Guselkumab/Golimumab

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 JPM会议第一天，强生抢了聚光灯。 强生宣布以146亿美元收购专注CNS领域的Intra-Cellular，以获得其重磅抗精神病药物Caplyta。 一旦成行，这将超越Karuna、Cerevel，成为2023以来，CNS领域最重磅的一笔并购交易，也能够为历经挫折的CNS领域，重新添上一把火。 对于强生来说，拿下一款峰值50亿美元的重磅炸弹，既能补强CNS布局，更能在应对即将到来的专利悬崖面前，多几分从容。对于Intra-Cellular来说，也将彻底上岸。 2024年至今，整个行业仅一笔超过百亿美元的并购，来自诺和诺德收购CDMO企业Catalent，若聚焦到生物制药领域，强生收购Intra-Cellular则是唯一一起超百亿美元的收购案。 当然，强生CEO Joaquin Duato表示：“大额交易更像是例外，我们创造的大部分价值来自于小型交易和合作，在这些交易中我们可以利用自身规模的优势。” 无论JPM大会期间是否还会有其他重磅并购交易浮出水面，2025年才刚刚开始，手握重金的大药企，不会也不能放过寻求增长的机会。 这也将酝酿新的一轮洗牌。 / 01 / 50亿美金重磅炸弹 让强生斥资146亿美元收购的Intra-Cellular，到底什么来头？ 作为一家专注CNS药物研发的创新药企，Intra-Cellular目前的核心资产是一款每日1次口服抗精神病药物Caplyta。 这是一款5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂和多巴胺受体D2调节剂，最早由百时美施贵宝研发，2015年Intra-Cellular获得许可，进行全球开发。 从机制上看，lumateperone可部分激动多巴胺D1和D2受体，拮抗5-HT2A受体，抑制DA和5-HT转运体，以及促进NMDA受体的NR2B亚基活化，因此Caplyta在多种CNS疾病中展现出了治疗潜力。 2019年12月，Caplyta被FDA批准用于治疗精神分裂症成人患者，2021年12月又获批用于辅助治疗与I型或Ⅱ型双相情感障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。 在这两大适应症的支撑下，Caplyta已经展现出了不菲的商业化潜力。2023年，其销售额已经达到4.62亿美元，同比增长86%；2024年继续增长，前三季度销售额达到4.82亿美元，预计全年最高可达6.85亿美元。 不出意外，Caplyta还将继续快速增长。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3项新适应症上市申请，用于重度抑郁症（MDD）的辅助治疗。 在两项全球范围内开展的双盲、安慰剂对照的3期研究中，Caplyta作为抗抑郁药的辅助治疗，在减轻抑郁症状方面显示出统计学显著和具有临床意义的改善。除此之外，Intra-Cellular还在探索其儿童适应症和长效方案。 要知道，MDD的潜在患者人数要远多于精分和双相。根据强生披露的数据，全球超过10亿人——即每8人中就有1人患有神经精神或神经退行性疾病。而在美国，大约240万成年人患有精神分裂症，610万成年人患有双相情感障碍，2100万成年人患有MDD。 按照强生的说法，如果获批，Caplyta有望成为过去15年中首个获批治疗MDD及双相I型和II型抑郁症状的药物。 正因此，在强生眼中，Caplyta的销售峰值将达到50亿美元。 / 02 / 一场双赢 自2019年Caplyta获批以来，Intra-Cellular股价不断上涨，近一年涨幅超30%，市值已经接近百亿美元。 强生溢价收购消息传出后，其股价大涨34%，市值来到134亿美元。 