NIOCH-14

中文摘要猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患病。2022年以前，猴痘主要在非洲流行，仅少数非洲外的国家报道了猴痘病例。然而，自2022年5月英国报道了1例猴痘病例以来，全球已有多个国家和地区报道了疑似病例和确诊病例。此次猴痘疫情的传播模式不同以往，且病毒的基因组测序结果提示病毒存在微进化迹象。此文对猴痘的病原学、流行病学和防治方法进行综述，以期为猴痘的科学防治提供信息。正文猴痘是一种由猴痘病毒（monkeypox virus，MPXV）引起的人畜共患疾病，此前多流行于中非和西非地区，非洲以外少有病例报道。2022年，全球多个国家和地区暴发了猴痘疫情，截至2023年4月4日，110个国家和地区累计报道了86 838例确诊病例和112例死亡病例，报道病例数最多的为美洲（68%），其次是欧洲（29.8%）。鉴于此次疫情暴发的反常，WHO将猴痘的全球风险评估为中等。目前，我国向WHO通报的猴痘病例数为24例（报告日期截至2023年3月28日），考虑到MPXV已发生人际传播，并且病毒可能正在快速进化以适应宿主，对该病毒保持警惕是十分必要的。本文通过检索PubMed数据库并整合WHO、英国健康安全局及美国CDC发布的猴痘相关报道，对猴痘的病原学、流行病学和防治方法进行综述，以期为猴痘的科学防治提供信息。1MPXV及其特征MPXV是包膜双链DNA病毒，与天花病毒同属痘病毒科正痘病毒属。MPXV病毒颗粒呈卵圆形或砖形，大小约为200×250 nm，颗粒被脂蛋白包膜包裹，中间有2个侧体和1个哑铃形核心。MPXV基因组为长度约197 kb的线性双链DNA，2条DNA链通过末端的回文发夹共价连接，部分毒株有超过190个开放阅读框。MPXV的非保守基因通常位于基因组末端的反向末端重复序列区，与痘病毒的免疫逃逸有关，包括抑制细胞凋亡、干扰抗原呈递和识别及克服干扰素的影响等。编码病毒复制所需的酶和结构蛋白的保守基因则大多位于基因组的中心区域，与病毒的复制、转录、组装和释放有关。MPXV耐干燥和低温，对有机溶剂，如十二烷基磺酸钠、甲醛、甲醇、苯酚和氯仿等敏感。历史上，MPXV被认为有病死率小于1%的西非支和病死率大于10%的中非支（或刚果盆地支）2个遗传分支，分支的命名与早前西非和中非地区报道的反复暴发有关。近来，鉴于猴痘在多个非洲以外国家的暴发，WHO联合Happi等对MPXV分支进行了非歧视性和非污名化的命名，将中非支和西非支分别命名为支系Ⅰ和支系Ⅱ，后者又包含了表型和系统发育相似的Ⅱa和Ⅱb亚支。由于Ⅱb亚支包含了 2017—2019年于英国、以色列、尼日利亚、美国和新加坡暴发的和2022年引发全球疫情的病毒基因组，提示其持续多年在多个国家进行人际传播，因此Ⅱb亚支进一步被分为hMPXV1-A.1、A.2、A.1.1和B.1谱系，而2022年暴发的病毒集群被归为B.1谱系。B.1谱系相较于2018—2019年由尼日利亚向英国、以色列和新加坡输出的A.1谱系平均有50个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的差异，位点替换率约为先前预估的正痘病毒替换率的6~12倍，这可能意味着病毒的加速进化。与2018年英国暴发毒株（A.1谱系）的序列相比，2022年猴痘疫情分离的病毒有46个SNP，并且重要的抗体靶点——免疫原性表面糖蛋白B21发生了3个氨基酸改变。这46个SNP有很强的突变偏倚，表现为26个GA>AA和15个TC>TT核苷酸替换，这可能与载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽对病毒基因组的编辑有关，由这种蛋白诱导的突变可能有助于降低MPXV感染引起的致病性和临床症状，导致猴痘的隐性传播。尽管普遍认为，DNA病毒尤其是双链DNA病毒的突变率远低于RNA病毒，但上述研究的结果提示，MPXV正在快速进化以适应人类宿主。2猴痘的流行病学特征2.1猴痘的流行1958年，MPXV在患有非致命性痘样疾病的食蟹猴病变皮肤中被首次分离，由于病毒形状和大小与当时已知的痘病毒相似，且在抗原学上与痘病毒的牛痘-天花亚群相关，故被命名为猴痘病毒。1970年，WHO在刚果民主共和国1例疑似感染天花病毒的患儿身上分离出MPXV，被认为是首例人类猴痘病例。