GNF-6702

点击上方蓝字关注我们 1. 什么是Aufheben？ 药物发现的一个关键挑战是赋予候选生物活性分子类药性。然而，通过化学修饰来优化关键的、经常相互冲突的物理化学性质尤其困难，因此采用了黑格尔所用的哲学术语“Aufheben（扬弃）”一词来描述同时保持和修饰明显对立的属性以实现改进，如亲脂性/亲水性、类药性/平面度和类药性/分子量，以达到提高候选药物的水溶性和膜渗透性。 本文综述了以下三方面： 1）重点展示通过化学修饰（如削弱分子间相互作用）来同步改善看似矛盾的理化性质对的策略案例。越来越多证据表明，此类修饰不仅能增强水溶性，还能提高渗透性。 2）举例说明如何优化通常被认为缺乏类药性的扁平分子的水溶性。 3）改善bRo5分子膜渗透性和水溶性的策略（下期再介绍）。 2. 引言 类药性是一种对候选化合物能否成功开发为药物（尤其是口服药物）的定性衡量标准，其评估依据是分子结构及其物理性质，如分子量(MW)、亲脂性、氢键供体(HBDs)与受体(HBAs)数量。例如，经典的“五规则”预测，满足分子量≤500、LogP≤5、氢键供体≤5且氢键受体≤10的化合物更可能具备口服生物利用度。这些理化参数被认为与药物在肠道中具备可接受的水溶性及肠黏膜渗透性相关。 本文将超越“五规则”（bRo5）范围界定为分子量介于500至3000之间的化合物（不包括蛋白质、抗体及核酸等生物制剂）。对此类分子而言，实现水溶性与渗透性之间的恰当平衡尤为困难。 水溶性与渗透性的重要性体现在生物药剂学分类系统(BCS)中。BCS旨在识别吸收风险最低的化合物，并将其分为四类：第Ⅰ类（高渗透性/高溶解度）药物能确保口服后高效吸收，而第Ⅳ类（低渗透性/低溶解度）则最难吸收；第Ⅱ类为低溶解度-高渗透性，第Ⅲ类为高溶解度-低渗透性。 口服药物要达到足够的渗透性，需要适度的亲脂性以促进其穿越脂质膜。在药物开发早期，常采用平行人工膜渗透性分析模型（parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA)）与Caco-2细胞模型进行体外渗透性预测。根据文献，表观渗透性值（Apparent permeability (Papp)）可分为低(<1.0 × 10−6cm/s)、中(1−10 × 10−6cm/s)、高(>10 × 10-6 cm/s)三级。然而，高亲脂性伴随低水溶性已成为先导化合物、候选药物乃至上市药物中日益普遍的特性，这或许是因为成药性靶点结合口袋通常具有疏水环境。 水溶性对小分子候选药物同样至关重要。剂量数（dose number (Do)）是用于评估药物溶解度是否满足实际需求的参数，其计算方式为：给药剂量除以吸收体积250 mL，再除以药物的热力学溶解度（Do = (dose/uptake volume [250 mL]) /thermodynamic solubility）。当Do小于1时，认为候选药物溶解度充足。口服药物必须具有足够的水溶性才能在胃肠道中溶解，因其通过被动扩散吸收依赖于肠腔与血液之间的浓度梯度，而该梯度受溶解度影响。此外，对低溶解度化合物进行药效评价与风险评估也面临巨大挑战。 对于水溶性，固体溶解的吉布斯自由能(ΔGsol)由以下方程决定： ΔGsol= ΔHsol−TΔSsol 当ΔGsol < 0时，溶解在热力学上自发进行。在给定温度下，溶解焓与溶解熵是关键的驱动力。固体分子在水中的溶解过程可分为三个概念步骤（见下图）： 1）分子从晶格中释放：此步骤因有序堆积被破坏，需要大量焓变，并导致熵增。它主要受晶体堆积效率及分子间作用力支配。溶质晶体的熔点是反映克服晶格能所需能量的关键指标。差示扫描量热法（Differential scanning calorimetry (DSC)）是一种实验技术，可用于测量熔点、熔化焓（enthalpy of fusion (ΔHfus)）与熔化熵（entropy of fusion (ΔSfus)），这些参数直接反映了晶体状态的稳定性及溶解能垒。 2）在水中形成空腔以容纳溶质：此步骤涉及水分子重排，导致水的焓与熵均增加。 