在部分市场人士眼中，Caplyta不断进击，还有其他在研管线正在加速推进，Intra-Cellular没必要卖身。 现实是，根据氨基君此前对海外顶级biotech的复盘，起码要5年、10亿美元才能迈过营收平衡点。如何在保持研发竞争实力的同时，提高销售额、摊薄费用率，始终拷问着所有步入商业化阶段的biotech。 对于Intra-Cellular来说，Caplyta已经上市5年，销售额也超过5亿美元，但仍处于爬坡阶段。销售费用居高不下，研发投入也不能停，同时还有仿制药虎视眈眈。Caplyta的新化学实体独占权于去年12月到期，尽管根据橙皮书列出的专利可以将其针对仿制药的保护延长至2040年，但目前已经有多家仿制药企提交了简化新药申请。 就在上周，Intra-Cellular刚刚解决了与山德士的专利纠纷，后者同意在2040年之前不会推出Caplyta的仿制药版本。这一消息公布后，其股价上涨超14%。 而根据外媒报道，Intra-Cellular此前共起诉了7家仿制药申请者，山德士之外，还有多起诉讼正在等待着判决。 这种情况下，投入强生怀抱也是一个不错的选择。 正如Intra-Cellular CEO在内部信中所说，这是一个难得的机会，公司也将达到另一个里程碑。在他眼中，强生将提高Caplyta的销售预期。支持公司寻求MDD获批，扩大销售团队；同时，借助强生在神经科学领域全球推出疗法的经验，会加速Caplyta放量，以及推进其他管线的研发。 对于强生来说，重金收购Intra-Cellular，最直接的好处就是囊括一款50亿美元的重磅炸弹。 除了这款药，强生还将获得ITI-1284、lenrispodun、ITI-1020、ITI-333、ITI-1549等多个在研管线，这会进一步加强其神经领域的管线布局。 目前，强生的神经科学业务的支柱是抗精神病药物Invega和抗抑郁鼻腔喷雾剂Spravato。2024年5月，强生表示其在研的MDD新药seltorexant在III期MDD3001研究成功，患者抑郁症状和睡眠有了显著和有意义的改善。 强生的神经科学业务也并非一切都好。10月份，强生终止了3个神经科学领域的临床研究项目：seltorexant治疗阿尔兹海默病的II期临床研究、JNJ-0376治疗帕金森病的I期临床研究以及P2X7拮抗剂治疗双相障碍的II期临床研究。 显然，尽管强生已经在该领域布局多年，但依然无法改变CNS的研发困境。 而随着几款重磅炸弹的专利即将到期，STELARA（2023年专利到期）、SIMPONI（2024年专利到期）以及DARZALEX（2029年专利到期），都是强生单品销售额前十的药物，其不得不加速战略调整。 过去一年，彻底剥离消费者业务后，强生进行了一系列动作，包括集团品牌焕新、重大收购等，一个“新的强生”开始完全专注于创新制药和医疗科技两大领域。 具体到创新药领域，强生全面聚焦肿瘤、免疫、神经三大领域。此前，其向外披露了新的五年计划，预计到2030年推出20多种新药和50多种产品。 其中，10种或更多药物的峰值销售潜力至少为50亿美元，包括特立妥单抗注射液和JNJ-2113；15种销售潜力为10亿-50亿美元的产品，包括Spravato、seltorexant、aticaprant和 JNJ-4804等。 而随着收购Intra-Cellular，强生也将再度收获一款50亿美元大单品，为其应对专利悬崖危机，增添新的助力。 / 03 / 并购与洗牌 CNS市场规模巨大，吸引着越来越多大药企加码。强生之前，渤健选择抄底CNS开拓者Sage。 由于临床试验接连失败，2024年Sage股价暴跌近75%。截至2024年1月10日收盘，Sage股价报5.5美元/股，市值只有3.4亿美元。 渤健则以7.22美元的非约束性报价，收购Sage，总估值为4.42亿美元。此前双方就达成合作，共同开发和商业化两款CNS产品：用于治疗PPD/MDD的Zurzuvae，以及治疗原发性震颤的SAGE-324。 