ACAGT-007a, an anti-cancer compound that modulates ERK MAPK signaling, induces nuclear enrichment of phosphorylated ERK in T3M4 pancreatic cancer cells.

Article

作者: Kishimoto, Kenta ; Tanabe, Genzoh ; Satoh, Ryosuke ; Oka, Masahiro ; Sugiura, Reiko ; Takasaki, Teruaki ; Shih, Mengyu ; Miyamoto, Yoichi ; Khandakar, Golam Iftakhar ; Xie, Mingzuo

The extracellular-signal-regulated-kinase (ERK) signaling pathway is essential for cell proliferation and is frequently deregulated in human tumors such as pancreatic cancers. ACAGT-007a (GT-7), an anti-cancer compound, stimulates ERK phosphorylation, thereby inducing growth inhibition and apoptosis in T3M4 pancreatic cancer cells. However, how GT-7 stimulates ERK phosphorylation and induces apoptosis in ERK-active T3M4 cells remains unclear. To look into the mechanism, we performed a spatiotemporal analysis of ERK phosphorylation mediated by GT-7 in T3M4 cells. The immunoblotting showed that GT-7 stimulates ERK phosphorylation within 1 h, which was more remarkable after 2 h. Importantly, apoptosis induction as evaluated by the cleaved Caspase-3 was observed only after 2-h incubation with GT-7. The immunofluorescence staining revealed the enrichment of phosphorylated ERK (phospho-ERK) in the nucleus upon 1-h incubation with GT-7. Fractionation experiments showed that GT-7 increases phospho-ERK levels in the cytoplasm within 1 h, whereas nuclear phospho-ERK accumulation is observed after 2-h incubation with GT-7. MEK inhibition by U0126 significantly diminishes nuclear phospho-ERK distribution and apoptosis induction stimulated by GT-7. Thus, GT-7 may initiate the induction of ERK phosphorylation in the cytoplasm, which leads to phospho-ERK enrichment in the nucleus. This nuclear phospho-ERK accumulation by GT-7 precedes and may underlie apoptosis induction in T3M4.

2018-03-01·Journal of neuropathology and experimental neurology3区 · 医学

Detection of Alzheimer Disease (AD)-Specific Tau Pathology in AD and NonAD Tauopathies by Immunohistochemistry With Novel Conformation-Selective Tau Antibodies

3区 · 医学

Article

作者: Gibbons, Garrett S ; Kim, Bumjin ; Banks, Rachel A ; Irwin, David J ; Leight, Susan N ; Trojanowski, John Q ; Lee, Virginia M Y ; Riddle, Dawn M ; Changolkar, Lakshmi

Aggregation of tau into fibrillar structures within the CNS is a pathological hallmark of a clinically heterogeneous set of neurodegenerative diseases termed tauopathies. Unique misfolded conformations of tau, referred to as strains, are hypothesized to underlie the distinct neuroanatomical and cellular distribution of pathological tau aggregates. Here, we report the identification of novel tau monoclonal antibodies (mAbs) that selectively bind to an Alzheimer disease (AD)-specific conformation of pathological tau. Immunohistochemical analysis of tissue from various AD and nonAD tauopathies demonstrate selective binding of mAbs GT-7 and GT-38 to AD tau pathologies and absence of immunoreactivity for tau aggregates that are diagnostic of corticobasal degenerations (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and Pick's disease (PiD). In cases with co-occurring AD tauopathy, GT-7 and GT-38 distinguish comorbid AD tau from pathological tau in frontotemporal lobar degeneration characterized by tau inclusions (FTLD-Tau), as confirmed by the presence of both 3 versus 4 microtubule-binding repeat isoforms (3R and 4R tau isoforms, respectively), in AD neurofibrillary tangles but not in the tau aggregates of CBD, PSP, or PiD. These findings support the concept of an AD-specific tau strain. The mAbs described here enable the selective detection of AD tau pathology in nonAD tauopathies.

