LT-001

序号 受理号 药品名称 申请人名称 适应症 注册分类 1 CXHL2501225 RA1115-B1滴眼液 苏州锐明新药研发有限公司 拟用于糖尿病性黄斑水肿的治疗。 1 2 CXHL2501224 RA1115-B1滴眼液 苏州锐明新药研发有限公司 拟用于糖尿病性黄斑水肿的治疗。 1 3 CXSL2500925 宫血间充质干细胞注射液 浙江生创精准医疗科技有限公司 在常规治疗基础上静脉给药治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期 1 4 CXSL2500924 B023细胞注射液 上海医药集团生物治疗技术有限公司 不可手术的经标准治疗失败的、无有效治疗方式的局部晚期或转移性实体瘤 1 5 CXHL2501235 LT001 广东利泰制药股份有限公司 适用于需要补充谷氨酰胺患者的肠外营养，包括处于分解代谢和高代谢状态的患者。 2.2;2.4 6 CXSL2500955 度普利尤单抗注射液 江苏景行医药科技有限公司;江苏赛孚士生物技术有限公司 特应性皮炎 3.3 7 CXSL2500956 SHR-1049注射液 江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司 拟用于实体瘤的治疗 1 8 CXSL2500954 IBI343 信达生物制药（苏州）有限公司 IBI343联合信迪利单抗和SOX方案围手术期治疗可切除局部进展期胃或胃食管交界部腺癌 1 9 JXSL2500213 ABBV-706注射用冻干粉 AbbVie Inc. ABBV-706联合阿替利珠单抗用于一线小细胞肺癌治疗 1 10 CXSB2500212 重组抗CD19m-CD3抗体注射液 天劢源和生物医药（上海）有限公司 B系急性淋巴细胞白血病，抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎，系统性红斑狼疮 1 11 JXSL2500210 AZD5492 AstraZeneca AB 类风湿关节炎 1 12 CXHL2501380 AN9025胶囊 杭州阿诺生物医药科技有限公司 携带RAS突变的晚期或转移性实体瘤（包括但不限于非小细胞肺癌及黑色素瘤）。 1 13 CXHL2501378 AN9025胶囊 杭州阿诺生物医药科技有限公司 携带RAS突变的晚期或转移性实体瘤（包括但不限于非小细胞肺癌及黑色素瘤）。 1

大家好，我是好学上进的只只！上一期，我们深度拆解了Zolgensma如何凭借AAV9载体技术改写SMA治疗史--从FDA扩批全年龄段的突破，到基因替代疗法的硬核科技，这款“全球最贵排名前十的药物”让无数家庭看到了“一次性治愈”的曙光。但质疑从未停止：疗效是否真如传说般神奇？天价背后藏着哪些隐忧？中国患者何时能用上？ 本期，我们用数据说话！从覆盖全年龄段的临床试验结果，到价格、抗体、副作用的三大挑战，再到中国审批与医保的最新进展等方面带你穿透“神药”光环，直面Zolgensma的真实世界。 01 临床试验数据： 用事实证明 “突破性疗效” Zolgensma 的价值，最终需要过硬的临床数据来支撑。从症状前患儿到有症状患者，从短期改善到长期随访，诺华公布的多项临床试验数据证实了 Zolgensma 的卓越疗效。 症状前治疗 “早干预” 带来 “正常发育” 针对未发病的 SMA 患儿（携带 2-3 个 SMN2 拷贝）的 3 期 SPR1NT 试验（NCT03505099）显示： NCT03505099临床试验信息 所有接受治疗的患儿在 18 个月后均能独立坐立，71% 的患儿运动功能与同龄健康儿童相似； 双拷贝队列中，100% 的患儿实现无事件生存且无需呼吸辅助和营养支持；包括79% 的患儿在世界卫生组织（WHO）正常发育窗口内实现独立坐立，64% 能独立行走。 