3）游离溶质占据水中空腔：溶质与水分子之间产生有利相互作用，此步骤通常导致焓与熵的降低，因体系围绕溶质变得更加有序。 因此，固体溶质在水中的总溶解度受以下几个因素影响：溶质的结晶度、分子尺寸及其与水形成有利相互作用的能力（水合作用）。 总溶解焓变ΔHsol=ΔH1 +ΔH2 +ΔH3， 总溶解熵变ΔSsol=ΔS1 +ΔS2 +ΔS3。 古老的“相似相溶”溶解原则，其热力学解释主要源于ΔH3与ΔS3的显著降低，这通常是由溶质与水分子间的强氢键作用导致的。此外，ΔHsol与ΔSsol可通过测量不同温度下的摩尔分数溶解度（mole fraction solubility (X)），并应用范特霍夫方程（Van’t Hoff equation）实验获得： lnX=−ΔHsol/RT+ΔSsol/R，R表示理想气体常数 Yalkowsky通过半经验分析推导出一个通用溶解度方程，用以描述水溶解度与熔点之间的关系： Log[溶解度(M)] = 0.5 −(LogP) −0.01[[熔点(°C)]− 25] 该方程主要基于刚性、稠环和卤代芳香族化合物的数据。 分子量越大，在水中所需空腔也越大，导致需要破坏更多氢键，从而使ΔH2与ΔS2大幅增加。为克服此难题，大分子可通过环境响应的构象变化来同时获得溶解性与渗透性。这些分子在水环境中采取开放构象，暴露其极性官能团以增强溶解度；而在脂质环境中则转变为闭合构象，通过分子内相互作用（如分子内氢键）掩蔽极性基团，从而促进渗透性。此行为常被称为分子变色龙性质（molecular chameleonicity）。 固体溶质水溶性中的水合步骤是提高水溶性的一个关键点。通过引入亲水基团等化学修饰来降低疏水性(LogPow)、分布系数(LogD)或拓扑极性表面积(tPSA)，是经典且广泛采用的增溶策略。例如，用杂环替代苯环。Hansch等人定义的亲脂性取代基常数（Lipophilic substituent constants (π)），在修饰先导分子亲水性方面是分子设计的有效指南。然而，这种“相似相溶”策略并非普遍有效，因为引入的亲水基团可能会干扰药物与靶蛋白的相互作用。更关键的是，降低亲脂性通常会导致溶解度提高与渗透性下降的权衡。 固体溶质的水溶性也受其晶体堆积的影响。那些因强晶体堆积相互作用而导致溶解性差的化合物常被称为“砖尘（brick dust）”。过去一二十年间，已有多种通过破坏分子间相互作用来改善传统药物化合物水溶性的策略被报道。与此同时，bRo5分子，包括环肽和PROTACs，已成为前景广阔的治疗模式。但由于分子量更高，这些分子通常比传统药物化合物溶解性和渗透性更差。不过也有高溶解性和高渗透性bRo5分子的案例报道。 在现代药物研发中，溶解度的评估方法多样，且随开发阶段而异： 1）计算机预测（In silico prediction）用于早期药物发现阶段，可帮助优先选择通过高通量筛选获得的先导化合物进行合成。然而，准确预测水溶性仍具挑战性，部分原因是用于预测的数据来源存在差异——不同报道中的溶解度数据和评价方法往往不一致，导致数值可比性差。 2）动力学溶解度通常从化合物的DMSO溶液开始测量，经短暂孵育后通过浊度或紫外吸收检测沉淀。该方法因高通量、适于自动化及样品消耗少而在早期药物发现中具有优势。但动力学溶解度未考虑化合物的晶型。 3）热力学溶解度（平衡溶解度）指的是化合物最稳定晶型在溶剂中达到平衡时的溶解度。最稳定的晶型是熔点最高的晶型。热力学溶解度评估在候选药物研发后期及开发早期阶段愈发重要。虽然制剂技术能提高溶出速率并诱导溶解度的暂时或表观增加，但它们无法永久改变化合物的固有溶解度。给定足够时间，任何未溶解的溶质在特定条件下都将回归其最稳定的晶型，其溶解度最终将收敛于真实的热力学溶解度。此外，无定形态在储存期间易自发重结晶，且难以预测其成核与晶体生长所需时间。因此，通过药物化学手段获得具有足够水溶性的候选药物是更可取的。 3、通过破坏分子间相互作用提高小分子的水溶性和渗透性示例（亲脂性与水溶性的平衡）3.1、邻位取代二联苯改变分子平面性和类药性 联芳基分子由于其紧密的晶体堆积，通常表现出较低的溶解度，并常被视为非类药性。 