；ERAP1-Hap10 变异携带者患病风险升高，该基因与 HLA-B51 存在上位效应，这一现象备受关注。近期研究提示，ERAP1-Hap10 可生成 HLA-B51 限制性抗原肽，改变 CD8⁺T 细胞应答，参与白塞综合征发病。全基因组关联研究（GWAS）还发现多个非 HLA 基因与本病相关，包括 IL-10、IL-12A、IL-23R、FUT2、STAT 家族基因。        链球菌、单纯疱疹病毒等微生物被认为是环境触发因素，通过分子模拟机制诱发疾病。假说认为：微生物蛋白与人体蛋白（如分枝杆菌热休克蛋白 65 和人热休克蛋白 60）存在同源序列，刺激 γδT 细胞活化。活动期白塞病患者唾液、肠道微生物组与缓解期患者、健康对照及其他疾病对照存在差异。有趣的是，在针刺反应部位接种患者自身唾液可提高针刺反应阳性率；既往研究显示，创面外科清洁可减轻针刺反应。        白塞综合征皮肤微生物组研究尚不充分。但丘疹脓疱皮损可检出葡萄球菌、普雷沃菌等多种细菌；这类皮损合并关节炎的现象在家族性白塞病患者中更多见，同时合并附着点病变，提示该亚组患者存在类似反应性关节炎的发病机制。肠道微生物研究发现，产短链脂肪酸丁酸的菌群丰度下降；推测这会引起 Th17 细胞增多、调节性 T 细胞减少。因此有学者提出，补充丁酸饮食有助于控制疾病活动度。        白塞综合征血栓形成由炎症驱动。中性粒细胞过度活化、中性粒细胞介导的组织损伤可导致内皮功能障碍、血小板活化，最终促发血栓。富含丁酸的饮食可降低高活性中性粒细胞产生活性氧，而活性氧会改变纤维蛋白原结构、损害其功能。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）可激活巨噬细胞、促进促炎细胞因子释放，同时激活内源性与外源性凝血通路，促进凝血酶生成。白塞综合征患者 NETs 水平升高，血管受累患者尤为显著。 临床表现、实验室与影像学检查 皮肤黏膜及关节受累       多种多样的皮肤黏膜表现是白塞综合征最常见的首发表现（图 1）。单独任何一种皮肤黏膜病变特异性均不高；但病变反复发作、同一患者同时出现多种皮损，合并脏器受累时，高度提示本病。        几乎所有患者均存在口腔溃疡，常为首发症状，可在其他系统症状出现前数年发生。溃疡多为多发，外观类似普通复发性阿弗他溃疡。与疱疹性溃疡不同，白塞溃疡几乎均发生于口腔内湿润黏膜，如颊黏膜、唇内侧、舌、牙龈，不累及口唇外侧；肉眼无法与普通口腔溃疡区分。溃疡持续 7～14 天，未经治疗易复发；仅少数重型溃疡愈合后遗留瘢痕。        生殖器溃疡是特异性最高的病变：男性多见于阴囊，女性多见于大阴唇；阴茎体、龟头通常不受累。溃疡通常更大更深，愈合时间长于口腔溃疡，易继发感染而延缓愈合。约 80% 白塞患者存在生殖器溃疡；约 2/3 患者溃疡愈合后遗留瘢痕，男性阴囊瘢痕对本病特异性很高。        大多数患者可出现痤疮样 / 丘疹脓疱皮损，外观及病理与寻常痤疮难以区分，既可发生于普通痤疮好发部位，也可出现在下肢等少见部位。另一类皮肤结节性损害可分为两类：脂膜炎所致结节红斑样皮损，以及浅表静脉血栓。浅表血栓性静脉炎多见于男性，常合并深静脉血栓；一旦发现，需进一步排查其他血管病变，包括肺动脉瘤。       白塞综合征关节炎多为反复发作、非致畸性单关节炎或少关节炎，以下肢关节为主；多关节小关节受累少见。 图 1. 白塞病的皮肤及黏膜病变：(A) 口腔溃疡；(B) 点刺试验 48 小时后，三个皮肤点刺部位中有两个出现丘疹；(C) 胫骨表面结节性病变——在临床检查中，将 npdpsum 样红斑病变与浅表性血栓性静脉炎相鉴别可能存在困难，此时可需进行超声检查；(D) 生殖器溃疡，已处于愈合期，遗留色素减退性瘢痕；(E) 白塞病患者背部出现的丘疹脓疱性病变 眼部受累       眼部受累是本病主要临床表现之一，出现眼病变时对诊断价值很大。