Cells3区 · 生物学

ACAGT-007a, an ERK MAPK Signaling Modulator, in Combination with AKT Signaling Inhibition Induces Apoptosis in KRAS Mutant Pancreatic Cancer T3M4 and MIA-Pa-Ca-2 Cells

3区 · 生物学

ArticleOA

作者: Satoh, Ryosuke ; Sugiura, Reiko ; Tanabe, Genzoh ; Takasaki, Teruaki ; Fujitani, Kana ; Sakai, Kazuko ; Khandakar, Golam Iftakhar ; Nishio, Kazuto

The mitogen-activated protein kinase (MAPK)/ERK and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/AKT pathways are dysregulated in various human cancers, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which has a very poor prognosis due to its lack of efficient therapies. We have previously identified ACAGT-007a (GT-7), an anti-cancer compound that kills ERK-active melanoma cells by inducing ERK-dependent apoptosis. Here, we investigated the apoptosis-inducing effect of GT-7 on three PDAC cell lines and its relevance with the MAPK/ERK and PI3K/AKT signaling pathways. GT-7 induced apoptosis in PDAC cells with different KRAS mutations (MIA-Pa-Ca-2 (KRAS G12C), T3M4 (KRAS Q61H), and PANC-1 (KRAS G12D)), being T3M4 most susceptible, followed by MIA-Pa-Ca-2, and PANC-1 was most resistant to apoptosis induction by GT-7. GT-7 stimulated ERK phosphorylation in the three PDAC cells, but only T3M4 displayed ERK-activation-dependent apoptosis. Furthermore, GT-7 induced a marked down-regulation of AKT phosphorylation after a transient peak in T3M4, whereas PANC-1 displayed the strongest and most sustained AKT activation, followed by MIA-Pa-Ca-2, suggesting that sustained AKT phosphorylation as a determinant for the resistance to GT-7-mediated apoptosis. Consistently, a PI3K inhibitor, Wortmannin, abolished AKT phosphorylation and enhanced GT-7-mediated apoptosis in T3M4 and MIA-Pa-Ca-2, but not in PANC-1, which showed residual AKT phosphorylation. This is the first report that ERK stimulation alone or in combination with AKT signaling inhibition can effectively induce apoptosis in PDAC and provides a rationale for a novel concurrent targeting of the PI3K/AKT and ERK pathways.

