A Phase I Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Trial to Evaluate the Safety and Immunogenicity of a Sendai HIV Vaccine SeV-G(NP) Given Intranasally and Ad35-GRIN Administered Intramuscularly in Prime-Boost Regimens in HIV-Uninfected, Healthy Adult Volunteers

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability and immunogenicity of Sendai HIV vaccine SeV-G(NP) given intranasally and Ad35-GRIN administered intramuscularly in prime-boost regimens in HIV-uninfected, healthy adult volunteers.

开始日期2013-03-01

申办/合作机构

International AIDS Vaccine Initiative, Inc.

100 项与 HIV vaccine SeV-G-NP(International AIDS Vaccine Initiative/Id Pharma) 相关的临床结果

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100 项与 HIV vaccine SeV-G-NP(International AIDS Vaccine Initiative/Id Pharma) 相关的转化医学

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100 项与 HIV vaccine SeV-G-NP(International AIDS Vaccine Initiative/Id Pharma) 相关的专利（医药）

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项与 HIV vaccine SeV-G-NP(International AIDS Vaccine Initiative/Id Pharma) 相关的文献（医药）

2015-11-01·The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation1区 · 医学

Ventilatory gas exchange and early response to cardiac resynchronization therapy

1区 · 医学

Article

作者: Olson, Lyle J ; Shen, Win K ; Kim, Chul-Ho ; Cha, Yong-Mei ; Johnson, Bruce D

BACKGROUND:

Cardiac resynchronization therapy (CRT) is an accepted intervention for chronic heart failure (HF), although approximately 30% of patients are non-responders. The purpose of this study was to determine whether exercise respiratory gas exchange obtained before CRT implantation predicts early response to CRT.

METHODS:

Before CRT implantation, patients were assigned to either a mild-moderate group (Mod G, n = 33, age 67 ± 10 years) or a moderate-severe group (Sev G, n = 31, age 67 ± 10 years), based on abnormalities in exercise gas exchange. Severity of impaired gas exchange was based on a score from the measures of VE/VCO(2) slope, resting PETCO(2) and change of PETCO(2) from resting to peak. All measurements were performed before and 3 to 4 months after CRT implantation.

RESULTS:

Although Mod G did not have improved gas exchange (p > 0.05), Sev G improved significantly (p < 0.05) post-CRT. In addition, Mod G did not show improved right ventricular systolic pressure (RSVP; pre vs post: 37 ± 14 vs 36 ± 11 mm Hg, p > 0.05), yet Sev G showed significantly improved RVSP, by 23% (50 ± 14 vs 42 ± 12 mm Hg, p < 0.05). Both groups had improved left ventricular ejection fraction (p < 0.05), New York Heart Association class (p < 0.05) and quality of life (p < 0.05), but no significant differences were observed between groups (p > 0.05). No significant changes were observed in brain natriuretic peptide in either group post-CRT.

CONCLUSION:

Based on pre-CRT implantation ventilatory gas exchange, subjects with the most impaired values appeared to have more improvement post-CRT, possibly associated with a decrease in RVSP.

2011-11-01·Vaccine3区 · 医学

Intranasal Sendai viral vector vaccination is more immunogenic than intramuscular under pre-existing anti-vector antibodies

3区 · 医学

Article

作者: Mamoru Hasegawa ; Takeo Kamada ; Akihiro Iida ; Tsugumine Shu ; Hiroto Hara ; Yusuke Takahara ; Tetsuro Matano ; Chikaya Moriya ; Kyoko Kurihara ; Makoto Inoue ; Satoshi Horiba