50%～70% 患者存在眼部损害，男性发生率更高、病情更重。        特征性眼部表现为反复发作、可自行缓解的葡萄膜炎。白塞葡萄膜炎最典型表现为双侧非肉芽肿性全葡萄膜炎合并视网膜血管炎；眼前段炎症呈非肉芽肿性，可单眼、双眼发病或双眼交替发作。经典类型为前房积脓性虹膜睫状体炎。白塞葡萄膜炎的前房积脓特点：睫状充血轻微（外观偏 “安静”），积脓可随患者体位移动。尽管前房积脓是白塞葡萄膜炎非常典型的眼前段体征，但免疫调节治疗普及后该表现已不常见；一旦出现，几乎均提示存在严重眼后段病变。        玻璃体弥漫混浊、视网膜浸润灶、闭塞性视网膜血管炎是眼后段受累典型表现（图 2）。玻璃体弥漫混浊由弥漫性视网膜血管炎导致，严重程度与炎症活动度相关；重症可遮挡眼底视野，造成严重视力下降。视网膜浸润灶很常见，累及视网膜内层，提示葡萄膜炎处于活动期，病灶数量、形态、位置多样，经治疗或自发快速消退。       荧光素眼底血管造影是评估、监测视网膜血管病变的金标准。白塞综合征最典型造影表现为弥漫 “蕨类样” 毛细血管渗漏。       高达 20% 患者以葡萄膜炎作为首发症状，或是促使患者就诊的首个症状。详细采集有无其他白塞相关病史至关重要。部分眼部特征即使缺乏其他白塞表现，也高度提示白塞葡萄膜炎：分层平滑前房积脓、伴视网膜出血的浅表视网膜浸润灶、合并玻璃体混浊的分支视网膜静脉阻塞。多位盲法阅片专家证实上述体征对白塞葡萄膜炎提示意义强。        白塞葡萄膜炎鉴别诊断涵盖各类感染性、非感染性急性非肉芽肿性前葡萄膜炎、视网膜炎、视网膜血管炎。已有诊断流程：当患者出现玻璃体炎时，浅表视网膜浸润、闭塞性视网膜血管炎征象、弥漫视网膜毛细血管渗漏，同时无肉芽肿性前葡萄膜炎或脉络膜炎，可预测白塞葡萄膜炎。 图 2. (A–D) 一名贝赫切特综合征患者的彩色眼底照片。右眼黄斑区正下方可见视网膜炎，左眼可见伴出血的广泛性视网膜炎。(E) 眼底荧光素血管造影显示弥漫性毛细血管渗漏，伴黄斑水肿及视神经染色 血管受累       15%～40% 患者存在不同形式血管受累，男性更多见。静脉血栓较动脉病变更常见，且发病更早。浅表血栓性静脉炎常表现为下肢反复结节样皮损，上肢相对少见；超声可见静脉壁炎症，可伴或不伴血栓。下肢深静脉血栓复发率高：即使接受免疫抑制治疗，复发率可达 45%。约半数患者血栓再通效果不佳，极易形成难治的血栓后综合征。深静脉血栓可不断蔓延累及髂静脉、下腔静脉、上腔静脉（图 3）。       下腔静脉血栓合并 / 不合并肝静脉受累可导致布加综合征，约半数患者预后差。心腔内血栓多累及右心，可合并上腔静脉血栓、肺动脉瘤。同一患者常同时存在多种静脉病变，静脉病变可先于动脉病变出现。        动脉病变绝大多数见于男性。肺动脉瘤发生率约 3%，虽发生率不高，但可引发致命大咯血，是重要死亡原因。肺动脉原位血栓可伴随动脉瘤出现、继发于动脉瘤，也可单独存在。慢性血栓所致肺动脉高压可进展为重度右心衰竭。动脉瘤还可发生于四肢动脉、颈动脉、冠状动脉、腹主动脉。       磁共振血管成像、超声可见静脉壁增厚；动脉病变可见动脉壁增厚，伴周围纤维化、淋巴结肿大，提示血管壁炎症。有学者提出将静脉壁厚度作为诊断指标，但研究纳入的是各类炎症、血栓疾病的便利样本，并非疑似白塞病待筛查人群，缺乏外部验证，诊断准确性可能被高估。血管壁炎症的组织学与免疫学研究有助于深化对白塞病的理解。血管受累活动期常伴随全身炎症，患者可出现发热、急性期反应升高。对白塞患者，若急性期反应物升高或不明原因发热，需评估血管及胃肠道受累。 图 3. 血管受累可同时累及动脉与静脉。(A) 下腔静脉血栓形成患者的静脉侧支循环示意图。