联芳基邻位取代的效果在过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR，一种核受体）激动剂上得到了例证（表1）。亲水基团的引入降低了PPAR激动活性（例如，2a vs 2d），因为许多核受体识别配体的疏水性。相比之下，邻位引入疏水基团提高了PPAR激动活性（例如，1a vs 1b/1c，2a vs 2b/2c，以及2d vs 2e）。有趣的是，在该系列中，二面角的增加（2c）比疏水性的降低（2d）在磷酸盐缓冲液中带来了更高的溶解度。2e在磷酸盐缓冲液中的溶解度比2d高350倍。从机理上讲，所有在联芳基部分邻位引入甲基的化合物（1b、2b和2e）与其母体化合物（分别为1a、2a和2d）相比，均表现出疏水性增加、二面角增大和熔点降低。该系列中溶解度最高的类似物2e显示出最低的熔点和最大的二面角。比较2e和2a，两次修饰（用吡啶环替换苯环以及引入甲基）导致在磷酸盐缓冲液中的溶解度提高了2700倍以上。这些发现表明，采用策略组合可以有效地提高水溶解度。 芳烃受体激动剂β-萘黄酮3a中邻甲基类似物3b（262 μg/mL）的热力学溶解度是3a的3倍。此外，甲基的位置显著影响溶解度：水溶解度的顺序为邻位(3b)≫未取代(3a)≥间位(3c) >对位(3d)。多项机理研究支持这样的观点，即邻位取代通过增加二面角来破坏分子平面性，从而导致熔点降低，进而提高溶解度。值得注意的是，邻二甲基类似物3e的溶解度（1270 μg/mL）比3a高15倍，尽管其疏水性增加了。溶解度也取决于甲基的数量：顺序为二甲基 (3e) >单甲基 (3b) >未取代 (3a)。这一趋势与熔点更低、计算的二面角更大以及λmax值更低的顺序一致。 诺华的研究人员报道了抗寄生虫候选药物GNF6702 (4a)的临床进展因溶解度限制的口服吸收而受阻。化合物4a具有平坦的分子结构和高熔点（224°C），这些特性导致其水溶解度低。为了解决这个问题，在联芳基的邻位引入了一个甲基（4b），尽管脂溶性增加，但导致熔点降低（139°C）并改善了水溶解度。与4a的游离碱形式相比，化合物4b的富马酸盐共晶体在FaSSIF中提供了高5倍的过饱和度，达到73 μM的浓度。此外，4b的富马酸盐在小鼠中表现出优于4a（34%）的口服生物利用度（46%）。在其他模型中，富马酸盐4b在大鼠、狗和猴子中的口服生物利用度分别为67%、44%和27%。 Wnt/β-catenin信号通路抑制剂5a在PBS缓冲液中的动力学溶解度有限，仅为0.05 μg/mL。对5a的量子力学分析揭示了吡唑环、酰胺基团和喹啉环之间高度平面的构象。为了解决这一局限，在吡唑环中引入了一个甲基（5b），通过增加二面角有效地破坏了分子平面性。这种化学修饰使得水溶解度比5a提高了120倍。 默克的研究人员报道了一个有趣的现象，即阻转异构体显示出比外消旋体更高的水溶解度。例如，对映体阻转异构体6P和6M的动力学水溶解度大于外消旋体6。一个关键的观察结果是外消旋体6的熔点（261°C）高于6M（224°C），这表明在阻转异构体的晶体结构中分子间相互作用较弱。 邻位取代的效果也在非稠合双环芳基体系中得到证实。改善整合素拮抗剂7a溶解度的方法最初集中在引入亲水取代基（7b-7d）上。然而，在使用血管平滑肌细胞（VSMCs）的基于细胞的测定中，这些修饰导致抑制活性降低。相比之下，第二种涉及引入疏水取代基（7f和7g）的方法在受体结合和VSMC测定中都导致了活性增强。此外，这些化合物的热力学水溶解度显著增加，7f和7g分别比母体化合物7a的溶解度至少高6倍和13倍。关于7f和7g与7a相比溶解度增加的机制，水溶解度顺序与熔点顺序之间的关系表明，7f和7g水溶解度的增加是由分子平面性破坏引起的，尽管疏水性增加，但导致了分子间相互作用的减少。 拜耳的研究人员发现了ATR激酶抑制剂8a，尽管8a在Caco-2细胞中具有102 nm/s的高渗透系数，该化合物表现出较低的动力学水溶解度（<1 μg/mL），导致在大鼠中的口服生物利用度仅为14%。