Human Serum Albumin(Japan Blood Products Organization )

9月19日，贝达药业发布公告 ，公司拟与武汉禾元生物科技股份有限公司签署《禾元生物药品区域经销协议》，商定禾元生物委托贝达药业在约定区域内独家经销植物源重组人血清白蛋白注射液。 协议约定了双方关于植物源重组人血清白蛋白注射液（商品名：奥福民®，OsrHSA，HY1001，）的商业化合作事项，具体交易总价以该协议项下的订单实际发生金额计算。本年度预计尚不会形成销售。 人血清白蛋白作为药品的适应症广泛，临床需求量可观。血浆来源的人血清白蛋白属于血液制品，受限于原料来源、监管机制等问题，血浆来源人血清白蛋白的国内产量短时间内难以扩大，长期处于供不应求的状态。截至目前，我国尚未有重组人血清白蛋白药品上市。 禾元生物的植物源重组人血清白蛋白注射液于2024年8月被国家药品监督管理局正式纳入优先审评品种名单，其新药上市申请（NDA）于2024年9月获得国家药品监督管理局受理（受理号：CXSS2400098）。 禾元生物自主研发的HY1001采用了创新的水稻胚乳细胞生物反应器表达体系，具有均一性好、可杜绝血源性疾病潜在传播风险等优势。相较于酵母表达体系，水稻胚乳细胞表达体系具有安全性好、免疫原性低、成本较低及制造过程绿色环保等特点。HY1001的II期、III期临床试验均采用与血浆来源人血清白蛋白（pHSA）头对头对比研究，两项临床试验均达到了主要和次要临床研究终点，展示了HY1001良好的疗效和安全性。目前，HY1001有望成为我国首个获批上市的重组人血清白蛋白产品，或将改写人血清白蛋白从血浆提取的历史。

图片来源：禾元生物官网2022年12月29日，禾元生物提交IPO申请，拟在上交所科创板上市，募资总金额为35.02亿元。禾元生物成立于2006年，是一家专门从事植物源重组蛋白表达技术研究与产品开发的国家高新技术企业，核心技术平台是水稻胚乳细胞蛋白质表达平台，表达量由毫克级提升到克级，达到15-20g/kg糙米；拳头产品是植物源重组人血清白蛋白，已达II期临床主要终点。 全球领先的植物表达体系禾元生物已建立水稻胚乳细胞重组蛋白表达技术平台OryzHiExp、重组蛋白纯化技术平台OryzPur、以及正在构建的基于人血清白蛋白长效药平台OryzDur三大核心技术平台，成为国际上知名的专注于植物体系的药物研发和产品开发的生物医药研发中心。禾元生物的水稻胚乳细胞蛋白质表达平台，以分子生物学为原理，应用遗传工程和DNA重组技术，利用水稻种子作为生物反应器，在种子中特异性表达各种重组蛋白质和小分子多肽。图1 水稻胚乳细胞蛋白质表达平台工艺流程图图片来源：禾元生物官网禾元生物拥有自主知识产权的水稻胚乳细胞生物反应器是全球领先的植物重组蛋白表达体系。相对于目前现有的微生物表达体系和动物表达体系，植物表达体系具有表达量高、工艺简单、安全性好和规模化容易的优势。禾元生物的水稻表达体系对多种不同人源蛋白质的表达量在40微克-20毫克／克糙米之间，生产成本是其他体系的1/200-1/20，从基因合成到规模化生产（kg）只需要20个月时间，在常温下重组蛋白质储藏在胚乳细胞的蛋白体内可储藏2-3年或在阴凉条件下可储藏5年蛋白质不失活。禾元的植物蛋白表达体系及其应用于2013年荣获国家技术发明二等奖。相关论文"Large-scale production of functional human serum albumin from transgenic rice seeds"(利用转基因水稻规模化生产重组人血清白蛋白)于2011年10月31日在线发表于《美国科学院院报》(PNAS)。该论文在线之际，受到国外Nature news, Scientist，Fox News，Thomson Reuters等的广泛关注，Nature news对此评论“从大头菜中挤不出血一样看似不可能的事情，但从最新研究表明通过一种转基因技术，使得从稻谷生产出血（至少血浆蛋白）变成了可能……来自转基因水稻的人血清白蛋白可以缓解献血短缺。”图2 Nature news评论图片来源：Nature news除了生物制药领域，禾元生物的蛋白质表达平台还可应用于工业生物酶（如诊断用酶）、生命科学研究工具酶（如检测用酶）、无血清细胞培养添加剂（如小分子肽）以及美妆与护肤（如营养蛋白质）等领域。植物源重组人血清白蛋白达主要临床终点通过全球领先的水稻胚乳细胞蛋白质表达平台（OryzHiExp）和蛋白质纯化平台（OryzPur），禾元生物的产品涵盖药品、药用辅料及科研试剂等产品。在药品领域，禾元生物有7个药物在研，2个产品处于临床II期，1个产品处于临床I期，4个产品处于临床前。