项与 GT-007 相关的新闻（医药）

2024-02-19

·药智网

实体瘤治疗的下一道光

2024年开年，CAR-T细胞疗法的一则消息引发行业轰动：FDA发布公告，要求所有已经获批的CAR-T细胞治疗产品进行产品标签更新，在黑框警告中增加“关于治疗后可能继发T淋巴细胞瘤”的内容。一纸公告，CAR-T似乎“美梦终破碎”。然而，透过层层黑云重围，与其“同门”的TIL免疫细胞疗法，正迎来曙光。近日，Iovance Biotherapeutics宣布，其Lifileucel许可申请（BLA）已获美国FDA加速批准，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，Lifileucel是全球首款获批上市的TIL细胞疗法。免疫疗法时代，癌症的“洪水”终于撞到了更高的“堤坝”。01从“敌人”中来,TIL战力如何？PD-1/L1的兴起，开启了肿瘤免疫疗法的全新时代，时至今日，PD-1/L1依然是癌症治疗中的翘楚，同在2014年获批上市的Keytruda和Opdivo，2023年分别以250.11亿美元和100.09亿美元的销售额挤入全球畅销药品TOP10榜单，同时也是榜单中仅有的2款抗癌药品。道高一尺魔高一丈。癌症“洪水”肆意冲击着“堤坝”，妄图通过抗药/复发一跃而过，以CAR-T、TCR-T和TIL等为代表的免疫细胞疗法正试图筑牢“堤坝”，挡住癌症的“疯狂反扑”。CAR-T作为最成熟的免疫细胞疗法，早已敲开市场的“大门”，美国FDA自2017年8月批准诺华的Kymriah后，又批准上市了5款产品，分别为吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，以及强生/传奇的Carvykti。TIL作为免疫细胞疗法之一，与其“同门”CAR-T又有着怎样的区别？从“敌人”中来，再打回“老巢”。虽然TIL和CAR-T疗法都是利用从患者体内获得的免疫细胞来治疗癌症，但两者有着截然不同的“出生”，CAR-T免疫细胞来自患者血液，而TIL免疫细胞来自患者肿瘤组织。不同的“身世”决定了两者识别肿瘤的能力，肿瘤组织分离的免疫细胞，超60%能识别肿瘤，而血液分离的免疫细胞，仅有小于等于0.5%。图1 TIL疗法和CAR-T疗法比较图片来源：药明康德公众号美国FDA对Lifileucel的批准基于2期C-144-01研究，据临床数据显示，Lifileucel显示出深入且持久的缓解，主要疗效分析集在第4组的73名患者，有31.5%患者实现ORR，随访18.6个月时中位缓解持续时间未达到（43.5%的缓解持续时间大于12个月），此外，支持性汇总疗效集来自2组和4组的153名患者，有31.4%患者实现ORR，随访21.5个月时中位缓解持续时间未达到（54.2%的缓解持续时间大于12个月）。图2 C-144-01临床研究数据图片来源：Iovance Biotherapeutics官网据统计，美国每年约有8000人死于黑色素瘤，但截至目前，美国FDA尚无批准的治疗方案用于晚期黑色素瘤患者，这些患者在最初接受免疫检查点抑制剂治疗和适当的靶向治疗后疾病进展，Lifileucel的获批为在初始标准护理疗法后进展的晚期黑色素瘤患者带来了新希望。02为堵缺口而来,CAR-T不再孤单肿瘤免疫细胞疗法在CAR-T破局后，给人最直观的感觉就是贵，几十万美元的昂贵治疗费成为其商业化推广的“拦路虎”，但疗效胜过一切，抗癌最后的防线，拼尽全力也要筑起。美国FDA批准上市的6款CAR-T产品在2023年的合计销售额为37.12亿美元，同比增长37.58%，值得一提的是，Breyanzi和Carvykti的2023年增速分别达100.0%和275.94%，CAR-T作为“尖兵”正在快速打开肿瘤免疫细胞疗法市场。表1 美国FDA批准上市的CAR-T产品销售情况数据来源：各药企财报CAR-T也将在相当一段时期内继续引领肿瘤免疫细胞治疗市场，据数据显示，全球肿瘤免疫细胞疗法市场规模预计到2030年将达833亿美元，且在2027年之前，CAR-T将独立撑起整个肿瘤免疫细胞疗法市场，Lifileucel的获批，让CAR-T提前3年结束“孤军奋战”的局面。为堵缺口而来，属于TIL的使命。在血液瘤打出一片天地的CAR-T，在实体瘤领域进展并不顺利，TIL疗法免疫细胞来自患者肿瘤组织，让其在治疗实体瘤方面具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强等独特优势。据统计，针对实体瘤的免疫细胞治疗临床试验由2020年的66个增长至2022年的140个，增速达112.12%，值得注意的是，TIL疗法虽然还是落后于CAR-T，但已由2020年的3个增长至2022年的24个，增速达700%，远高于CAR-T的58.97%增速，且早已超过TCR-T。图3 各种免疫细胞疗法针对实体瘤的临床试验数量图片来源：同写意公众号除了此次获批的黑色素瘤适应症，Iovance Biotherapeutics还在开展Lifileucel针对宫颈癌的临床试验，据C-145-04研究数据显示，患者分组中的第3组14名患者，客观缓解（ORR）为57.1%（8名患者），其中有1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）、5例疾病稳定最佳缓解（SD），另有7名患者中位研究随访7.6个月时，71.4%患者有持续确认的缓解。此外，Iovance Biotherapeutics另一TIL管线产品LN-145正在开展治疗晚期非小细胞肺癌临床试验，据IOV-LUN-202研究数据显示，23名接受LN-145治疗的患者，按照RECIST v1.1标准，总体缓解率（ORR）为26.1%（n=6，1例完全缓解，5例部分缓解），疾病控制率为82.6%。图4 Iovance Biotherapeutics主要TIL产品管线图片来源：Iovance Biotherapeutics官网值得一提的是，Lifileucel的3期TILVANCE-301试验正在研究用于一线治疗晚期黑色素瘤，以及研究其他类型实体瘤，而这些实体瘤占美国癌症的91%，Lifileucel在实体瘤领域的大有可为，代表了TIL的无限前景。此外，第3代TIL技术也将为其商业化推广扫清漫长的制备时间障碍，据Iovance Biotherapeutics管线显示，LN-145 Gen 3的临床试验已处于2期阶段，制备时间已缩短至16天。图5 Iovance Biotherapeutics第3代TIL技术管线图片来源：Iovance Biotherapeutics官网TIL的加入，让CAR-T不再孤单，且与之能形成交叉“火力”，抗癌“堤坝”将更加牢固。03国产未缺席,谁将率先出圈？国内TIL赛道也正在预热升温中，据同写意统计，自2017年以来，其相关融资事件达34起，此外，百吉生物、君赛生物、沙砾生物、西比曼生物、天科雅生物、蓝马医疗和华赛伯曼生物的10款产品已处1期及以上临床阶段。沙砾生物是拥有处于临床阶段TIL产品最多的国内药企，包括GT101、GT201和GT316，其中，GT101是国内首个获批注册临床的TIL药物，此外，研发管线中还包括GT202、GT307和GT007等3款TIL药物。值得一提的是，处于1期临床的GT316，是沙砾生物首创的基于CRISPR/Cas9技术进行基因编辑的第3代TIL产品，临床前体外试验表明，GT316 TIL细胞与未经基因编辑的一代TIL细胞相比，可有效拮抗TIL耗竭及凋亡，肿瘤移植PDX小鼠模型数据显示，在低剂量IL-2的支持下可完全消除肿瘤生长，且无明显毒性。百吉生物在开发TIL疗法策略上走出来一条适应症差异化路线，BST02是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL药物，已获中美临床双批，用于治疗所有类型肝癌，且在2024年1月获美国FDA快速通道指定（FTD）。值得一提的是，百吉生物在1年时间已连续有4条管线先后获得中美临床双批，且覆盖了CAR-T、TCR-T和TIL三大T细胞治疗领域，成为国际领先的免疫细胞疗法原研药企。君赛生物的2款临床TIL产品均为全球首创，其中，GC101是全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL新药，GC203是全球首个非病毒载体基因修饰TIL新药。与获批的Lifileucel不同的是，GC101治疗的患者仅需入住普通病房，回输前仅需接受低强度化疗预处理，回输后无需任何剂量的IL-2联合用药，扩宽患者适用范围，大幅提高TIL疗法安全性与可及性。04结语人类在与癌症的斗争中，一直在曲折中前行，但前行的路总是伴有光明出现，TIL就是最新的一道光，下一道光或许不远了。参考来源：1.恒润达生招股书2.相关药企官网、官微3.同写意《TIL疗法获全球突破，中国进入快车道》声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 蓝色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