此外，由于该化合物在体外hERG膜片钳试验中显示出活性（IC50: 5.8 μM），也引发了安全性担忧。为了减少分子间相互作用和平面性，(1) 将8a中能够进行头对头相互作用的（甲基磺酰基）苯基替换为1-甲基吡唑（相当于邻位取代），并且(2) 在8a的吗啉基的3位引入了一个甲基（相当于邻位取代）。先导化合物8a和设计的8b具有相同的LogD值2.1，但8b的水溶解度提高了超过34倍。在Caco-2模型中，8b显示出211 nm/s的渗透系数，口服给药后，生物利用度在狗中为中等（51%），在大鼠中为高（87%）。在体外hERG试验中，8b未显示活性（IC50: >10 μM）。8b的X射线结构显示萘啶骨架和1-甲基吡唑基之间存在扭曲（扭转角：54.8°）。此外，（3R）-甲基取代基指向萘啶骨架平面的外侧。 改变内酰胺环尺寸提高N-芳基内酰胺的动力学水溶性。阿斯利康的研究人员最近报道了N-芳基内酰胺的环原子数量与动力学水溶解度之间的有趣关系。他们发现，在环上添加亚甲基可使测得的LogD降低0.5个对数单位，并且六元环类似物9b在磷酸盐缓冲液中的溶解度是其五元环配对物9a的120倍。对内部匹配分子对的进一步分析表明，不仅是N-芳基内酰胺，还有N-芳基咪唑啉酮和N-芳基噁唑啉酮的几种六元环类似物都比其五元环配对物更易溶。DFT计算显示，五元环内酰胺几乎与芳香环共平面，而六元环内酰胺由于内酰胺羰基与邻位氢原子之间的空间位阻，采取了近乎垂直的构象。这种垂直构象不仅会破坏分子平面性（降低堆积能），还会减少电子离域（共振），这可能导致形成更强的氢键。有趣的是，邻位取代的六元环化合物（9d）比相应的五元环类似物（9c）亲脂性更强、溶解度更低，因为这两种类型的类似物都因邻位取代而具有扭曲构象而具有二面角，扩大的六元环并不具有类似前文中形成新的二面角而破坏平面性的作用。 联芳基邻位取代的效应也适用于具有其他扁平取代基的芳基。基于取代苯的熔点，带有扁平取代基（例如，Ph、CO2H、Ac、NO2、CONH2和NHAc）的邻位异构体在其区域异构体中往往表现出最低的熔点。观察到的邻位异构体与其他异构体之间平均熔点差异约为12°C，这可归因于取代模式导致的二面角增加。 邻二甲基苯甲酰胺类似物（10c和10d）与其单甲基对应物（10a和10b）相比，显示出改善的热力学水溶解度。溶解度的提高很可能归因于分子平面性的破坏，邻位双取代类似物相对于单取代类似物熔点降低超过70°C就是证据。 3.2 苄基位取代改变分子平面性 选择性的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂11a，由于其溶解度和生物利用度差而面临挑战。为了解决这些问题，开发了α-甲基类似物11b。该类似物中分子平面性被破坏，与11a相比，水溶解度提高了至少5.8倍。类似地，α-甲基类似物11b比未取代化合物11a（5%）具有更好的口服生物利用度（30%）。从机理上讲，尽管亲脂性增加，但α-甲基化导致了更低的熔点，进而增强了溶解度。 缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶结构域抑制剂12a显示出良好的体内效力，但其在大鼠中的生物利用度仅为16%。这种低生物利用度归因于其在pH 6.5缓冲液中的溶解度差（9.5 μg/mL）。为了解决这个问题，作者将氟原子引入到联苯部分，假设这种修饰会增加二面角。确实，12b在pH 6.5缓冲液中的溶解度增加至49 μg/mL。随后，减少结构中的芳香环数量（12c）导致溶解度比12a提高了9倍。进一步的优化涉及在α位引入甲基以破坏分子间相互作用。值得注意的是，这种修饰得到了化合物12e，导致溶解度急剧增加至超过1000 μg/mL，比12d高出13倍以上。12e溶解度的增强归因于邻位氯原子和α-甲基基团之间的空间位阻，这导致了苯环的扭转增加。这一假设得到了熔点差异的支持（12d: 262−267°C；12e: 238−240°C）。重要的是，12e表现出显著改善的药代动力学特征，在大鼠中的口服生物利用度为77%，而母体化合物12a为16%。 