Viral vectors are promising vaccine tools for eliciting potent cellular immune responses. Pre-existing anti-vector antibodies, however, can be an obstacle to their clinical use in humans. We previously developed a Sendai virus (SeV) vector vaccine and showed the potential of this vector for efficient CD8(+) T-cell induction in macaques. Here, we investigated the immunogenicity of SeV vector vaccination in the presence of anti-SeV antibodies. We compared antigen-specific CD8(+) T-cell responses after intranasal or intramuscular immunization with a lower dose (one-tenth of that in our previous studies) of SeV vector expressing simian immunodeficiency virus Gag antigen (SeV-Gag) between naive and pre-SeV-infected cynomolgus macaques. Intranasal SeV-Gag immunization efficiently elicited Gag-specific CD8(+) T-cell responses not only in naive but also in pre-SeV-infected animals. In contrast, intramuscular SeV-Gag immunization induced Gag-specific CD8(+) T-cell responses efficiently in naive but not in pre-SeV-infected animals. These results indicate that both intranasal and intramuscular SeV administrations are equivalently immunogenic in the absence of anti-SeV antibodies, whereas intranasal SeV vaccination is more immunogenic than intramuscular in the presence of anti-SeV antibodies. It is inferred from a recent report investigating the prevalence of anti-SeV antibodies in humans that SeV-specific neutralizing titers in more than 70% of people are no more than those at the SeV-Gag vaccination in pre-SeV-infected macaques in the present study. Taken together, this study implies the potential of intranasal SeV vector vaccination to induce CD8(+) T-cell responses even in humans, suggesting a rationale for proceeding to a vaccine clinical trial using this vector.

2007-11-15·Journal of virology2区 · 医学

Activation of the Beta Interferon Promoter by Unnatural Sendai Virus Infection Requires RIG-I and Is Inhibited by Viral C Proteins

2区 · 医学

Article

作者: Kolakofsky, Daniel ; Strähle, Laura ; Garcin, Dominique ; Hausmann, Stéphane ; Brini, Albert ; Marq, Jean-Baptiste

ABSTRACT:

As infection with wild-type (wt) Sendai virus (SeV) normally activates beta interferon (IFN-β) very poorly, two unnatural SeV infections were used to study virus-induced IFN-β activation in mouse embryonic fibroblasts: (i) SeV-DI-H4, which is composed mostly of small, copyback defective interfering (DI) genomes and whose infection overproduces short 5′-triphosphorylated trailer RNAs (pppRNAs) and underproduces viral V and C proteins, and (ii) SeV-GFP(+/−), a coinfection that produces wt amounts of viral gene products but that also produces both green fluorescent protein (GFP) mRNA and its complement, which can form double-stranded RNA (dsRNA) with capped 5′ ends. We found that (i) virus-induced signaling to IFN-β depended predominantly on RIG-I (as opposed to mda-5) for both SeV infections, i.e., that RIG-I senses both pppRNAs and dsRNA without 5′-triphosphorylated ends, and (ii) it is the viral C protein (as opposed to V) that is primarily responsible for countering RIG-I-dependent signaling to IFN-β. Nondefective SeV that cannot specifically express C proteins not only cannot prevent the effects of transfected poly(I-C) or ppp RNAs on IFN-β activation but also synergistically enhances these effects. SeV-V minus infection, in contrast, behaves mostly like wt SeV and counteracts the effects of transfected poly(I-C) or ppp RNAs.

项与 HIV vaccine SeV-G-NP(International AIDS Vaccine Initiative/Id Pharma) 相关的新闻（医药）