根据协议，渤健需要支付首付款8.75亿美元，后续最高16亿美元的里程碑付款，以及溢价40%（104.14美元/股）的股权投资。可以说，仅上述这笔交易的首付款就是此次收购的两倍。 去年10月，灵北制药以26亿美元的价格，收购Longboard Pharmaceuticals，获得一款高选择性的5-HT2C超级激动剂，用于治疗难治性癫痫DEE。 艾伯维则再次押注阿尔兹海默症，以14亿美元收购Aliada，后者的核心资产是ALIA-1758，目前处于临床I期试验开发阶段的抗淀粉样蛋白抗体。 当然，不只是CNS领域，整个生物制药领域的并购，都将升温。 尽管2024年大型交易数量大幅减少，并购金额相较2023年有所下滑，但是，从大药企在这次JPM大会就能看出，大药企依旧对小型并购有着极高的兴趣，也十分渴望那些专注于早期或中期资产。 抄底Sage后，渤健明确表示将在2025年继续通过并购方式扩充自身实力。 罗氏则在大会上展示了其强大的“并购火力”，每年可以调动约100亿美元的资金。同时，其CEO强调，公司并不打算盲目花钱，而是更青睐那些能与现有产品组合形成良好互补，或能在关键疾病领域带来颠覆性突破的目标资产。 吉利德CEO表示，现有产品能够每年稳定产生数十亿美元的收入，因而可以进行“适当的并购及构建合作伙伴关系”来补充管线。在JPM2025大会开展期间，吉利德也达成了一笔交易，以17亿美元的总交易额引进Leo Pharma的STAT6抑制剂。 礼来则在大会首日，宣布以10亿美元预付款“抢下”Scorpion Therapeutics的PI3Kα抑制剂项目，并承诺在后续的监管与销售里程碑达成后追加15亿美元；GSK则宣布以11.5亿美元收购IDRx，囊获一款罕见病药物。 JPM大会期间的这些交易，为2025年生物医药并购带来了更多希望。 事实上，无论是高盛还是美国医药VC机构Atlas，均认为并购市场未来值得期待，因为这些大药企弹药充足。 根据高盛测算，在债务杠杆为2.5倍EBITDA的情况下，这些公司潜在的融资能力约为5000亿美元。若杠杆水平提升至4倍EBITDA，其融资空间更可接近9000亿美元。而目前，XBI的总市值约4000亿美元。 也就是说，即使不加大杠杆，大药企也有实力买下所有的biotech。 在专利悬崖与新技术兴起的双重压力下，通过收购企业或引进资产，早已成为巨头们保持长期增长与竞争力的主要路径。 从JPM大会首日传递的信息来看，生物医药领域出现更多超10亿美元甚至更大规模的并购交易，也许只是时间问题。 而这，也将引领新一轮行业洗牌。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

1 整体表现 JNJ连续两个季度医药部分收入站上$14.5b，市值也略有回升、但依然回不到$400b大关，与GLP-1双雄LLY和NOVO的距离仍然很大。 三季度扣除新冠影响的收入增长为6.3%，扣除并购影响下全年EPS指引调增到9.2%，在MNC里面应该属于中规中矩的表现。 2 已上市产品 自免板块正在非常微妙的转折点：Ustekinumab在高位维持，LTM累计已达到$11b，不过随着生物类似药马上进入欧洲、明年进入美国，必然到来的巨大专利悬崖让全公司时刻处在达摩克利斯之剑下；而公司力推的Guselkumab也不负厚望在奋力填补Ustekinumab身后的空档，LTM累计$3.6b；Infliximab和Golimumab两个则确实彻底失去增长动力了。 肿瘤板块仍然在高歌猛进：Daratumumab上市已近十年，甚至还能维持着二阶导增速，LTM累计已达到$11.1b；Apalutamide也仍在持续爬坡中，LTM累计也达到$2.9b；Cilta-cel的产能瓶颈看起来已经基本缓解、公司明确批准Ghent工厂已经投产，单季度一跃而升至$286m，环比增长都超过50%，与Daratumumab青老配合几乎在多发性骨髓瘤领域可预期着一手遮天的局面（说老实话不太理解传奇当天大跌10%是啥情况）；Teclistamab双抗的爬坡也并不理想，连续几个环比处于停滞；Ibrutinib则持续被AZ和百济侵蚀。 