此后的几十年间，猴痘的零星暴发仅局限在非洲，直到2003年美国才首次报告了非洲以外的猴痘疫情，而疫情的暴发与受感染的草原土拨鼠有关，这些土拨鼠曾接触过至少一种从西非国家进口的啮齿类动物。2017年9月至12月，尼日利亚暴发了截至当时最严重的猴痘疫情，疫情涉及23个州的197例疑似病例和68例确诊病例。尼日利亚的猴痘疫情在此后并未中断，2018—2021年每年均有病例报道。2018—2019年，英国、以色列和新加坡均报道了猴痘病例，患者为有尼日利亚旅居史或为尼日利亚的输入病例。2020—2021年报道的猴痘病例较少，大多由非洲的地方性流行国家报道，除非洲以外仅美国和英国报道了有尼日利亚旅居史的患者。2022年的猴痘疫情始于5月7日英国向WHO通报的1例确诊猴痘病例，此后全球报告的猴痘病例数量稳步增加，许多国家报告了有史以来的首例猴痘病例。根据WHO发布的案例计算，截至2023年4月4日，全球已累计报道了 86 838例确诊病例。目前，猴痘疫情的每周报告病例数较峰值（2022年8月）已大幅度下降，但全球仍平均每周通报196例病例。2.2MPXV的传染源及传播方式MPXV的传染源包括宿主动物、感染动物和猴痘患者。宿主动物包括啮齿类动物和灵长类动物，研究者曾于1985年和2012年分别在松鼠和白眉猴身上分离出MPXV。人类可能通过动物抓伤或咬伤，长期接触患病动物的体液和病变皮肤或黏膜的渗出液，捕猎并食用患病动物导致MPXV感染。MPXV的人际传播相对罕见，传播方式包括直接接触、长期呼吸道飞沫接触和母婴垂直传播，与MPXV感染者同床、拥抱和亲吻等密切接触是病毒传播的风险因素。虽然来自德国和意大利的研究发现，部分患者的精液中可检测到MPXV，然而MPXV是否可以通过性传播仍需进一步研究。2.3MPXV发病人群的特征1项有关2022年猴痘疫情报告的研究（共纳入了3 097例病例）表明，此次疫情发病人群年龄的中位值在30~40岁，约99%的病例为男性，98.7%的病例为与同性发生性关系的男性，37.9%的病例为HIV感染病例，27.3%的病例有国外旅行史，16.7%的病例为接触过猴痘患者或有类似症状的个体。2.4MPXV感染的症状及体征猴痘是一种自限性疾病，MPXV可通过破损的皮肤、黏膜表面（如口腔、咽部、眼部和生殖器）或呼吸道侵入机体，疾病的严重程度与接触病毒的程度、患者的健康状况及并发症的性质有关，免疫功能低下患者的死亡率较高。猴痘的潜伏期通常为暴露后的6~13 d，上限为21 d。患者前驱期的临床症状包括发热、疲劳、头痛、肌痛和淋巴结肿大，多持续2 d。患者在发热和淋巴结肿大后的1~3 d出现皮疹，影响部位包括脸部（95%）、手掌和脚底（75%）、口腔黏膜（70%）、生殖器（30%）和结膜（20%），皮疹从最初的斑块逐渐演变为丘疹和水疱，随后形成脓疱，进而结痂并脱落，整个过程持续2~4周。在疾病严重的情况下，病变的区域可能合并，导致大面积的皮肤脱落。2022年的猴痘疫情主要流行于男性同性恋这一特殊群体，患者的皮疹可能首先出现在生殖器和肛周。患者还可能出现一系列并发症，如继发性细菌感染、呼吸窘迫、支气管肺炎、脑炎、角膜感染伴视力丧失、呕吐和腹泻引起的脱水，具有肛交或口交行为的患者还被报道出现了直肠炎或扁桃体炎。WHO表明，尽管许多病例出现了并发症，但大多数报道病例的病情并不严重。3猴痘的防治方法3.1猴痘的诊断对猴痘的及时诊断有助于猴痘疫情的控制。然而，除前驱期的淋巴结肿大外，MPXV感染的临床表现难以与其他痘病毒感染引起的疾病相区分。此外，此次疫情中的部分猴痘病例并未表现出典型的临床症状。因此，实验室检查对于猴痘的诊断和识别至关重要。PCR是首选的实验室检测方法，其可以以较高的准确性和敏感性检测MPXV的DNA，PCR检测结果阳性的疑似病例可被定义为确诊病例。基于血液样本的PCR检测结果可能受样本采集时间的影响（样本采集时是否有毒血症），故通常从患者的病变皮肤中采集样本进行PCR检测。此外，不建议对猴痘患者进行MPXV的血清学检测，因为正痘病毒属间可发生血清学交叉反应，故血清学检测的特异性较低。3.2疫苗和治疗药物疫苗接种被认为是预防猴痘的有效手段。天花疫苗对猴痘有约85%的保护率，未接种天花疫苗者的感染风险更高，然而自1980年WHO宣布根除天花病毒以来，天花疫苗的常规接种已被停止。