2023-06-06

·生物谷

邢念增/肖海华团队首次开发铜死亡纳米药物，增强癌症免疫治疗效果

该研究开发了一种活性氧敏感性聚合物PHPM，用于将ES和铜封装为纳米颗粒——NP@ESCu，NP@ESCu在进入癌细胞后，能够被癌细胞内过量的活性氧触发并释放出ES和铜，二者协同作用，诱导癌细胞铜死亡 2012年5月，哥伦比亚大学 Brent Stockwell 教授在 Cell 期刊发表论文【1】，发现并提出了一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式——铁死亡（Ferroptosis）。和铁一样，铜也是从细菌和真菌到植物、动物以及人类生命活动的基本元素，作为必须酶的辅助因子，在生命活动中发挥着必不可少的作用。铜在人体中是一种微量元素，细胞内铜离子的浓度通过主动稳态机制保持在非常低的水平，一旦超过阈值，铜就会变得有毒，导致细胞死亡。 2022年3月，哈佛-MIT博德研究所 Todd Golub 教授在 Science 期刊发表论文【2】。发现并证实铜依赖性受控细胞死亡方式是一种不同于已知细胞死亡机制的新型细胞死亡方式——铜死亡（Cuprotosis）。近日，中国医学科学院北京协和医学院邢念增教授和中科院化学研究所肖海华研究员等人在 Advanced Materials 期刊发表了题为：Cuproptosis Induced by ROS Responsive Nanoparticles with Elesclomol and Copper Combined with αPD-L1 for Enhanced Cancer Immunotherapy 的研究论文。该研究开发了一种诱导铜死亡的纳米颗粒药物——NP@ESCu，其能够诱导癌细胞铜死亡并重编程免疫抑制性肿瘤微环境，将其与免疫检查点抑制剂（αPD-L1）联合使用，能够增强癌症治疗效果，显著抑制肿瘤生长，具有具有广阔的临床应用前景。膀胱癌是全世界范围内第二大常见的泌尿系统恶性肿瘤，严重威胁着患者的生存和生活质量。经过局部治疗后，仍有大约三分之一的患者会复发并转移。近年来，免疫疗法取得了很大的进展，FDA于2016年批准抗PD-L1抗体（αPD-L1）用于膀胱癌治疗，然而，许多膀胱癌患者对这些治疗没有反应。一方面，许多肿瘤是具有免疫抑制性肿瘤微环境的免疫“冷肿瘤”，对现有的免疫疗法没有反应。另一方面，αPD-L1仅对PD-L1表达阳性的膀胱癌患者有效，而PD-L1的表达在个体之间存在差异。近期研究表明，肿瘤内铜（Cu）水平可影响PD-L1的表达，但通过调节铜水平增强αPD-L1在体内效果的研究尚未见报道。铜是细胞内的一种非常重要的微量元素，在维持细胞氧化还原稳态中发挥关键作用。一方面，铜是具有重要细胞功能的酶的辅助因子，包括线粒体呼吸和生物合成。另一方面，铜的失调可能导致对细胞的毒性。肿瘤细胞的增殖和转移比正常组织更依赖于铜，与健康个体相比，膀胱癌患者的血清铜水平明显更高。这些都提示我们，调节肿瘤细胞中的铜水平似乎是一种有前途的癌症治疗方法。铜死亡（Cuprotosis）是一种依赖铜的新型细胞死亡方式，与细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）不同，也不能这些细胞死亡的抑制剂所抑制。铜死亡在很大程度上依赖于铜离子载体，例如伊利司莫（Elesclomol，ES），它能够选择性地将细胞外的铜转运到细胞的线粒体中。近十年来，ES被认为是通过铜基芬顿反应在细胞中产生活性氧（ROS）导致细胞凋亡，从而发挥抗癌作用。因此，ES作为一种候选抗癌药物并进入临床试验，然而，临床结果显示，其具有很好的安全性，但治疗效果较差。一方面，ES在循环中容易被清除和代谢，因此进入肿瘤细胞的ES极为有限，且在肿瘤组织中将更多的铜转运到癌细胞中是相当困难的。另一方面，仅仅通过细胞凋亡来杀死肿瘤细胞可能不足以让ES完全控制肿瘤生长。增加肿瘤组织中存在的ES的数量，可以更有效、方便、快速地将更多的铜转运到肿瘤细胞中，并最终通过铜死亡产生强大的抗肿瘤作用。同时，通过ES将铜转运到肿瘤细胞中也可以增加其PD-L1的表达。因此，联合使用铜离子载体（例如ES）和免疫疗法（例如αPD-L1）可能带来更好的癌症治疗效果。在这项研究中，研究团队设计了一种活性氧（ROS）敏感性两亲性可生物降解聚合物（PHPM），然后用PHPM将ES和Cu封装形成纳米颗粒形式——NP@ESCu。 NP@ESCu能够选择性地积聚在膀胱癌小鼠的肿瘤部位，然后被癌细胞有效吸收。随后，肿瘤细胞中过量的活性氧（ROS）触发PHPM的硫酮键迅速断裂，从而导致PHPM降解，纳米颗粒解离，释放出被封装的ES和铜。一方面，Cu2+经过细胞摄取和定向运输到线粒体后，从ES-Cu复合物中解离，然后与FDX1结合，FDX1是一种参与Fe-S簇形成的线粒体还原酶，可以将Cu2+还原为Cu+。与此同时，ES迅速外排，将细胞外Cu2+转运到癌细胞中，导致癌细胞线粒体中铜的持续积累，最终引起癌细胞铜死亡。值得注意的是，铜的持续积累可导致癌细胞表面PD-L1的表达上调，这为增强αPD-L1的抗癌作用铺平了道路。另一方面，NP@ESCu不仅可以诱导树突状细胞（DC）成熟，促进肿瘤组织中CD8+T细胞浸润，还可以刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）从免疫抑制性M2表型向免疫刺激性M1表型转化，并抑制髓源性抑制细胞（MDSC）的聚集。NP@ESCu通过重新编程免疫抑制性肿瘤微环境，最终在膀胱癌小鼠模型中诱导有效的体内抗肿瘤免疫应答。最后，研究团队在膀胱癌小鼠模型中进一步验证了NP@ESCu与αPD-L1联合治疗可以增强抗肿瘤效果，显著抑制肿瘤生长。综上所述，该研究开发了一种活性氧敏感性聚合物PHPM，用于将ES和铜封装为纳米颗粒——NP@ESCu，NP@ESCu在进入癌细胞后，能够被癌细胞内过量的活性氧触发并释放出ES和铜，二者协同作用，诱导癌细胞铜死亡，同时还会重编程免疫抑制性肿瘤微环境。更重要的是，NP@ESCu可与αPD-L1联合使用增强对“冷肿瘤”的免疫治疗效果。该研究是首次将诱导铜死亡的纳米药物与αPD-L1联合用于增强癌症治疗，提供了一种新的癌症治疗策略，具有广阔的临床应用前景。