图3 禾元生物药品管线图片来源：禾元生物招股书禾元生物进展较快的植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA，HY1001）是利用水稻胚乳细胞表达，经提取、纯化的重组人血清白蛋白产品，具有与从人血浆中提取的人血清白蛋白（pHSA）完全一样的氨基酸序列以及相同的一级、二级、三级和晶体结构。人血清白蛋白是一种血液制品，其生理功能主要是扩充血容量和维持血浆胶体渗透压，还具有载体及维持毛细血管完整性等功能，临床上广泛应用于各种病因导致的低白蛋白血症和因低白蛋白血症引起的并发症如肝硬化腹水。图4 人血清白蛋白的生物学功能及临床应用图片来源：药智咨询整理2022年12月，根据II期临床试验结果，OsrHSA注射液的疗效达到了非劣于阳性对照药人血清白蛋白（pHSA）的研究终点，在受试者中显示出良好的安全性、耐受性和治疗效果。表1 OsrHSA临床试验结果数据来源：禾元生物招股书，药智咨询整理2022年12月，CDE同意OsrHSA产品进入III期临床研究。III期临床试验的主要研究终点与II期临床试验研究基本相同，即验证OsrHSA有效性非劣于阳性对照药pHSA。从II期临床试验结果来看，OsrHSA的III期临床达到主要疗效终点概率非常大，成功上市的可能性非常高。OsrHSA有望成为国际上首批上市的重组人血清白蛋白药品截至2022年11月30日，全球尚无重组人血清白蛋白上市，在售产品均为血浆来源人血清白蛋白（pHSA）。2013年至2021年我国人血清白蛋白需求量持续增长，从2013年的245.7吨增长至2021年的645.2吨，平均每年有59.17%的份额依赖进口，国内市场供应始终处于紧张状态。图5 人血清白蛋白销售量数据来源：药智数据、禾元生物招股书，药智咨询整理人血白蛋白面临需求量越来越大，但人们捐献血浆的意愿不强，导致血液资源愈发紧张的矛盾；同时，人类血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等传染性疾病的潜在风险，且即使经过纯化工艺也难以保证不会将病毒带入产品中，寻找血液替代品迫在眉睫。自1981年，Genentech公司首次对重组人血蛋白（rHSA）cDNA序列进行了专业性报道，40多年来，国际上许多研究机构和公司都尝试通过基因工程开发rHSA。2008年，日本三菱田边制药株式会社的重组人血清白蛋白Medway作为注射剂上市，后由于涉嫌试验数据篡改被勒令停产，其他上市产品仅为药用辅料级。目前在研注射级重组人血蛋白仅3个，而OsrHSA是其中进展较快的一个产品。表2 全球目前在研的用于低白蛋白血症的重组人血清白蛋白（药品）数据来源：禾元生物招股书重组人血白蛋白是国家重大战略需求1941年11月，日军偷袭珍珠港，美军首次将白蛋白从哈佛医学院运往夏威夷，用于抢救战创伤和烧伤的美军伤员。二战期间，美国一直将人血白蛋白作为“战争物资”严密掌控。1972年，美国尼克松总统宣布血液是“一种独特的国家资源”。欧盟按照“对国民经济重要的原材料且这种原材料有高风险发生供应中断”的标准，将血浆与石油、自来水并列，定义为“战略资源”。世卫组织从1975年开始就反复强调，血液制品供给关乎人民健康和国防安全。我国在上世纪80年代初因血浆短缺，开始大量进口人血清白蛋白，其后需求总量持续增长，进口比重也持续增加。我国对于血液制品进口采取严格的监管，目前允许进口的血液制品仅有人血清白蛋白和重组人凝血因子VIII，且我国人血清白蛋白药品市场中约60%依赖进口，利用生物技术制备重组人血清白蛋白可满足潜在的国家重要战略物资需求，摆脱进口依赖，确保国家国防安全和国民安全，具有重要的战略意义。但从整个生物药领域来看，重组蛋白质药物是生物技术药物发展的主要方向和必然趋势。经过三十多年的发展，目前国内重组蛋白药物已经占据生物药物市场的1/3。重组蛋白药物已有胰岛素、多肽类激素、人造血因子、人细胞因子等，仅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙种球蛋白等因技术难度较高还暂未被基因工程产品所取代，但随着生物技术的进一步发展，基因工程生产的重组产品取代从组织或血浆制备的生物制品是必然趋势。小结近两年合成生物学领域资本市场火热，一级市场频现高额融资，二级市场龙头企业市盈率在60倍左右。禾元生物的核心产品高度契合国家长远战略规划，符合生物医药发展趋势，该技术平台具有领先优势，已经实现了在水稻上“种”出人血清白蛋白。虽然目前产品的疗效还有待关键性III期临床验证，但若其疗效确切，上市后有望再掀资本热潮。声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。