这在未治疗的 1 型 SMA 患儿中是 “不可能完成的任务”。 有症状治疗 逆转 “致命病程” 针对有症状的 1 型 SMA 患儿的临床试验同样亮眼： NCT03306277临床试验信息 3期 STR1VE 试验(NCT03306277)：1型SMA患儿在出现症状后接受治疗，91% 的患儿存活且无需呼吸辅助，64% 能独立坐立至少 30 秒； NCT03461289临床试验信息 3期STR1VE-EU试验(NCT03461289)：包括基线时病情较重的患者，82% 达到了1型SMA疾病自然史中从未出现的运动里程碑，49% 能独立坐立 30 秒以上； NCT02122952临床试验信息 早期 START 试验(NCT02122952)：高剂量组患者全部存活且无需呼吸辅助，一个月内即显示出显著的运动功能改善，92% 在 24 个月时达到关键运动里程碑。 年龄较大 / 体重较重患者 打破 “2 岁限制” 此前，Zolgensma 主要获批用于 2 岁以下患者，但 2024 年公布的 3b 期 SMART 研究（NCT04851873，针对 1.5-9 岁、体重 8.5-21kg 的患儿）显示： NCT04851873临床试验信息 95.8% 的患儿维持了基线运动里程碑，上肢功能量表（RULM）平均增加 2 分，运动功能扩展量表（HFMSE）平均增加 3.7 分； 4 例患儿在 52 周时实现新的发育里程碑（如辅助站立、辅助行走）； 即使是此前接受过诺西那生钠或利司扑兰治疗的患者，切换为 Zolgensma 后仍能获益。 长期随访 “疗效持久” 且安全 NCT04042025临床试验信息 对 START 试验高剂量组患者的长期随访(平均 6.9 年，最长 7.5 年)试验中(NCT04042025)显示： 所有 10 名患者均维持治疗效果，未出现严重并发症； 诺华 2024 年公布的 LT-001 研究也证实，治疗后 7.5 年，患者大部分运动功能得以保留。 成人与青少年 FDA 批准 “扩人群” 本次FDA 进一步批准扩大 Zolgensma 鞘内注射液适应症批准，使其成为首个覆盖全年龄段的 SMA 基因疗法。此次批准基于 全球3期临床 STEER 研究（NCT05089656）的积极结果，并得到了开放标签 3b 期 STRENGTH 研究（NCT05386680）的支持。 NCT05089656临床试验信息 NCT05386680临床试验信息 结果显示，接受 Zolgensma 治疗患者显示出在运动功能方面具有统计学显著的改善，并实现在疾病自然病程中通常难以观察的运动能力，且疗效在 52 周随访中得以维持。 此外，Zolgensma 安全性良好，在两个研究中不良事件的发生情况一致。STEER 研究中最常见的不良事件为上呼吸道感染和发热，而 STRENGTH 研究中最常见的不良事件包括普通感冒、发热和呕吐。 02 不可忽视的 “局限性”： 高价、不适配、副作用，三大挑战待解 尽管 Zolgensma 疗效显著，但它并非 “完美疗法”，仍面临三大核心挑战。 价格 1400 万的 “生命门槛” Zolgensma 的定价一直是争议焦点：单剂 210 万美元（约合人民币 1495 万元），位列 “全球十大最贵药物” 第九位。诺华解释，这一价格源于其 94 亿美元（约 669 亿元人民币）的研发投入，以及“一次性治愈”的长期价值。但对大多数家庭而言，这仍是一道难以逾越的“生命门槛”。 Zolgensma价格：难以逾越的“生命门槛” 不过，从市场反馈看，其价值已得到认可：上市后首季度销售额 1.6 亿美元，2021 年达 13.51 亿美元，2022 年13.7 亿美元，2024 年 12.14 亿美元，全球已有超 3700 名患者接受治疗。未来，如何通过医保谈判、分期付款等方式降低患者负担，将是其普及的关键。 