免疫疗法临床研究

2023-05-01

·生物谷

Nature Medicine：复旦大学贾天野团队发现青少年精神健康障碍共有的神经机制

该研究利用从青春期到成年早期2000人的大型纵向随访队列（IMAGEN），并结合任务态功能连接组学和大脑-行为预测模型，确定了一个可表征长期跨精神健康风险（即跨外化和内化症状）的神经精神病理学NP因子据世界卫生组织（WHO）统计，全球10-19岁的青少年人群中，有七分之一患有精神健康障碍；中国2021年的一项调查结果显示，6-16岁的在校学生中，抑郁、焦虑等精神障碍总患病率为17.5%。大量的临床研究发现，随着青春期的发育，满足多个精神障碍诊断标准的共病患者越来越普遍。如何确定多种精神障碍之间共有的神经病理学起源，并深入解析其神经生物学机制，将为精神健康领域的跨疾病精准诊疗提供重要的临床指导。复旦大学类脑智能科学与技术研究院贾天野领衔的国际研究团队在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：A Shared Neural Basis Underlying Psychiatric Comorbidity 的研究论文。该研究不仅揭示了广泛存在的精神障碍共病现象的神经病理学基础，同时为跨疾病诊断及分层治疗提供了重要的理论基础。该研究利用从青春期到成年早期2000人的大型纵向随访队列（IMAGEN），并结合任务态功能连接组学和大脑-行为预测模型，确定了一个可表征长期跨精神健康风险（即跨外化和内化症状）的神经精神病理学NP因子（Neuropsychopathological Factor）。该因子在多个独立大型群体队列数据中（ABCD和HCP）都获得了验证，并能够泛化到静息状态连接组和临床样本上（ADHD-200和STRATIFY/ESTRA）。研究团队进一步整合行为、影像和基因等多维度生物数据，发现NP因子与突触维持相关基因的突变有关，其可能导致了前额叶环路的发育紊乱，并进而引起了执行功能受损。这一重大发现将有助于开发全新的针对精神障碍共病的干预措施，特别是为从青少年时期开始的早期心理预防提供更多的科学依据。