流行病学调查表明，大多数猴痘确诊病例出生于天花病毒根除计划之后，患者很有可能没有接种过天花疫苗。2003年美国猴痘疫情暴发时，美国CDC曾建议在病毒暴露后的14 d内使用ACAM2000（二代疫苗，复制型牛痘活疫苗）减轻症状，但不推荐既往患有湿疹或慢性剥脱性皮肤疾病、心脏病、先天性或后天性免疫缺陷疾病的个体和孕妇进行疫苗接种。2019年，1种减毒活疫苗JYNNEOS（三代疫苗，非复制型牛痘活疫苗）通过FDA批准，被用于预防18岁及以上高危人群的天花和猴痘，研究表明JYNNEOS可用于HIV感染者和特应性皮炎患者。然而，上述2种疫苗在此次猴痘疫情暴发前未被推荐广泛使用。尽管目前还没有特异性抗病毒药物用于猴痘的治疗，但部分抗天花药物，如特考韦瑞（小分子病毒抑制剂）、西多福韦和布林西多福韦衍生物（病毒DNA聚合酶抑制剂）也具有抗MPXV作用。特考韦瑞已被欧洲医学协会批准用于2022年MPXV疫情中报道病例的治疗。其他潜在的治疗药物包括Nioch-14（核苷类似物抑制剂）、利巴韦林和噻唑呋林（肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂）等。WHO建议对猴痘患者给予对症治疗，如利多卡因和热坐浴可缓解患者的生殖器和肛周病变。对有口腔病变的患者推荐使用干净的盐水漱口，另外，口腔病变及其导致的疼痛可能影响患者的营养摄入，故需要评估患者的营养状态并给予营养和适当的补液。对存在继发性细菌感染的患者，应使用具有抗正常皮肤菌群活性的抗生素治疗。3.3其他措施除对猴痘患者进行早期诊断及实施治疗干预之外，控制病毒传染源也十分必要。由于猴痘是一种人畜共患疾病，因此居住在猴痘流行的高危地区人群应尽量避免与啮齿类和灵长类动物接触，禁止摄入未充分煮熟的野生动物肉，并适当处理潜在的感染动物。对有症状的猴痘患者或疑似病例应考虑采取隔离治疗，直到患者皮肤病变处的痂皮脱落并形成新的皮肤。建议猴痘患者处理自己的床上用品及衣物，以防止他人接触掉落的感染性颗粒。对于患者接触的物体表面要进行定期消毒。建议负责猴痘患者护理的卫生工作者使用个人防护设备，如手套、防护服、护目镜和呼吸器等。对出现发热、皮疹和淋巴结疼痛的患者进行筛查时，要注意让患者保持社交距离。建议对疑似病例进行单间隔离，没有单间隔离条件时，可根据患者的临床诊断和流行病学危险因素进行分组隔离，且不应当把确诊病例和疑似病例归为一组，以防病毒的进一步传播。卫生保健工作者对猴痘的认知水平也会影响对猴痘患者的识别和临床管理，2项中东地区国家（约旦和科威特）的研究发现，包括医生、护士、药剂师和医疗技术人员在内的卫生保健工作者对猴痘的临床表现、流行病学、传播和预防的认知水平总体较低，导致对猴痘患者的诊断和管理能力不足。另外，通过社交媒体平台提高公众对猴痘的认识可能有利于猴痘的早发现早管控。4小结与展望2022年的猴痘疫情暴发反常，病毒的传播模式及其影响的主要人群与此前不同。WHO发布的最新报告显示全球每周报告病例数已大幅降低，但总病例数仍在增长，并且我国也已发现并通报了猴痘病例。涉疫地区人员对疫情的重视程度可能随着报告病例数的增加而增加，这将有助于猴痘的防治。需要指出的是，已通报的猴痘病例包括卫生工作者和4岁以下儿童，前者需警惕潜在的职业暴露，后者由于免疫功能低下应当更重视猴痘的预防。我国卫生健康委员会发布的《猴痘防控技术指南（2022年版）》已描述了有关猴痘的预防控制措施，包括限制可能导致病毒传播的动物入境，加强对来自疫区人员的筛查和猴痘防治知识的宣传，强调对疾病的早发现、早报告、早诊断、早调查和早处置等。目前我国报告的病例数较少，因此应主要着重于提高民众对猴痘的认识，加强对猴痘的诊断能力，对疑似和确诊的猴痘病例及其密切接触者需及时进行隔离以防止病毒的传播。未来则应考虑对疫苗和特异性抗MPXV药物的开发做进一步研究。作者潘立鑫  王冠予  樊晓晖广西医科大学基础医学院微生物教研室，广西医科大学基因组与个体化医学研究中心，南宁  530021通信作者：樊晓晖，Email：fanxiaohui63@163.com引用本文：潘立鑫, 王冠予, 樊晓晖. 猴痘的病原学、流行病学和防治方法 [J]. 国际生物制品学杂志, 2023, 46(5): 289-294.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20221228-00089