AAV9 中和抗体 “天生不适合” 的患者 由于 AAV9广泛存在于自然界，部分患者可能从母体或环境中接触过 AAV9，体内产生 “中和抗体”。这些抗体会攻击 Zolgensma 的 AAV9 载体，导致药物失效，甚至引发免疫反应。 因此，患者在治疗前必须接受 AAV9 中和抗体检测，只有抗体滴度≤1:50 才能使用。这意味着，一部分患者从一开始就被排除在治疗之外，成为 Zolgensma 的 “禁忌症人群”。 01  AAV 应用的核心挑战 目前，临床前与临床研究中成功应用的 AAV，大多依赖天然衣壳血清型，但这类血清型在实际推广中存在明显短板。其中，抗 AAV 中和抗体是全身输送的关键障碍：它们会干扰 AAV 进入靶细胞、细胞内运输及细胞核内解包装过程，直接阻断基因转导。 为摸清 AAV 接触后的免疫反应，研究人员检测了产生的 IgG 亚类，发现主要以 IgG1为主。流行病学数据显示，30%-60% 的人群中存在不同血清阳性率的中和抗体，其中针对 AAV2 的抗体最常见，其次是 AAV1。此外，AAV 基因组（含 ITRs 共 4.7kb）的大小限制也很棘手：留给外源基因的空间仅约 4.5kb，这使得其适用的适应症只能局限于需小片段转基因表达的情况。 02  克服中和抗体的关键方案：工程化改造 AAV 工程化腺病毒的多种改造方法和途径 针对天然 AAV 的局限，可通过衣壳修饰、表面偶联、封装等方式对 AAV 进行工程化设计。理论上，在 AAV 衣壳引入突变以阻止中和抗体结合，是应对现有抗体挑战的理想思路。研究已证实，给 AAV2 衣壳引入点突变，能降低其对中和抗体的敏感性。 但难点在于：这些突变位点中，很多对 AAV 的转导功能至关重要，如何在修饰后不破坏其功能，仍是不小的挑战。更关键的是，包括 AAV 在内的多数病毒，其中和抗体中很大一部分靶向受体结合域，虽对该区域突变可能是改善中和问题的最佳路径，但也极易影响病毒的靶向性与转导效率。 抗 AAV 中和抗体堪称 AAV 基因治疗的“拦路虎”，它大幅缩小了可能受益的患者群体。不过，过去几年里，科研人员在突破这一障碍上取得了显著进展：工程化 AAV 不仅能解决抗体问题，还能带来额外优势；同时，IgG 裂解蛋白酶也为已存在抗 AAV 抗体的患者提供了新选择。 如今，随着全球范围内 AAV 临床产品的获批、更多临床试验的成功推进，AAV 已站在基因治疗的前沿。尽管还需更多临床试验验证技术进步，但无可否认，AAV 在未来基因治疗领域已展现出广阔前景。 肝损伤风险 需严格监测与管理 临床试验和实际应用中，Zolgensma 可能引发急性肝损伤、谷丙转氨酶升高（SMART（NCT04851873） 研究中 87.5% 的患者出现转氨酶升高）。不过，这些不良反应多为无症状，且可通过治疗前、后监测肝功能，以及使用皮质类固醇药物缓解，未出现急性肝衰竭等严重案例。 此外，尽管 FDA 已批准其用于 2 岁以上人群，但针对慢性 SMA 患者（如成年 3 型患者）的长期疗效，仍需更多数据验证；鞘内注射剂型虽在临床试验中（中国 CTR20220992 试验针对 2-18 岁 2 型患者），但尚未广泛应用。 03 中国进展： SMA 患者的 “新曙光” 从美国到中国 全球审批之路加速推进 Zolgensma 的全球征程始于 2019 年 5 月，当时 FDA 首次批准其用于 2 岁以下 SMA 患儿。此后，它在日本、欧盟等多个国家和地区获批，并被纳入部分国家医保。 CTR20220992临床试验信息 CTR20240883临床试验信息 中国患者也迎来曙光！2022 年 1 月：Zolgensma（OAV101 注射液）获中国临床试验默示许可；2022 年 7 月：被纳入 “突破性治疗药物程序”，加速研发与审评；2024 年 8 月，Zolgensma 的上市申请被国家药监局药品审评中心（CDE）受理，拟用于 6 个月及以上的 5q 型 SMA 患者（5q 型占所有 SMA 病例的 95%）。