2023-04-28

·生物谷

复旦大学类脑研究院贾天野领衔国际合作团队发现青少年精神健康障碍共有的神经机制

据世界卫生组织统计，全球10至19岁的青少年人群中，有七分之一患有精神健康障碍；中国2021年的一项调查结果显示，6-16岁的在校学生中，抑郁、焦虑等精神障碍总患病率为17.5%。大量的临床研究发现，据世界卫生组织统计，全球10至19岁的青少年人群中，有七分之一患有精神健康障碍；中国2021年的一项调查结果显示，6-16岁的在校学生中，抑郁、焦虑等精神障碍总患病率为17.5%。大量的临床研究发现，随着青春期的发育，满足多个精神障碍诊断标准的共病患者越来越普遍。如何确定多种精神障碍之间共有的神经病理学起源，并深入解析其神经生物学机制，将为精神健康领域的跨疾病精准诊疗提供重要的临床指导。近日，来自复旦大学类脑智能科学与技术研究院的研究团队，利用从青春期到成年早期2000人的大型纵向随访队列（IMAGEN），并结合任务态功能连接组学和大脑-行为预测模型，确定了一个可表征长期跨精神健康风险（即跨外化和内化症状）的神经精神病理学NP因子（Neuropsychopathological Factor）。该因子在多个独立大型群体队列数据中（ABCD和HCP）都获得了验证，并能够泛化到静息状态连接组和临床样本上（ADHD-200和STRATIFY/ESTRA）。研究团队进一步整合行为、影像和基因等多维度生物数据，发现NP因子与突触维持相关基因的突变有关，其可能导致了前额叶环路的发育紊乱，并进而引起了执行功能受损。这一重大发现将有助于开发全新的针对精神障碍共病的干预措施，特别是为从青少年时期开始的早期心理预防提供更多的科学依据。图一：课题研究思路 4月24日，相关研究成果以《精神障碍共病的神经基础》(“A Shared Neural Basis Underlying Psychiatric Comorbidity”)为题，发表在《自然》杂志子刊《自然·医学》(Nature Medicine)，并作为2023年5月刊封面推荐论文，该研究不仅揭示了广泛存在的精神障碍共病现象的神经病理学基础，同时为跨疾病诊断及分层治疗提供了重要的理论基础。基于多认知维度“脑指纹”，构建跨疾病NP因子首先，该研究利用一个包含2,000名被试的大规模青少年纵向随访队列，其包括“奖赏加工”“行为抑制”和“情绪加工”三种任务态脑功能影像数据，构建了多认知维度的任务态功能连接组；并进一步利用连接组预测模型（Connectome-based predicting model）分别得到了四种内化精神症状（抑郁、焦虑、特定恐惧症和进食障碍）和四种外化精神症状（孤独症、注意力缺陷多动障碍、对立违抗性障碍和品行障碍）的脑指纹；最后，基于理论假设和纵向随访数据，整合纵向稳定的跨内化和外化症状的脑指纹，首次构建了精神病理学神经因子——NP因子。图二：NP因子建构流程解析NP因子的神经生物学机制为了进一步解析NP因子的生物学功能机制，通过对NP因子在脑区水平和网络水平的神经解剖学分析，该研究发现，NP因子主要位于前额叶环路，包括上内侧额叶网络、凸显网络和额顶网络；同时分析了NP因子与多种行为表型之间的关系，发现NP因子主要与执行控制功能相关的行为表型有关，包括智力、风险调整和工作记忆表现等。图三:NP因子的神经生物学特征研究者进一步通过纵向分析，发现NP因子所在的前额叶环路在青少年大脑发育过程表现出连接强度减弱的趋势，并且共病症状严重的个体，表现出更少的连接强度减弱。前额叶在发育过程中的功能减弱有利于提高大脑信息传递的效率，该过程与突触修剪有关。同时，该研究还发现, NP因子与一个跨疾病的单核苷酸多态性位点(rs6780942)有显著关系，该位点定位在一个有助于突触维持的基因(IGSF11)上，并且该基因的表达水平也表现出青少年期至成年期逐渐减少的变化过程。