突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂的過程中，在13a的α位引入甲基（13b和13c）分别导致溶解度提高了12.5倍和8.9倍。这种增强很可能归因于α-甲基基团破坏了分子平面性，尽管疏水性增加了。此外，嘧啶基类似物13d与13a相比，溶解度提高了16.4倍，在大鼠中的口服生物利用度（F）为81%。随后的研究取得了更显著的效果：在13e的α位引入甲基得到13f，导致水溶解度显著提高了116倍，这同样是在疏水性增加的情况下实现的 3.3 增加饱和度降低平面性 芳香环在生物活性分子中无处不在，苯环约占上市小分子药物组成的45%。苯基部分的高平面性促进了分子堆积，导致药物分子水溶解度降低和代谢敏感性增加。将sp3碳引入苯环是破坏这种平面性的有效策略。 研究表明sp3杂化碳比例（Fsp3）与药物开发的成功率呈正相关，与溶解度呈正相关，与熔点呈负相关。此外，最近的一项研究表明，增加Fsp3可降低化合物的混杂性和CYP450抑制作用。 葛兰素史克的研究人员分析了包含10万个GSK化合物的数据集，提出了性质预测指数（Property Forecast Index，PFI），其计算方式为色谱LogD7.4值与芳香环计数之和（Chrom LogD7.4 + #Ar）。PFI值小于5预示着获得较高动力学溶解度（>200 μM）的概率更大。 香草素受体-1拮抗剂14a采用了一种涉及部分饱和4-（三氟甲基）苯环的策略，以减少结构平面性、破坏π-π堆积并破坏晶体堆积。部分饱和的类似物14b表现出改善的热力学溶解度（在0.01 M HCl中为13 μg/mL），比14a的溶解度至少高13倍。14b相对于14a更低的熔点支持了平面性破坏有助于其溶解度提高的假设。 化合物15a显示出较差的药代动力学特性和低溶解度。去除两个芳香环，即噁二唑环和苯甲酸部分的苯环，将增强化合物的三维形态，目的是削弱15a的晶体堆积，从而提高溶出速率。反式环己基类似物15b显示出水溶解度提高了400倍，具有更高的PAMPA渗透性，并提高了在大鼠中的口服生物利用度。在1期临床试验中，15b在正常健康志愿者和患者中均吸收良好。 将化合物16a中的苯基部分替换为哌啶（16b）的化学修饰导致其熔点（133°C）低于16a（175°C）。这种修饰也改善了热力学水溶解度，在pH 6.8下，16a的水溶解度<2.9 μM，而16b为4.9 μM 3.4 苯环的类似物——平衡空间和类药性 3.4.1 对位取代苯基的生物电子等排体 苯基、BCP、BCO和BP取代位之间的距离比较 立方烷替代苯基对亲脂性的影响 Todd等人合成了将抗疟先导化合物20a的苯基替换为立方烷（20b）、双环[1.1.1]戊烷（BCP，20c）和闭式-1,2-碳硼烷（20d）的化合物。立方烷20b和闭式-1,2-碳硼烷（20d）均表现出比20a更高的熔点和更低的水溶解度，这表明立方烷和碳硼烷取代并不总能改善溶解度。此外，在用人肝微粒体（HLMs）和小鼠肝微粒体（MLMs）进行的研究中，20b和20d显示出高清除率和短半衰期。而对于BCP衍生物20c，其亲脂性或水溶性未见显著变化，但熔点高于20a。 伊马替尼（24a）（一种有效的ABL1激酶抑制剂）中用BCP取代苯环，得到了24c。与24a相比，BCP类似物24c的水溶解度提高了80倍以上（在pH 7.4下为2506 μM）。其熔点显著降低（24a: 204 °C vs 24c: 195−198 °C），这表明除了亲脂性降低（24a: LogD7.4 = 2.45 vs 24c: LogD7.4 = 1.51）之外，分子间相互作用的减少至少部分促成了溶解度的改善。 Ratni等人提出使用桥连哌啶（BP）结构单元作为苯基的生物电子等排体。BP的键角为170°，与1,4-苯基、BCP和BCO中看到的180°值略有偏差，但取代位点之间的距离为2.9 Å，这更接近于1,4-苯基（2.8 Å）而非BCP的1.9 Å。为了测试这种替代骨架，他们比较了四组药物化合物（包括一个临床候选物）的BP、苯基、BCP和BCO衍生物的活性和理化性质。