目前，中国已参与针对 2-18 岁初治 2 型 SMA 患者的鞘内注射临床试验(CTR20220992、CTR20240883)。 1400万的“天价”背后 创新药的价值与争议 尽管疗效显著，Zolgensma 高达 1400 万元的定价仍引发巨大争议。支持者认为，与终身用药的费用相比，一次治愈的成本其实更低。以现有药物 Spinraza 为例，患者需每 4 个月注射一次，首年费用约 75 万美元，后续每年 37.5 万美元，10 年总费用高达 375 万美元，远超 Zolgensma 的单次费用。 天价救命药全球普及困难 但反对声音同样尖锐：“1400 万对普通家庭来说就是天文数字！”如何让救命药真正惠及患者，成为全球共同面临的难题。目前，诺华已在多个国家推出分期付款、疗效挂钩付费等创新支付方案，例如美国患者可选择 5 年分期支付，每年 42 万美元。 中国患者何时能用上？ 医保准入仍是最大挑战 Zolgensma 在华上市申请已进入优先审评，但医保准入将是更大挑战。参考 CAR-T 细胞疗法的医保谈判历程，这类超高价创新药纳入医保难度极大。不过，我们也看到积极信号：2021 年，诺西那生钠注射液（Spinraza）通过医保谈判，价格从70万元/针降至约3.3万元/针，大幅提升了患者可及性。 “医保+商保+援助”：加速创新药可及 业内专家建议，可借鉴国际经验，探索“医保+商业保险+患者援助”的多方支付模式。例如，深圳医保聚焦罕见病患者用药难、用药贵问题，深化“基本医保+大病保险+深圳惠民保”的多层次、全方位、可持续罕见病保障机制，有效减轻罕见病患者高额医疗费用负担。2024年累计保障罕见病患者26.03万人次、4.49亿元，单人最高保障达115.88万元。随着中国罕见病保障体系不断完善，相信 Zolgensma 未来也能找到适合中国国情的支付方案。 基因治疗时代来临 天价背后是生命的重量 Zolgensma 的故事不仅是一个药物的成功，更是基因治疗时代的缩影。作为诺华旗下的明星产品，它代表了生物医药领域的最高科技水平，也折射出创新药研发的巨大成本。据统计，一款基因疗法的平均研发成本超过 20 亿美元，失败率高达 90%。 但对 SMA 患者而言，Zolgensma 带来的不仅是生命的延续，更是生活质量的彻底改变。临床试验中，许多曾依赖呼吸机的患儿在接受治疗后，不仅能独立行走，还能上学、运动，像正常孩子一样成长。这种“从绝望到希望”的转变，正是医学进步的真正意义所在。 04 Zolgensma 的 “双重意义”： SMA 的希望+基因治疗的 “敲门砖” Zolgensma 的价值，早已超越了一款 “SMA 药物” 本身，它为整个基因治疗领域树立了 “安全有效” 的标杆，也让罕见病治疗看到了 “一次性治愈” 的可能。 对患者 从 “被动续命” 到 “主动治愈” 在此之前，SMA 患者的治疗逻辑是 “用药物延缓病程”，而 Zolgensma 将其转变为 “用基因修正病因”。对症状前患儿而言，早期治疗可让他们拥有 “正常发育” 的机会；对有症状患者而言，它能逆转运动功能丧失，甚至摆脱呼吸依赖。这种 “从无到有、从有到优” 的改变，是传统药物无法实现的。 对行业 验证 AAV 载体的 “商业价值” Zolgensma 的成功，证明了 AAV 载体的临床潜力和商业可行性。如今，基于 AAV 载体的基因疗法已遍地开花： Spark Therapeutics 的 Luxturna（治疗视网膜疾病）、Serepta 的 Elevidys（治疗杜氏肌营养不良）、BioMarin 的 Roctavian（治疗血友病）。可以说，Zolgensma 的研发与上市，推动了整个 AAV 基因治疗产业链的成熟，为更多罕见病、遗传病提供了 “可复制” 的治疗范式。 