这些纵向和遗传分析都表明，NP因子代表了一种前额叶发育延迟的神经内表型，其影响广泛作用于外化和内化精神症状。图四:NP因子的遗传分析验证NP因子的跨发育、跨模态泛化性最后，该研究通过多个大规模影像队列数据和病例数据，进一步验证了NP因子的可重复性和可泛化性。研究结果表明，青少年队列中确定的NP 因子在多个发育时期表现出良好的普遍性，包括前青春期(ABCD，9-10岁)、青少年期(IMAGEN，14岁)、青年期(IMAGEN，19岁)和成年期(HCP，33岁)。并且在多个临床数据集中也显示出显著的群体差异(ADHD-200和STRATIFY/ESTRA)。表一：NP 因子在群体数据的泛化性验证表二：NP 因子在临床数据的泛化性验证图五：NP 因子作为遗传内表型，通过影响执行功能与多个年龄段的精神障碍相关研究者认为，NP因子作为一种代表前额叶发育紊乱的神经内表型，可以揭示临床疾病发病前期潜在的跨精神症状的神经精神病理机制，有助于提高我们对分层精神医学的认识。这一研究成果对于精神疾病共病的早期诊断和治疗具有重要意义，为精神疾病的精准治疗提供了新的思路和方向。同时，该研究也为脑网络连接和行为表型之间的关系提供了更深入的理解和新的探索方向。 “在这项研究中，作者们利用从前青春期到成年早期的大型群体神经影像数据集，识别了多种精神疾病症状间共同的大脑网络变化。这一发现非常重要，因为它确定了共病的精神障碍间共同的神经基础。”。 ————《自然·医学》编辑团队对该研究成果的评论 “这项研究提供的神经生物学证据，支持了长期以来一个研究观点：一个单一因素可能导致精神障碍的共病。该研究发现与行为症状相关的跨疾病脑连接模式，并且这种模式广泛适用于几个大型数据集，强调了脑连接研究对于精神病学的重要性，并可能在未来治疗干预的目标选择方面提供有用指导”。 ————瑞士苏黎世大学和ETH苏黎世理工大学的Klaas Enno Stephan教授受《自然·医学》编辑团队邀请对该成果的评论下一步，研究团队将依托复旦张江国际脑库和国内大型青少年心理健康合作队列，开展NP因子在精神健康干预和治疗方面的临床应用研究，为精神健康领域的分层诊疗提供更多的有效工具和方法。复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士后谢超为论文第一作者，通讯作者为复旦大学贾天野青年研究员。剑桥大学、复旦大学特聘教授Trevor Robbins，复旦大学Gunter Schumann教授、贾天野青年研究员、冯建峰教授为本文做出同等贡献。研究获得国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、教育部珠峰计划、上海市浦江人才计划的支持。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02317-4

临床研究

100 项与 HIV vaccine SeV-G-NP(International AIDS Vaccine Initiative/Id Pharma) 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HIV感染	临床1期	肯尼亚	International AIDS Vaccine Initiative, Inc.	2013-03-01
HIV感染	临床1期	卢旺达	International AIDS Vaccine Initiative, Inc.	2013-03-01
HIV感染	临床1期	英国	International AIDS Vaccine Initiative, Inc.	2013-03-01