Posdinemab

神经退行性疾病需要更多基于机制指导的临床试验 「BioMedDaily」 研究概述 2026年2月16日，Nature Medicine期刊在线发表题为“Neurodegenerative diseases need more mechanism-informed trials”的评论文章。文章指出，近期多项神经退行性疾病临床试验失败（如GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和Tau抗体疗法试验）提示当前领域存在“临床试验推进速度快于机制理解”的问题。 作者强调，在开展临床试验前应确保充分的机制证据，包括靶点位于疾病关键环节、在人类相关系统中具有因果作用，并且生物标志物与临床终点相匹配，以提高神经退行性疾病治疗研究的成功率。 正文 「BioMedDaily」 近期多项备受关注的神经退行性疾病临床试验失败，凸显出需要重新平衡临床雄心与生物学理解之间的关系。 近期，Novo Nordisk宣布，其口服GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）在两项备受期待的阿尔茨海默病III期临床试验中未能减缓疾病进展。几小时后，Johnson & Johnson也宣布，在一次预定的数据评估后，由于与安慰剂相比未观察到认知功能下降减缓，其靶向Tau蛋白的疗法posdinemab的II期试验已被终止。这一消息为阿尔茨海默病临床研究令人失望的2025年画上句号，该年度中包括TREM2和神经炎症等新靶点在内的多种治疗策略也未取得积极结果。这些试验结果很容易被归因于神经退行性疾病本身的复杂性，或被视为药物研发管线中的常见挫折。然而，更令人不安的一种可能是，这些失败反映出一种日益增长的趋势：在尚未充分理解哪些机制驱动疾病、这些机制在何时起作用以及对哪些人群相关之前，就已经在临床规模上测试干预措施。 长期以来，以蛋白质为中心的神经退行性疾病模型正在被新的概念所补充，甚至在某些情况下受到挑战。这些新概念强调细胞类型特异性、神经—免疫相互作用、血管功能障碍、细胞衰老，以及遗传和分子层面的抗病能力等因素。与此同时，基因治疗、RNA靶向治疗以及分子精准干预等技术平台的发展，也使得在人体中研究这些机制成为可能。这一转变恰逢神经学领域正在采用创新的临床试验设计，并且监管环境的灵活性降低了开展临床研究的门槛。这些变化加速了研究进展，但同时也创造了一种局面：临床干预能力开始超过我们对“应当靶向什么、何时靶向以及针对哪些人群”的确定性理解。在这种背景下，一些新疗法进入临床试验，并不是因为其作用机制已经得到充分验证，而只是因为现在具备了开展试验的基础设施。 神经退行性疾病相关的病理通路在人类体内往往经历数十年的演变过程，机体的代偿机制也十分常见，而临床症状通常只在疾病晚期才出现。再加上受累组织难以获取，这些因素往往使机制研究只能依赖与人类疾病相关性有限的临床前模型。这些限制使得研究人员很难判断何时某个靶点或治疗策略已经具备足够的机制依据进入临床试验阶段。同时，这也增加了试验失败的风险，更令人担忧的是，一旦试验失败，往往难以判断是研究假说本身被否定，还是试验设计或条件不足所致。 临床试验失败会带来广泛而深远的影响。即使试验失败是由于试验时机、患者选择或终点设置等因素所致，而非生物学机制本身错误，资金和研究关注也可能从整个机制或疾病领域撤离。此外，试验失败对受试者和社会群体的影响也十分显著。参与临床试验往往会使患者失去参加其他研究的机会，可能延误支持性治疗决策，带来不切实际的希望，或造成不必要的身心压力。若高调的临床试验屡次失败，还可能打击患者及其家庭参与未来研究的意愿，尤其是在先前试验未能实质性推进科学理解或未能清楚解释失败原因的情况下。 因此，在治疗策略进入临床试验之前，应将“机制充分性”作为优先考虑的标准。尽管这一标准在不同疾病或情境中可能有所不同，但至少需要具备一些基本证据。首先，需要证明治疗靶点位于不可逆损伤发生之前的关键环节。