LIFE-001

/太初微光/ ABOUT US ⌈ 太初微光 ⌋ 是桂林医科大学青年教师王志刚带领小伙伴运营的公众号。研究小组的兴趣是老龄化、人工智能药物筛选及其在神经精神疾病中的应用。探究疾病发生发展的本质规律及发病机制，为其精准防控和诊疗提供科学依据。在太初微光，我们定期会分享组会论文或学习心得，您可以订阅任何您感兴趣的合集。此外，您还可以订阅我们团队已发表的代表性论文。欢迎相关背景的优秀本科生攻读课题组研究生学位，期待您的加入~ 01 Introduction 受天然分子胶水的启发，药物研发人员正在研发新一代小分子药物，这些药物经过优化，具有更强的组织特异性和更低的毒性，旨在靶向蛋白质间的相互作用。 分子胶水是一类能诱导蛋白质间相互作用的小分子，业界对其关注度正不断提升。许多公司专注于 “降解剂” 胶水的研发，这类胶水可将靶蛋白与泛素连接酶拉近，进而促使靶蛋白降解。另有部分企业则采取了不同的研发路径：它们从天然分子胶水（如自 20 世纪 70 年代起就应用于临床的免疫抑制剂雷帕霉素或环孢素）中汲取灵感，要么对现有的胶水骨架进行修饰，要么挖掘其生物合成背后的遗传指令。 对于降解剂胶水而言，非靶蛋白几乎都是 E3 泛素连接酶 cereblon（CRBN）；而对于非降解剂胶水，非靶标 “呈递蛋白” 通常是广泛存在的管家蛋白，例如 FKBP12 或亲环蛋白（cyclophilin）。天然胶水会与这些呈递蛋白结合，形成复合表面，进而结合并抑制其靶标。这一机制使得小分子能够抑制那些具有扁平或浅结合口袋的靶蛋白 —— 这类靶蛋白在以往往往难以被药物靶向。 毒性问题是分子胶水研发的关键挑战 —— 因为与亲环蛋白或 FKBP 家族等广泛分布于多种组织的管家蛋白结合的胶水，往往会产生剂量限制性毒性。“只要是分子胶水，就会在多种组织中达到很高的浓度，” 弗丁解释道，这是因为管家蛋白会将药物滞留在组织中。雷帕霉素和环孢素都存在相关毒性。临床前研究显示，LIFE-001 的分布容积比环孢素低 15 倍，毒性也更低；弗丁将这一优势归因于 LIFE-001 并非分子胶水这一特性。 分子胶水因此有望在靶向难成药蛋白方面取得进展，其用途不仅限于抑制剂，还可作为激动剂或通路特异性调节剂。“对于其他治疗模态难以解决的问题，它们可能会成为解决方案，” 奥特曼指出。 历史上，“靶向但脱组织” 毒性一直是小分子药物研发的绊脚石。在 I 期和 II 期临床试验中，小分子的失败率高于抗体和寡核苷酸，这促使研发人员转向这些替代治疗模态。而随着新型胶水特异性的提升，施雷伯认为 “钟摆正摆回小分子药物这边”。小分子固有的优势 —— 易于制造和给药 —— 具有实实在在的价值。与抗体不同，小分子能够靶向细胞内的蛋白。如今，无论是业界的关注度还是资金投入，都正逐步向小分子药物回流。 02 Mechanism 图1：天然胶水有望成为研发新型 “蛋白质结合剂” 的起点，这类制剂能够精准地将两种蛋白质锁定在一起 03 Mind Map END 主编 | 王志刚 作者 | 陈艳芳审校 | 赵翊钧 陈艳芳 桂林医科大学2023级临床医学本科生 王志刚 桂林医科大学教师，医学博士，神经科副主任医师，硕士生导师。 点击 ⌈ 阅读原文 ⌋ 访问文献DOI 👇