GT-007

2024年开年，CAR-T细胞疗法的一则消息引发行业轰动：FDA发布公告，要求所有已经获批的CAR-T细胞治疗产品进行产品标签更新，在黑框警告中增加“关于治疗后可能继发T淋巴细胞瘤”的内容。一纸公告，CAR-T似乎“美梦终破碎”。然而，透过层层黑云重围，与其“同门”的TIL免疫细胞疗法，正迎来曙光。近日，Iovance Biotherapeutics宣布，其Lifileucel许可申请（BLA）已获美国FDA加速批准，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，Lifileucel是全球首款获批上市的TIL细胞疗法。免疫疗法时代，癌症的“洪水”终于撞到了更高的“堤坝”。01从“敌人”中来,TIL战力如何？PD-1/L1的兴起，开启了肿瘤免疫疗法的全新时代，时至今日，PD-1/L1依然是癌症治疗中的翘楚，同在2014年获批上市的Keytruda和Opdivo，2023年分别以250.11亿美元和100.09亿美元的销售额挤入全球畅销药品TOP10榜单，同时也是榜单中仅有的2款抗癌药品。道高一尺魔高一丈。癌症“洪水”肆意冲击着“堤坝”，妄图通过抗药/复发一跃而过，以CAR-T、TCR-T和TIL等为代表的免疫细胞疗法正试图筑牢“堤坝”，挡住癌症的“疯狂反扑”。CAR-T作为最成熟的免疫细胞疗法，早已敲开市场的“大门”，美国FDA自2017年8月批准诺华的Kymriah后，又批准上市了5款产品，分别为吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，以及强生/传奇的Carvykti。TIL作为免疫细胞疗法之一，与其“同门”CAR-T又有着怎样的区别？从“敌人”中来，再打回“老巢”。虽然TIL和CAR-T疗法都是利用从患者体内获得的免疫细胞来治疗癌症，但两者有着截然不同的“出生”，CAR-T免疫细胞来自患者血液，而TIL免疫细胞来自患者肿瘤组织。不同的“身世”决定了两者识别肿瘤的能力，肿瘤组织分离的免疫细胞，超60%能识别肿瘤，而血液分离的免疫细胞，仅有小于等于0.5%。图1 TIL疗法和CAR-T疗法比较图片来源：药明康德公众号美国FDA对Lifileucel的批准基于2期C-144-01研究，据临床数据显示，Lifileucel显示出深入且持久的缓解，主要疗效分析集在第4组的73名患者，有31.5%患者实现ORR，随访18.6个月时中位缓解持续时间未达到（43.5%的缓解持续时间大于12个月），此外，支持性汇总疗效集来自2组和4组的153名患者，有31.4%患者实现ORR，随访21.5个月时中位缓解持续时间未达到（54.2%的缓解持续时间大于12个月）。图2 C-144-01临床研究数据图片来源：Iovance Biotherapeutics官网据统计，美国每年约有8000人死于黑色素瘤，但截至目前，美国FDA尚无批准的治疗方案用于晚期黑色素瘤患者，这些患者在最初接受免疫检查点抑制剂治疗和适当的靶向治疗后疾病进展，Lifileucel的获批为在初始标准护理疗法后进展的晚期黑色素瘤患者带来了新希望。02为堵缺口而来,CAR-T不再孤单肿瘤免疫细胞疗法在CAR-T破局后，给人最直观的感觉就是贵，几十万美元的昂贵治疗费成为其商业化推广的“拦路虎”，但疗效胜过一切，抗癌最后的防线，拼尽全力也要筑起。美国FDA批准上市的6款CAR-T产品在2023年的合计销售额为37.12亿美元，同比增长37.58%，值得一提的是，Breyanzi和Carvykti的2023年增速分别达100.0%和275.94%，CAR-T作为“尖兵”正在快速打开肿瘤免疫细胞疗法市场。表1 美国FDA批准上市的CAR-T产品销售情况数据来源：各药企财报CAR-T也将在相当一段时期内继续引领肿瘤免疫细胞治疗市场，据数据显示，全球肿瘤免疫细胞疗法市场规模预计到2030年将达833亿美元，且在2027年之前，CAR-T将独立撑起整个肿瘤免疫细胞疗法市场，Lifileucel的获批，让CAR-T提前3年结束“孤军奋战”的局面。为堵缺口而来，属于TIL的使命。在血液瘤打出一片天地的CAR-T，在实体瘤领域进展并不顺利，TIL疗法免疫细胞来自患者肿瘤组织，让其在治疗实体瘤方面具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强等独特优势。