这不仅仅是证明该靶点与疾病相关，更需要证明在正确的时间窗口调控该靶点具有治疗价值。这一点在神经退行性疾病中尤为重要，因为许多病理过程在失去治疗可干预性之后仍然持续存在。其次，必须在与人类疾病相关的系统中证明其具有因果作用。随着基因组学、单细胞分析、体液生物标志物以及神经影像技术的发展，以人类为中心的研究门槛已经大大降低。这些方法使得研究者能够在活体患者中、并以大规模方式直接研究疾病机制。例如，纵向生物标志物研究表明，大脑中的淀粉样蛋白沉积可能在症状出现前数十年就已开始，并揭示了基因组差异如何影响疾病进展。这些发现如今已被用于指导针对症状干预的大型临床试验的入组策略。 在将治疗策略推进到更大规模临床试验之前，还需要有力证据表明其作用机制、生物标志物和临床终点之间是相互匹配的。许多临床试验往往围绕那些获取方便或技术成熟的生物标志物来设计，而不是那些真正能够反映目标生物过程的指标。这种情况在神经退行性疾病研究中尤为常见：某些疗法可能确实作用于其预期的分子靶点，但所选择的临床终点却反映的是疾病晚期、已经难以改变的后果。因此，一旦试验结果为阴性，就很难判断究竟是干预措施未能影响疾病生物学过程，还是所选生物标志物未能捕捉到相关机制。 近期临床试验失败带来的教训是，研究进展并不依赖于更快地开展更多试验，而是依赖于在更充分准备后开展更高质量的试验。即使是阴性结果的临床试验，只要结论明确，也能为领域提供关键洞见，其价值往往超过结论含糊的阳性试验。要实现这一点，需要研究界共同承诺在开展临床试验之前达到最低限度的机制证据标准，包括证明治疗靶点位于不可逆损伤的上游、其调控能够在人类中产生可测量的效果，并且所选择的生物标志物和临床终点与干预措施能够实际改变的生物学过程相一致。 你可能还想看 关于BioMedDaily：我们比过去更渴望疾病知识 #遗传学与药物发现 Nature | 首次发现肌萎缩性侧索硬化症存在针对C9orf72蛋白的自身免疫反应 Nature | 用新鲜的免疫细胞交换大脑中的旧免疫细胞可以治疗疾病 Nature | 全球首次使用基因疗法治疗亨廷顿舞蹈症 Nat Biomed Eng | 四川大学华西医院魏霞蔚团队报道新型鼻喷联合疫苗为奥密克戎提供更优免疫保护 Nat Biomed Eng | 图神经网络模型直接预测逆转疾病表型所需的组合治疗靶点 访问更多 #基因编辑与基因治疗 Nat Biomed Eng | 非病毒载体：降低基因治疗基因毒性风险的希望之光 Nat Biotechnol | 综述：体内基因组编辑工具的靶向递送 Nat Rev Drug Discov | 表观遗传编辑：从概念到临床 Nat Biotechnol | 可编程启动子编辑实现外源基因表达的精确控制 Nat Med | 首次在人类中评估少突胶质细胞靶向的AAV基因治疗儿童Canavan病 访问更多 #免疫学与细胞治疗 Nature | 张锋实验室报道mRNA疗法通过恢复老化免疫细胞的青春让时光倒流 Nat Biotechnol | 脊髓损伤灵长类动物中通过神经干细胞移植实现前肢功能的广泛恢复 Nature | 猪器官移植常被排斥--研究人员找到阻止这一现象的方法 Nat Nanotechnol | 哈佛大学总结用于CAR T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞疗法的纳米技术 Nature | 通过同种异体脑小胶质细胞替代进行治疗性基因修复 访问更多 #组织工程与药物递送 Nat Rev Bioeng | 用于RNA递送的脂质纳米颗粒设计原则 Nat Rev Bioeng | 细胞外囊泡作为药物载体与治疗手段的研究现状 Nat Rev Chem | 基因治疗脑部递送的化学策略 Nat Biotechnol | 使用包膜工程化病毒样颗粒在体内对人类造血干细胞和前体细胞进行基因编辑 Nat Biomed Eng | 在颗粒、转录本与蛋白层面实现mRNA-LNP的靶向与追踪 访问更多 「产业资讯」 2025年药物开发与使用的展望 罕见病基因治疗在进入临床试验后获得FDA批准的可能性为18.5% JAMA | 平台试验如何帮助小型公司推进临床研究：以HEALEY ALS平台为例 访问更多 转载须知 【原创文章】本文著作权归文章作者所有，转发分享请联系biomeddaily@163.com，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 发现“赞”和“分享”了吗，戳我看看吧~ ↓↓↓