(B) 巨大肺动脉瘤患者的计算机断层扫描图像 神经系统受累      白塞综合征神经系统病变分为直接（原发性）、间接（继发性）损害。白塞病原发性神经受累分为两大类：①脑实质型神经白塞病（p-NBS）；②脑静脉窦血栓（CVST）。       脑实质型神经白塞病：年轻患者（尤其地中海、中东、亚洲人群）出现亚急性脑干综合征，伴脑神经损害、构音障碍、单侧 / 双侧皮质脊髓束征（可伴肌力下降）、共济失调、轻度意识模糊，需高度怀疑神经白塞病。几乎所有患者均合并头痛；构音障碍、共济失调、偏瘫是核心临床表现。MRI 有助于区分神经白塞所致头痛和白塞患者无结构性病变的头痛。脑实质型神经白塞最常累及中脑 - 间脑交界区（MDJ）、脑桥、延髓。中脑 - 间脑交界病灶可向上累及间脑，向下累及脑桥延髓区，是脑实质型神经白塞最典型的影像学表现（图 4）。除脑干外，脊髓也可受累；多数表现为长节段脊髓病变，影像酷似视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、髓鞘少突胶质细胞抗体相关疾病（MOGAD）。近年报道白塞脊髓特征性 “贝果征”：病灶中心低信号、边缘高信号环，可伴强化，有助于与 NMOSD、MOGAD 鉴别。        脑静脉窦血栓：占所有神经受累白塞患者的 20%。主要临床表现为剧烈头痛、视盘水肿、第 Ⅵ 脑神经麻痹，符合颅内高压表现；症状随血栓部位、累及范围变化。白塞病相关脑静脉窦血栓预后优于脑实质型神经白塞病，相较于其他病因脑静脉窦血栓，预后相对更好。       脑脊液表现：脑实质型神经白塞急性期脑脊液呈炎症改变，细胞数升高（最高可达 100/μL），以中性粒细胞为主，蛋白轻中度升高。早期淋巴细胞增多也不少见；中性粒细胞为主的细胞增多后续可转为淋巴细胞为主。寡克隆带阳性率低，不足 20%。合并脑静脉窦血栓的白塞患者脑脊液除压力升高外，无显著异常。 图 4. 脑干综合征患者的头颅 MRI 图像。(A)冠状位 T2加权像显示病变自左侧丘脑延伸至中脑。(B)冠状位 T1加权增强(1)像展示了脑实质内贝赫切特综合征的对比增强模式（箭头所示） 胃肠道受累       当生殖器溃疡、针刺反应等特征性表现缺失或未被识别时，胃肠道受累白塞易被误诊为克罗恩病。患者典型主诉为腹痛、腹泻、体重下降、便血。内镜下溃疡好发于回肠末端、盲肠，结肠其他部位也可受累；小肠、食管受累相对少见。典型白塞溃疡呈圆形 / 椭圆形，边界清晰，单发或少数几个，溃疡大而深（图 5）。也可出现形态不规则多发溃疡、小阿弗他溃疡、多节段肠壁病变，但相对少见。CT 可见肠壁增厚、病灶周围淋巴结肿大；PET 可评估炎症活动度。        由于溃疡大而深，穿孔、瘘管、大出血风险高于其他肠道炎症性疾病。肠道溃疡属于白塞难治性病变之一：即使无临床活动迹象，经积极治疗溃疡仍可持续存在。治疗目标不仅是临床缓解，还需实现黏膜愈合，黏膜愈合是预测肠道白塞复发最强指标。既往随访需反复结肠镜；近年来粪便钙卫蛋白被认为是生物标志物，对内镜活动度有良好敏感性与特异性。 图 5. 结肠镜检查时在回肠末端发现一处大而深的溃疡 结局评估指标        白塞综合征累及多器官系统，病情轻重差异大，很难建立适用于所有患者的统一评估工具。目前已有用于临床试验的疾病整体活动评估工具。白塞病当前活动量表（BDCAF） 应用最广，评估过去 1 个月疾病活动度，包含患者自评与医师评估项目，不局限单一器官，用于整体疾病活动评估。        另一项临床试验常用综合评分是白塞综合征活动评分，基于多维健康评估问卷构建，属于患者报告结局工具。问卷由患者就诊时填写，回顾就诊前 1 个月各类症状；该评分与 BDCAF 相关性良好，与生活质量评分相关性稍弱。        还有多个针对单系统受累的专项评估工具，例如口腔溃疡活动综合指数、生殖器溃疡严重评分、肠白塞疾病活动指数等。