在所有四个案例研究中，BP类似物都显示出最高的水溶性，而苯基类似物的溶解度最低。BP类似物的LogD值比相应的苯基类似物低约0.5。因此，BP似乎是苯基的优秀替代物，能显著改善类药性质（如溶解度）。 Zhong等人通过将HCV NS5A抑制剂的部分联苯结构替换为环己基苯基或双环[2,2,2]辛基苯基结构单元，合成了化合物。环己基苯基类似物29b和BCO类似物29c等化合物在大鼠中表现出良好的口服生物利用度，并且它们的肝/血浆浓度比也令人满意。 3.4.2 间二取代苯基生物电子等排体结构性质 1,2-二取代BCP类似物的理化和代谢特征 Mykhailiuk等人开发了氧杂双环[2.1.1]己烷作为BCP的类似物。在BCP中添加氧原子（30c和30d）会导致几何形状略有不同，但仍能提供比BCP类似物30b更好的动力学溶解度。取代位点之间的距离略长于BCP，但略短于间位双取代苯。代表氧杂双环[2.1.1]己烷中出口向量之间偏差的角度γ（152−154°）介于对位双取代苯（180°）和间位双取代苯（120°）的值之间。这表明氧杂双环[2.1.1]己烷不仅是对位取代苯，也是间位取代苯的有前途的生物电子等排体，并且是改善理化性质的有用工具。 Mykhailiuk等人报道了3-氮杂双环[3.1.1]庚烷作为间位取代吡啶的等排体。3-氮杂双环[3.1.1]庚烷中取代位点之间的内部C-C距离（2.1 Å）和代表出口向量之间偏差的角度γ（124−126°）与取代吡啶（分别为2.4 Å和125°）相似。氮杂双环[3.1.1]庚烷类似物33b与吡啶类似物卢帕他定（33a）相比，动力学溶解度提高了12.6倍，并且LogD降低。 3.4.3 邻取代苯基与双环[2,1,1]己烷的角度和取代基间距离的差异 Myknailiuk等人报道了双环[2,1,1]己烷作为由sp3碳组成的邻位双取代苯的生物电子等排体。尽管双环[2,1,1]己烷核心（3D）和邻位取代苯（2D）在平面性（角度θ）上存在差异（角度θ：双环[2,1,1]己烷= 44.9−78.0° vs 邻位取代苯= 7.5−8.3°），但它们在其它特性上有相似之处。替米沙坦（36a）的邻位苯取代基之间的距离（d）为3.10 Å，相应的双环[2,1,1]己烷核心36b中的d值估计接近该值，为3.22 Å。他们还发现双环[2,1,1]己烷型模型化合物37b的水溶性提高了1.2倍，同时显示出比相应的邻位双取代苯化合物37a略高的LogD。 3.5 桥环杂环类 越来越多的证据表明，碱性桥环杂环不仅会降低平面度，还会增加碱度，从而提高溶解度。 阿斯利康的研究人员报道，用单碳桥连接吗啉和哌嗪环可以降低亲脂性。例如，带有桥连吗啉44c和44d的白细胞介素-1受体相关激酶4抑制剂比母体吗啉44a 表现出更低的LogD7.4，而单甲基类似物 44b 则显示LogD增加。研究发现桥连吗啉44d 的碱性比 44a 更强。构象分析表明，桥连引入了一个更刚性的结构，显著减少了分子的总表面积，从而降低了亲脂性。此外，与单甲基类似物和吗啉本身相比，单碳桥类似物中吗啉氧原子的溶剂可及性增加了。由单碳桥导致的较低亲脂性可以带来多重益处，特别是在代谢敏感性高或hERG抑制作用强的情况下，这些桥可能提供有用的设计解决方案。已有报道称，在几个匹配分子对（45−47）中，单碳桥导致pKaH增加、LogD降低、大鼠体内清除率减少以及hERG抑制作用减弱。 与48a相比，向哌嗪添加单碳桥（48b和48c）以及用螺环衍生物（48d和48e）替换，降低了LogD并增加了碱性。桥连引入了更刚性的结构，导致总表面积减少和亲脂性降低。 向哌嗪（49a）添加单碳桥导致水溶性显著增加。单碳桥类似物49b的水溶性比49a提高了超过1460倍，同时熔点降低了60°C。这一结果表明，由桥连引起的平面性破坏至少部分促成了溶解度的改善。有趣的是，49b 的tPSA与49a保持相同，而49b的ClogP更低。其他类似物49c和49d也表现出更低的熔点，这可能是由于平面性被破坏。用螺环类似物49i替换得到了该系列中最低的熔点，这可能是由于分子结构的弯曲。