01 Spark Therapeutics   Luxturna (voretigene neparvovec) 载体类型：明确使用了AAV2（腺相关病毒2型） 血清型作为载体。 作用机制：该疗法通过AAV2载体，将功能正常的RPE65基因递送至患者视网膜色素上皮细胞，以恢复视觉循环。 适应症：用于治疗由双等位基因RPE65突变导致的遗传性视网膜营养不良。 02  Sarepta Therapeutics   Elevidys (delandistrogene moxeparvovec) 载体类型：使用了重组腺相关病毒（AAV），血清型为rh74。 作用机制：该基因疗法通过AAV载体，将表达微肌营养不良蛋白(micro-dystrophin)的转基因递送至患者肌肉细胞，以治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。 适应症：用于治疗4至5岁非卧床DMD儿童患者（已获FDA加速批准）。 03  BioMarin Pharmaceutical Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) 载体类型：是一款基于AAV5载体的基因疗法。 作用机制：通过AAV5载体，将编码凝血因子VIII基因的功能性拷贝递送至患者体内，帮助严重A型血友病患者恢复自身凝血因子VIII的生产能力。 适应症：用于治疗无FVIII因子抑制剂史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。 对未来 挑战与机遇并存 当然，Zolgensma 面临的挑战也折射出基因治疗的共性问题：如何降低研发成本以惠及更多患者？如何解决中和抗体导致的 “治疗盲区”？如何进一步提升载体的靶向性和安全性？这些问题的答案，将决定基因治疗能否从 “小众突破” 走向 “大众普及”。 但不可否认的是，Zolgensma 已经点亮了一盏灯：它让 SMA 患者看到了 “活下来、活得好” 的希望，也让科学界看到了基因治疗 “攻克罕见病” 的潜力。随着技术的进步和医保体系的完善，我们有理由相信，未来会有更多 “Zolgensma” 出现，让 “罕见病不罕见，治疗不再贵” 成为现实。 随着基因编辑技术的不断突破，未来会有更多“天价神药”涌现。如何在鼓励创新与保障可及性之间找到平衡，考验着政府、企业和社会各界的智慧。但无论如何，我们都应铭记：每一款新药的背后，都是无数患者对生命的渴望；每一次医学的突破，都在为人类健康事业开辟新的可能。 对 SMA 患者和家属来说，Zolgensma 的获批只是开始。我们期待它早日在中国上市，更期待医保政策的“加持”，让更多患者能用上这款“改写命运”的神药。毕竟，生命的价值，永远无法用价格衡量。 我已将Zolgensma专题相关的文件放到我的ima知识库中了，感兴趣的朋友可以进一步浏览（文末有我知识库的二维码，如何进入我的知识库，详见我之前的文章： 前沿科技不落后：我的ima知识库，你的专属信息站） **Zolgensma 上期文章**： 1400 万一针 的"天价"基因疗法Zolgensma：SMA 的治愈希望，还是用药负担？（上） END 郑重声明： 原创保护，维权到底：本公众号所有文章均为独家原创内容，已与专业律师团队建立长期合作。一旦发现任何平台、账号存在「洗稿、抄袭、擅自转载」等侵权行为，将启动法律程序（包括但不限于发送律师函、提起诉讼），追偿范围涵盖版权费、律师费及维权成本，绝不姑息。 图片使用说明：文中配图源自网络，仅用于辅助内容解读，若原作者对版权有异议，请通过微信「zz_weizhizhi」联系，我方将在 24 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