PTSD(Yissum)

近日（12月21日），爵士制药（Jazz Pharmaceuticals）宣布了该公司的PTSD（创伤后应激障碍）药物JZP150的II期临床数据，该实验未达所有主要终点和次要终点，这也宣告了这项曾被两度转手的产品最终停止了在PTSD这一唯一适应症的开发。从药品本身来看，JZP150（又名PF-04457845）是一款脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂，用于潜在治疗PTSD及相关症状。这款产品最初由辉瑞开发，后来又在2017年被辉瑞许可给了SpringWorks Therapeutics，而爵士制药最终又在2020年向SpringWorks购得该产品的独家全球权利。那么FAAH抑制剂本身靠谱吗？还确实有点不靠谱。爵士制药是一家大麻素科学相关的制药企业，许多产品和管线都与大麻素相关，而此次FAAH抑制剂的作用机理确实和大麻素相关。一例FAAH抑制剂致人脑死亡脂肪酸酰胺水解酶是一种完整的膜酶，它可以水解脂质递质的脂肪酰胺家族，包括研究最彻底的内源性大麻素，但也有很多其他受体也参与这一路径如PPARs，TRPV1，GPR55。从机制上来看，FAAH抑制剂/灭活剂能够增加内源性大麻素的浓度。而内源性大麻素是膜磷脂前体按需释放的脂质介质。内源性大麻素的增加相对于外源性激动剂来说会减少大麻素样的副作用。而从FAAH抑制剂的普遍性疗效来看，其实相对于那些外源性大麻素的效果还是相当不错的。在对于那些FAAH抑制剂，如JZP150（PF-04457845）、JNJ-42165279、SSR-411298、V-158866和URB597，来说，虽然长期结果尚且未知，但普遍观察结果是FAAH抑制剂并没有明显诱发通常与外源性大麻素相关的副作用，如认知障碍、运动协调和精神病。已完成的临床试验的可用数据还表明，FAAH抑制剂耐受性良好。JZP150（当时还是辉瑞在推动临床）的一项I期研究表明，与安慰剂相比，嗜睡的增加只是轻微的，对认知功能没有影响。相应的II期研究表明，该药物的安全性与安慰剂没有区别，其主要治疗相关副作用为头晕。但就在大家都以为副作用似乎不是很严重的时候，法国Biotrial Pharmacology Center开发的同类竞品BIA 10-2474在一项临床研究中出现了一例严重不良事件（SAE），一位志愿者之前服用较低剂量(20 mg)时未报告SAE。最严重的症状具有中枢神经系统特征的，可之后却出现迅速导致脑死亡的单一昏迷病例相关的症状。在其他5名住院参与者中，2名有严重的神经损伤(几天内临床症状明显改善)。由于这些事件，BIA 10-2474的临床立即终止。在Biotrial事故宣布后，作为预防措施，JNJ-42165279的两个试验也被暂停。辉瑞也在临床没什么成效（当时开发的是骨关节镇痛）后转手了给了SpringWorks。不明来源的发病机制法国国家药品和保健品安全局（ANSM）后续对于BIA 10-2474的报告还揭露了一些令人不安的事实：他们的简报提到了与大脑功能严格相关的症状，核磁共振成像观察显示存在“不同严重程度的微脑组织损伤和不同寻常的扫描断层”，而且这种损伤似乎还是因人而异的，有着“突然就出现”的特征。但是这种现象为什么会出现？这个问题并没有答案，也没人愿意或者再敢去回答，有些人认为可能是由与其他药理学靶点的相互作用引起的，或者是仅在超过特定浓度阈值时才变得重要，还有些人认为因为阻断了FAAH触发了人体内未知的替代补偿途径，但是也不知道人体内到底有什么触发的替代补偿途径。ANSM至少排除了制造相关问题，在临床前研究似乎也没什么问题，FAAH缺陷型小鼠(基因敲除)生长健壮，没有表现出异常行为症状，这支持了BIA 10-2474本身或其代谢产物而不是FAAH的抑制是不良反应原因的假设。总结很显然，因为人体机制可能存在的未接明机制使得HAAP复杂化，也没有太多人愿意冒着生命风险试探不可预知的风险，因此JZP150这一类的FAAH抑制剂的开发未来可能仍然存在许多问题，还需要很多基础研究。参考来源：Mallet C, Dubray C, Dualé C. FAAH inhibitors in the limelight, but regrettably. Int J Clin Pharmacol Ther. 2016 Jul;54(7):498-501. doi: 10.5414/CP202687. PMID: 27191771; PMCID: PMC4941643.https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-provides-update-phase-2-trial