心血管板块里，Rivaroxaban在达峰后的衰退通道中略有反弹，但Macitentan和Selexipag两个PAH产品爬坡势头略有迟缓，单季度总算堪堪突破了$1b大关，似乎想要配得上当初$30b收购Actelion的价格仍有很大距离。 传染病板块就实在没什么看头了。 精神板块虽然Paliperidone早已失去增长，但Esketamine爬坡还是相当有盼头、不声不响LTM累计已接近$1b。 3 在研管线 近期最靓的仔毋庸置疑是EGFR/cMET双抗Amivantamab，这个季度连续收获了两个新的批准，分别是针对EGFRm NSCLC的联用Lazertinib一线方案和联用SOC化疗二线方案，背后则MARIPOSA和MARIPOSA2两个注册临床中显著的PFS获益；值得一提的是，正是Ami的异军突起，成了康方AK112冲击EGFRm setting半路杀出的程咬金（参见【药海听涛】不及的到底是什么“预期”：康方AK-112与其他药物临床数据对比）。 JNJ在肿瘤板块寄予厚望的另一组待放之花则是膀胱灌注的Taris系列，近期则是喜忧参半：在针对BCG无响应的高风险NMIBC的二期临床SunRISe-1试验中，TAR-200单药的CR高达84%、甚至高于联用PD-1；在针对铂类不耐受的MIBC新辅助治疗的二期临床SunRISe-4试验中，TAR-200联用PD-1的ORR高达60%、CR高达42%；而在治疗MIBC的三期临床SunRISe-2试验中，TAR-200与放化疗标准治疗方案相比未能显示出优效，因而试验被终止。 多发性骨髓瘤是JNJ绝对的基本盘（参见【药海听涛】强生的“遮断式”布局：BCMA×CD3双抗治疗多发性骨髓瘤获批），这个适应症的耕耘依然持续不断：围绕CD38单抗Daratumumab皮下制剂的四联方案（D-VRd）获批治疗适合移植的新发MM，治疗不适合移植的新发MM的三期临床CEPHEUS试验公布积极结果、并提交了上市申请，现在能理解Dara上市十多年来为什么销售额持续在爬坡了；此外，Carvykti也公布了治疗2L MM的三期临床CARTITUDE-4研究数据更新，在三年随访时间内对比标准PVd/DPd方案能带来45%的OS获益。 自免板块最重磅的进展当属FcRn单抗Nipocalimab终于递交了BLA，终于向argenx的领先地位发起挑战，能不能值回$6.5b的票价也到了见真章的时候。 诚然Ustekinumab作为自免大哥和公司台柱，专利悬崖的压力无可回避且迫在眉睫，公司颇为兴奋的点了几个填坑选手的名：IL23p19单抗Guselkumab在IBD的巨大优势，有可能带来比Ustekinumab更大的体量，虽然目前也就只到后者的40%；口服IL23R多肽药物JNJ-2113，在银屑病的一系列三期临床（包括与TYK2抑制剂头对头）和IBD的二期临床，都非常值得期待；此外还有Guselkumab和Golimumab的复方JNJ-4804，也在同时攻略IBD，似将在这一广阔适应症上形成类似MM领域的遮断之势。 除此以外，值得关注的进展还包括：FGFR抑制剂Erdafitinib获得欧盟批准，PAH药物Macitentan的幼儿适应症获得欧盟批准、并向FDA递交上市申请，NMDAR拮抗剂Esketamine递交难治性抑郁症的上市申请。 JNJ凭借肿瘤和自免两大板块多年来的强势表现，不仅一直是MNC中业绩成长较为稳定的一家，而且那种对重要疾病领域“遮断式”的深耕制霸方式尤为值得学习，前有MM、后可能有IBD，外加异军突起的Ami和Taris系列，都将是支撑未来多年公司价值的基石。