据统计，针对实体瘤的免疫细胞治疗临床试验由2020年的66个增长至2022年的140个，增速达112.12%，值得注意的是，TIL疗法虽然还是落后于CAR-T，但已由2020年的3个增长至2022年的24个，增速达700%，远高于CAR-T的58.97%增速，且早已超过TCR-T。图3 各种免疫细胞疗法针对实体瘤的临床试验数量图片来源：同写意公众号除了此次获批的黑色素瘤适应症，Iovance Biotherapeutics还在开展Lifileucel针对宫颈癌的临床试验，据C-145-04研究数据显示，患者分组中的第3组14名患者，客观缓解（ORR）为57.1%（8名患者），其中有1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）、5例疾病稳定最佳缓解（SD），另有7名患者中位研究随访7.6个月时，71.4%患者有持续确认的缓解。此外，Iovance Biotherapeutics另一TIL管线产品LN-145正在开展治疗晚期非小细胞肺癌临床试验，据IOV-LUN-202研究数据显示，23名接受LN-145治疗的患者，按照RECIST v1.1标准，总体缓解率（ORR）为26.1%（n=6，1例完全缓解，5例部分缓解），疾病控制率为82.6%。图4 Iovance Biotherapeutics主要TIL产品管线图片来源：Iovance Biotherapeutics官网值得一提的是，Lifileucel的3期TILVANCE-301试验正在研究用于一线治疗晚期黑色素瘤，以及研究其他类型实体瘤，而这些实体瘤占美国癌症的91%，Lifileucel在实体瘤领域的大有可为，代表了TIL的无限前景。此外，第3代TIL技术也将为其商业化推广扫清漫长的制备时间障碍，据Iovance Biotherapeutics管线显示，LN-145 Gen 3的临床试验已处于2期阶段，制备时间已缩短至16天。图5 Iovance Biotherapeutics第3代TIL技术管线图片来源：Iovance Biotherapeutics官网TIL的加入，让CAR-T不再孤单，且与之能形成交叉“火力”，抗癌“堤坝”将更加牢固。03国产未缺席,谁将率先出圈？国内TIL赛道也正在预热升温中，据同写意统计，自2017年以来，其相关融资事件达34起，此外，百吉生物、君赛生物、沙砾生物、西比曼生物、天科雅生物、蓝马医疗和华赛伯曼生物的10款产品已处1期及以上临床阶段。沙砾生物是拥有处于临床阶段TIL产品最多的国内药企，包括GT101、GT201和GT316，其中，GT101是国内首个获批注册临床的TIL药物，此外，研发管线中还包括GT202、GT307和GT007等3款TIL药物。值得一提的是，处于1期临床的GT316，是沙砾生物首创的基于CRISPR/Cas9技术进行基因编辑的第3代TIL产品，临床前体外试验表明，GT316 TIL细胞与未经基因编辑的一代TIL细胞相比，可有效拮抗TIL耗竭及凋亡，肿瘤移植PDX小鼠模型数据显示，在低剂量IL-2的支持下可完全消除肿瘤生长，且无明显毒性。百吉生物在开发TIL疗法策略上走出来一条适应症差异化路线，BST02是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL药物，已获中美临床双批，用于治疗所有类型肝癌，且在2024年1月获美国FDA快速通道指定（FTD）。值得一提的是，百吉生物在1年时间已连续有4条管线先后获得中美临床双批，且覆盖了CAR-T、TCR-T和TIL三大T细胞治疗领域，成为国际领先的免疫细胞疗法原研药企。君赛生物的2款临床TIL产品均为全球首创，其中，GC101是全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL新药，GC203是全球首个非病毒载体基因修饰TIL新药。与获批的Lifileucel不同的是，GC101治疗的患者仅需入住普通病房，回输前仅需接受低强度化疗预处理，回输后无需任何剂量的IL-2联合用药，扩宽患者适用范围，大幅提高TIL疗法安全性与可及性。04结语人类在与癌症的斗争中，一直在曲折中前行，但前行的路总是伴有光明出现，TIL就是最新的一道光，下一道光或许不远了。参考来源：1.恒润达生招股书2.相关药企官网、官微3.同写意《TIL疗法获全球突破，中国进入快车道》声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 蓝色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