点击蓝字 关注我们 近期《Nature Medicine》发表的“Neurodegenerative diseases need more mechanism-informed trials”直指神经退行性疾病临床研究的核心困境 —— 多项靶向经典靶点的临床试验折戟，背后是临床干预超前于疾病机制理解的行业痛点。 过去神经退行性疾病研发多围绕 Aβ、tau 等经典蛋白靶点展开。 •礼来（Eli Lilly）的donanemab（一种抗体药物）在三期临床试验中结果不佳； • 强生（Johnson & Johnson）的tau蛋白靶向疗法posdinemab因未能减缓认知衰退，二期试验被叫停； • 针对TREM2和神经炎症等新靶点的疗法也接连遭遇负面结果。 近期临床试验的集体失败证明，单一蛋白靶向思路已难以应对疾病的复杂性。 对于这样的结果，最常见的解释是“神经退行性疾病太复杂了”，或者“研发管线本来就有风险”。 但作者提出了一个更为尖锐的观点： 我们正在用超出生物学理解的“临床野心”去进行试验。 核心矛盾： 靶点确定≠机制确定 过去神经退行性疾病研发多围绕 Aβ、tau 等经典蛋白靶点展开，但近期临床试验的集体失败证明，单一蛋白靶向思路已难以应对疾病的复杂性。 为什么“机制”如此难以捉摸？ 研究三大障碍 1.时间跨度极长：疾病相关通路在人类体内发展数十年，代偿机制普遍存在； 2. 症状出现晚：临床症状往往是疾病晚期的表现，此时干预可能已为时过晚； 3. 组织难以获取：无法像肿瘤那样轻易获取病变组织进行机制研究，导致大量机制研究局限在与人类相关性有限的临床前模型中 对小分子抑制剂研发的启示： 我们习惯于在细胞系或转基因小鼠上验证化合物的活性和选择性。 但在神经退行性疾病领域，这种验证的“人类相关性”可能大打折扣。一个在小鼠模型上完美逆转认知缺陷的分子，在人类身上可能只是在错误的时间作用于错误的靶点。 小分子抑制剂的前沿方向：从“靶点相关”到“机制充分” 在疗法进入临床试验前，必须达到一个“机制充分性”（Mechanistic sufficiency）的门槛。这个门槛对小分子抑制剂研发提出了更高的要求。 1.确认靶点位于“不可逆损伤的上游” 需要证据表明靶点位于不可逆损伤的上游。这不仅仅是证明靶点与疾病相关，还要确认在正确的时间进行调控具有治疗价值。 对我们的启示： • 告别“相关性”研究：不能因为某个激酶（如PLK2）在AD患者大脑中高表达，就认定它是好靶点。我们需要追问：它的激活是疾病的原因还是结果？在神经元死亡已经启动后，抑制它还有用吗？ • 寻找“上游调控因子”：未来的前沿靶点可能不再是终末的毒性蛋白（如Aβ、tau），而是调控这些蛋白聚集、清除、传播的上游信号通路，例如细胞衰老相关通路、神经免疫代谢检查点、自噬-溶酶体通路中的关键激酶。这些小分子可以更早地介入疾病进程。 2.必须在“人类相关系统”中验证因果关系 随着基因组学、单细胞测序、体液生物标志物和神经影像学的进步，进行以人类为中心的研究的门槛已经降低。 对我们的启示： • 充分利用人类遗传学：携带特定基因突变（如APOE4、TREM2变异）的人群为我们提供了天然的“人类模型”。小分子的靶点是否在这些基因网络中被富集？能否针对“遗传学验证”最强的靶点进行开发？ • 发展“功能性生物标志物”：我们需要的不仅仅是PET成像显示的淀粉样蛋白斑块负荷，更需要能实时反映靶点参与度和通路功能变化的生物标志物。例如，针对特定激酶抑制剂，开发其底物磷酸化水平变化的脑脊液检测方法，真正在人体内证明“分子到达了靶点并产生了预期的效应”。 