免疫疗法细胞疗法上市批准加速审批临床2期

2023-04-27

·佰傲谷BioValley

沙砾生物的基因编辑型TIL申报临床

小编有话说y事实上，TIL细胞相较于其他过继性细胞治疗，其中一个关键的优势在于工艺相对简单，生产成本更低。但是基因编辑型TIL细胞的开发，增加了TIL细胞的开发难度，同时增加了生产成本以及监管挑战。但是，从另一个角度上出发，通过对TIL的基因编辑增加了有效性和安全性，能够给临床带来更好的益处。2023年4月27日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，苏州沙砾生物科技有限公司（以下简称“沙砾生物”）的“GT201注射液”临床试验申请，已经获得受理。GT201是沙砾生物基于专有病毒工艺平台StaViral®开发的、表达膜结合细胞因子的、下一代基因编辑型TIL产品，临床前研究中对比和选择了最优化的结构设计，并通过为工程化TIL疗法量身定做的逆转录病毒系统StaViral®实现在多批次、不同瘤种来源的TIL细胞上的稳定表达。GT201被开发用于治疗妇科肿瘤和肺癌。GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。据报道，GT201在首个人体试验中，在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。沙砾生物在基因编辑型TIL具有全球领先地位沙砾生物成立于2019年，是一家致力于开发TIL细胞治疗的生物技术公司，也是国内领先的TIL细胞企业。2022年1月，沙砾生物的TIL细胞GT101申报临床；同年4月，GT101获得CDE临床默示许可，适应症为转移或复发的实体瘤——GT101是国内首款获得临床批件的TIL细胞治疗。GT101是一款自体肿瘤浸润淋巴细胞的细胞药物(TIL)，在IIT中展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性。目前处于临床1期研究阶段。延伸阅读：国内首个TIL疗法获批临床（沙砾生物）沙砾生物的技术平台为了增强TIL细胞的肿瘤杀伤性，基于专有的StaViral®稳转生产细胞株平台和KOReTIL®高效的TIL基因敲除平台，沙砾生物开发了基因编辑型TIL细胞，通过重编辑TIL细胞，使得TIL额外表达关键蛋白或者敲除免疫抑制靶点，从而让TIL细胞具有更强的有效性、更好的安全性和耐久性。值得注意的是，国际上鲜有公司挑战基因编辑型TIL疗法的开发，沙砾生物在基因编辑型TIL细胞开发上具有领先优势。GT201是沙砾生物基因编辑表达额外蛋白的TIL管线进度最快的一款，此外基于同技术开发的还有GT202，以及另一款针对血液肿瘤的GT007。基因敲除的TIL细胞进度更为早期，从沙砾生物网上得知，共有两款产品GT307和GT316，开发适应症均为消化道肿瘤和卵巢癌。参考资料：1.沙砾生物官网：https://www.grit-bio.com/近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥

细胞疗法基因疗法临床申请临床1期ASH会议

100 项与 GT-007 相关的药物交易

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