另一个螺环类似物49j的水溶性比49a提高了超过480倍。这种改善可能归因于多种因素的结合，包括分子弯曲和平面性破坏导致的更低熔点，以及由于仲氨基的存在导致的LogP降低。假设线性药代动力学，化合物 49j（2 mg/kg）在小鼠中表现出27.4%的口服生物利用度，其AUC和Cmax值与49a（25 mg/kg）相似。 3.6 减少分子间氢键的案例研究（疏水性与溶解度的平衡） 通过减少分子间氢键和增加分子内氢键同时改善了类药性。 沙利度胺（50）由于高熔点而导致水溶性低，这可能是由固态中强大的分子间氢键引起的。尽管甲基类似物 50b 的疏水性更高，通过在酰亚胺上引入甲基（50b）来移除HBD，导致熔点和晶体密度降低，从而增加了水溶性。 口服给药后，大麻素受体拮抗剂51a在体内无活性，而甲基类似物51b在体内有活性。51a和51b均难溶于水（pH 7时<1mg/mL）。然而，51a在回流下在乙醇中适度溶解，而51b在相同条件下容易溶解。单晶X射线结构分析和熔点测量表明51b 的晶体堆积密度低于51a。就51a而言，两个NH氢与二氢吡唑部分和磺酰基形成分子内HB。另外，51a在SO2氧原子和邻近51a分子的脒氢原子之间形成分子间HBs。在脒位 (51b)引入甲基会破坏这些分子间HB，导致晶体密度和熔点降低。因此，51b较高的水溶性和溶出速率可能通过增强在胃肠道中的溶出而有助于其改善体内口服活性。 环状吡咯烷基类似物53c的水溶性比线性类似物 53a 提高了约3倍。这种改善可能归因于HBA数量减少导致的分子间氢键减少，这也与53c相对于53a的较低熔点一致。另一种可能的解释是，53c中相对庞大的吡咯烷部分破坏了酰胺基团和苯环之间的共平面性，进一步促进了溶解度的提高。相比之下，氮杂环丁烷基类似物53b尽管具有较低的CLogP，但由于其熔点高于53c，显示出较低的水溶性。 3.7 关于增加分子内氢键的案例研究（氢键与渗透性的平衡） 神经激肽受体拮抗剂54a的2-萘甲酰胺类似物的邻位引入氮原子（54b），形成了分子内氢键。异喹啉类似物54b显示出改善的水溶性和渗透性。此外，54b的CLogP低于54a，表明疏水性的降低也有助于水溶性的增强。 非对映异构体55a和55b 说明了立体化学对理化和生物学性质的显著影响。顺式-C8,C9非对映异构体55b 的水溶性比反式-C8,C9非对映异构体55a 高87倍。机理研究表明，顺式-55b 的LogD值为3.9，比反式-55a 低0.6个单位。55a和55b最稳定的中性构象都由于酰胺N-H和叔胺之间的强分子内氢键而呈现刚性。然而，观察到应变能存在差异：中性顺式-55b的自由能比反式-55a高3.1 kcal/mol，其阳离子形式的自由能高1.2 kcal/mol，导致总能量差为1.9 kcal/mol。使用1H NMR光谱的进一步研究支持了这些发现。与其LogD值增加一致，55a 在Caco-2细胞中显示出增强的渗透性，而顺式-55b 在顶侧pH为7.4的细胞中与pH 6.5相比，渗透性显著增加，而反式-55a 则未显示pH依赖的渗透性变化。结果强调了在药物发现或化学探针项目中制备和评估纯立体异构体的重要性，因为立体化学可能对理化、药代动力学和药效学性质产生深远影响。 3.8 移除头对头相互作用 破坏甲基磺酰基之间的分子间相互作用已被证明可以改善溶解度。例如，尽管其缺乏HBDs，56a表现出极低的溶解度（0.03 μM）和高熔点（201−202 °C）。单晶X射线晶体结构分析显示，56a 采取平坦构象，通过磺酰基和甲基氢之间的强极性相互作用促进了有效的分子堆积。这些头对头相互作用使分子排列整齐，形成了紧密的晶格。 对剑桥晶体学数据库的检索表明，18%的甲基砜部分与头对头分子相互作用相关；另外18%涉及梯状相互作用，23%同时涉及两者。根据这一分析，将 56a 中的（甲基磺酰基）苯基替换为吡啶基（56b）导致溶解度提高了760倍，同时LogD7.4略有增加。56b 的单晶X射线晶体分析证实了头对头相互作用的缺失以及与甲基砜基团相关的极性相互作用网络的缺失。