3.机制、生物标志物、临床终点的对齐 如果试验围绕方便或技术成熟的生物标志物设计，而不是那些忠实反映被靶向生物学过程的标志物，阴性结果将变得难以解释。 对我们的启示： • 避免“标志物陷阱”：一个典型的例子是，小分子抑制剂可能在生化水平上完美抑制了靶点活性，但选用的临床终点是晚期认知功能量表。如果认知没有改善，我们无法判断是“靶点无效”还是“干预太晚”。 • 预估“可改变的范围”：在设计试验前，必须问一个诚实的问题：我的分子，以它作用的机制，在目前这个患者群体中，最可能改变的是什么？是延缓斑块沉积？是减轻神经炎症？还是改善突触功能？然后，选择与之匹配的生物标志物和临床终点。 神经退行性疾病研究方向汇总 当前前沿研究正聚焦四大方向，均以 “明确的疾病驱动机制” 为核心前提： 1. 神经 - 免疫互作调控：靶向小胶质细胞过度激活 小胶质细胞的异常活化引发的神经炎症，是阿尔茨海默病、自闭症等多种神经疾病的关键推手。 当前小分子抑制剂研发已实现精准靶向这一通路： 如清华大学丁胜团队筛选出的 CDK2 小分子抑制剂 BMS265246，可精准阻断小胶质细胞的炎症 “狂飙” 模式，在动物实验中实现脑部炎症消退且无明显细胞毒性，这一方向突破了传统抗炎药 “全面压制免疫” 的弊端，实现细胞类型特异性调控，契 “机制需贴合疾病本质” 的核心要求。 2.细胞凋亡与衰老干预：守护神经元存活核心通路 神经退行性疾病的本质是神经元的不可逆损伤与丢失，文献强调研发需锚定不可逆损伤上游靶点，而细胞凋亡失控、细胞衰老加速正是这一过程的关键上游机制。 澳大利亚沃尔特和伊丽莎・霍尔医学研究所发现的新型小分子，可精准抑制 BAX 蛋白活性，选择性阻断神经元凋亡，为神经保护类小分子抑制剂研发提供了全新靶点；同时，靶向细胞衰老相关通路（如 p16、mTOR）的小分子抑制剂，也成为研发热点，旨在从源头延缓神经元的退行性改变。 3.经典靶点的精准调控：突破 “靶向即有效” 的误区 针对 Aβ、tau、GLP-1R 等经典靶点，小分子抑制剂研发不再追求 “简单结合”，而是转向疾病阶段特异性调控。 文献指出，司美格鲁肽等 GLP-1R 激动剂的失败，并非靶点无效，而是未把握 “治疗时间窗”—— 许多病理过程在疾病晚期已失去治疗可操作性。 当前前沿研发正结合生物标志物，开发可在疾病前驱期发挥作用的小分子抑制剂，如靶向 tau 蛋白聚集的小分子，不再仅追求 “减少聚集”，而是聚焦 “抑制聚集的神经毒性传导”，实现与疾病进展的精准匹配。 4.以人类中心的研究手段 小分子抑制剂的研发将摆脱对 “人类相关性有限的临床前模型” 的依赖，结合文献推荐的人类中心研究手段，实现技术升级：一方面，利用高通量筛选 + AI 技术，从海量化合物中快速筛选出靶向核心机制的小分子（如丁胜团队从 2400 余种化合物中筛选出 CDK2 抑制剂），提升研发效率；另一方面，构建人源化类脑器官模型、活体患者细胞模型，在临床试验前充分验证小分子的体内活性与安全性，确保进入临床的药物均具备坚实的机制支撑。 结语：做更好的试验，更晚的试验 文章的最后一段话值得我们深思：“从近期试验失败中得到的教训是，进步不取决于更快地进行更多试验，而在于进行更好的、更晚的试验。” 对于小分子药物研发，这意味着我们需要更多的耐心和更深的思考。在将那个完美的分子推向临床之前，停下来，再问一句：我们真的理解它要改变的生物学过程吗？ KKL技术一直专注于小分子抑制剂的精细研发。我们相信，未来的突破不仅来自更先进的化学合成技术，更来自对疾病机制的敬畏和深刻洞察。与诸君共勉。 KKL MED是新启的世界领先的高性能的生命科学产品供应商之一，产品涵盖癌症、神经科学、抗感染、表观遗传学等30个热门研究领域，覆盖Akt、Jak等近千个细分靶点。 KKL MED作为生命科学领域的抑制剂专家，产品具有良好的纯度，稳定性和生物活性。 KKL MED能够为您提供新近研究的活性化合物，致力于为生物医学研究提供完善的研究资料和可靠的产品性能，产品已被全球客户广泛使用。