评估生活质量可使用白塞病专用生活质量量表，已大量用于临床试验。 治疗管理       白塞综合征的治疗应由多学科团队制定方案，依据受累器官、脏器受累活动度与严重程度、病程、年龄、性别等预后因素，结合患者个人意愿。不同药物对不同脏器病变疗效存在差异（图 6）。即使患者发病最初数年仅表现皮肤黏膜损害，仍需长期严密随访，因为后续可新发脏器受累。 皮肤黏膜与关节受累        皮肤黏膜病变的治疗方案取决于病变范围，以及是否合并眼、胃肠道等重要脏器受累。若无内脏受累，口腔溃疡、生殖器溃疡可先尝试局部激素。局部治疗效果不佳时，秋水仙碱为首选药物。       足量秋水仙碱治疗无效，阿普米司特是优选方案。临床试验证实阿普米司特可控制白塞口腔溃疡；患者登记库及非对照研究提示对生殖器溃疡、皮损、关节炎也有改善。若黏膜皮肤症状持续显著，可单用或联合硫唑嘌呤、生物制剂。皮损急性发作时可按需短期小剂量糖皮质激素。       非甾体抗炎药（NSAIDs）联合秋水仙碱通常足以控制关节痛与关节炎；部分患者需更强效治疗。白塞自然病程特点为活动度波动，随时间逐渐减轻，多数患者可在 2～5 年内停药。 图 6. Behçet 综合征不同器官/系统受累类型的治疗方式证据。ANA：阿那金拉；CAN：卡那单抗；GEV：格沃库珠单抗；RCT：随机对照试验 眼部受累       白塞葡萄膜炎治疗目标：抑制活动性炎症、预防复发。本病反复发作，每次发作均有视力丢失风险，还可累积组织损伤，因此葡萄膜炎必须使用免疫抑制剂。        全身糖皮质激素不可单药维持，仅可在炎症急性期作为免疫抑制剂的辅助用药。炎症控制后，3 个月内泼尼松逐步减量至≤10 mg/d。硫唑嘌呤、环孢素 A 对白塞葡萄膜炎疗效已得到对照试验证实，在生物制剂时代之前是绝大多数患者的标准用药。根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2018 推荐：轻症可选用传统药物；炎症重、存在视力丧失风险（尤其是年轻男性高危人群），生物制剂作为一线选择。干扰素 -α、肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂对多数难治病例有效且安全性尚可。使用 TNF 抑制剂前必须筛查结核，潜伏结核需先行治疗。IL-6 抑制剂、IL-1 抑制剂可作为 TNF 抑制剂耐药患者替代方案。       炎症完全控制后，依据受累严重程度，每 3～6 个月复查眼底荧光血管造影，评估疗效并指导治疗调整。 关于葡萄膜炎患者随访频率、停药时机尚无统一共识。随访频率与方案需个体化，依据病变解剖部位、炎症严重程度，是否合并黄斑、视神经受累。达到持续完全缓解后，可尝试停药并严密监测。 血管受累        白塞合并动脉瘤存在破裂、致死大出血风险，需立即启动大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。传统诱导方案：甲泼尼龙冲击序贯泼尼松 1 mg/kg，联合环磷酰胺；泼尼松在 6～12 个月逐步减量。环磷酰胺一般不超过 6 个月，减少长期不良反应；病情缓解后可用硫唑嘌呤维持。       判断是否达到缓解存在难点：约 40% 患者动脉瘤影像学无法完全消退；PET 评估血管壁炎症价值尚不明确；急性期反应物升高可由其他原因引起；肺动脉血栓患者咯血也可由支气管动脉扩张导致。单克隆 TNF 抑制剂可用于难治病例诱导缓解，或用于复发、致命动脉瘤等高风险患者替代硫唑嘌呤维持治疗。肺动脉瘤外科手术整体预后较差；而外周动脉、腹主动脉瘤可考虑外科或血管内介入（移植血管、结扎、旁路）。介入前最好启动激素 + 免疫抑制治疗，降低吻合口瘘、假性动脉瘤、血管闭塞风险；优先选择人工血管，静脉移植物闭塞风险更高。       下腔 / 上腔静脉血栓、肝静脉血栓致布加综合征、心腔内血栓等危及脏器的静脉血栓，可采用类似方案：大剂量激素联合环磷酰胺和 / 或 TNF 抑制剂。难治脑静脉窦血栓，视神经受压有失明风险者需积极干预，必要时行腰腹腔分流术。下肢深静脉血栓初始可选用硫唑嘌呤联合短期中等剂量激素。但近半数患者硫唑嘌呤治疗后仍复发、血栓再通不佳，这类患者可选用干扰素 -α 或 TNF 抑制剂。回顾性研究提示抗凝治疗似乎不能降低血栓复发、血栓后综合征风险，仍需前瞻性研究明确抗凝获益、最佳药物与疗程。已经发生血栓后综合征的患者，弹力袜可减轻肿痛、降低下肢溃疡风险。 神经系统受累       神经白塞治疗首要目标：控制急性发作，缩短恢复时间，最大限度减少永久性残疾；第二目标：预防再次发作。急性期首选甲泼尼龙静脉冲击 5～10 天，之后口服激素缓慢减量；不同中心激素剂量、疗程略有差异。秋水仙碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、沙利度胺、干扰素 -α、TNF 抑制剂、IL-6 抑制剂均被用于白塞全身病变，也尝试用于中枢受累。        EULAR 2018 更新推荐，多数中心将硫唑嘌呤作为一线维持用药。硫唑嘌呤失效者选用英夫利昔单抗；对于存在不良预后因素的重症脑实质型神经白塞急性发作，英夫利昔单抗可直接作为一线。一项回顾性研究提示，激素联合环磷酰胺相比单用激素并无优势。环孢素 A 可升高神经系统受累风险，神经白塞患者禁用；用药期间新发神经白塞者需立即停用环孢素 A。 胃肠道受累       治疗方案取决于溃疡大小、范围以及症状严重程度。小阿弗他溃疡、症状轻微者可予 5 - 氨基水杨酸（5-ASA）；溃疡较大、中重度症状、5-ASA 治疗无效者选用硫唑嘌呤。持续腹泻出血、穿孔高风险、硫唑嘌呤无效的难治患者优先选用 TNF 单克隆抑制剂。TNF 抑制剂无法达到缓解时可联合沙利度胺。       骨髓增生异常综合征与白塞胃肠道受累存在特殊关联：这类患者肠道白塞往往很重，免疫抑制剂效果差；针对骨髓增生异常综合征的骨髓移植等治疗可同时改善白塞临床表现。 未来展望       白塞综合征理想治疗模式为达标治疗，但本病临床表现与病程异质性大，难以建立一套适用于所有患者的统一达标方案。仅皮肤黏膜受累者疾病反复发作损害生活质量；合并脏器受累者可出现组织破坏与残疾。后续研究方向：为不同脏器受累筛选可预测长期良好结局的治疗目标；比较主要脏器病变升阶治疗与降阶治疗策略；识别传统治疗耐药预测因子；探索达到持续缓解后安全可行的停药方案。 参考文献 Hatemi G,  Uçar D, Uyguno U, et al. Rheum Dis Clin N Am. 2023,49:585–602. Yazici Y, Hatemi G, Bodaghi B, et al. Behc¸et syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021,7(1):67. Ozguler Y, Leccese P, Christensen R, et al. Management of major organ involvement of Behc¸et’s syndrome: a systematic review for update of the EULAR recommendations. Rheumatology 2018,57(12):2200–2212. Patocka J, Nepovimova E, Kuca K, et al. Cyclosporine A: Chemistry and Toxicity -A Review. Curr Med Chem 2021,28(20):3925–3934.