这导致了晶体密度降低、熔点降低和溶解度改善。 化合物57a 在（JP1, pH 1.2）和FeSSIF中表现出低溶解度。将57a中的甲基磺酰基替换为二甲基氨基甲酰基（57b）使在JP1中的溶解度提高了24倍，在FeSSIF中提高了4倍，尽管CLogP增加了。 3.9 通过改变取代基位置使分子结构弯曲 前面讨论了通过调节分子平面性（指分子的平坦度或厚度，类似于垂直于描绘平面的维度）来改善类药性的策略。相比之下，本节侧重于分子线性或弯曲，这描述了分子形状的不同轴。弯曲表征了分子偏离直线的程度（即其线性或宽度），这与平坦度不同。越来越多的证据表明，使分子结构弯曲是改善类药性的一种策略。C18顺式脂肪酸的熔点随着顺式双键数量的增加而降低。这归因于引入了弯曲的分子结构，破坏了晶体堆积，从而导致更低的熔点。因此，修饰线性分子结构以产生弯曲构象，有望通过减少分子间相互作用成为提高溶解度的有前途的策略。 将整合素拮抗剂 7a 的四氢嘧啶基氨基基团从哌啶环的4位重新定位到3位（7i），导致与 7a 相比水溶性显著增加（至少35倍）。值得注意的是，这一改进是在未改变分子量的情况下实现的。与 7a 相比，化合物 7i 还表现出更大的疏水性和更低的熔点，突出了弯曲分子形状在改善溶解度中的作用 视黄酸受体激动剂58a 的差溶解度归因于其高亲脂性和线性化学结构，而弯曲类似物（58b−58d）显示出显著增加的溶解度。最显著的改善出现在 58d，其溶解度比 58a 提高了890倍。关于机理，熔点从低到高的顺序（58d < 58c < 58b < 58a）与在磷酸盐缓冲液和EtOH（7:3）混合物中溶解度从高到低的顺序（58d > 58c > 58b > 58a）相同。关于疏水性，58b 和 58d 的LogP值与 58a 几乎相同。这些结果表明，58b 和 58d 水溶性的增加主要是由于弯曲分子形状导致晶体结构松散所致。 化合物 60a 表现出有限的水溶性（44 μM），但将其N-甲基哌嗪基团替换为1,4-二氮杂环庚烷 （60b）导致溶解度提高了23倍。 将61a的苯环替换为吡唑环（61b和61e）分别导致溶解度提高了3倍和12倍，同时伴随着CLogP和熔点的降低。此外，将 61b 中喹诺酮的3位甲基替换为乙基（61d）降低了熔点并增加了溶解度，尽管CLogP随之增加。这一结果可能是由于平面性被破坏和熵增加所致。 3.10 破坏分子对称性 对于简单化合物，较高的分子对称性（通过对称数σ量化）通常与较高的熔点相关，但在更复杂的药物化合物中，分子对称性与理化性质之间的关系仍未得到充分探索。 雌激素受体拮抗剂环芬尼（63a）由于其对称的分子结构而表现出差的水溶性（在0.067 M磷酸盐缓冲液中<1 μg/mL）。为了改善溶解度，通过引入烷基破坏了分子对称性，产生了去对称类似物 63c、63d 和 63e以及（R）- 63f。尽管伴随者疏水性增加，这些修饰显著增强了水溶性。这些溶解度的增加与熔点和晶体密度的降低相关，表明分子间相互作用的破坏促成了溶解度的改善。此外，（R）- 63f 拥有一个手性中心，进一步打破了分子对称性。有趣的是，手性中心的存在与从发现到临床测试并最终获得药物批准的更高成功率相关。这项研究强调了将手性纳入分子设计以实现更好的类药性质（包括增强的溶解度和膜渗透性）的重要性。 3.11 在苯基的间位引入平面外取代基  对取代苯区域异构体（161组）熔点的分析显示，当考虑一般取代基时，邻位和间位异构体之间的熔点没有显著差异。然而，如前文所述，带有扁平取代基的邻位异构体往往表现出最低的熔点。这表明应该存在间位取代导致溶解度提高的规律。为了探索这个想法，我们将平面取代基定义为在二维上具有延伸的取代基，从剑桥结构数据库中收集并分析了带有sp2原子的取代基的二面角，并将它们分为平面和平面外取代基（平面取代基：Ph, CO2H, Ac, NO2, CONH2, 和 NHAc；平面外取代基：Me, Et, t-Bu, F, Cl, Br, CF3, CN, NH2, OH, OMe, SO2NH2,和SO2Me）。在上述161组具有平面外取代基的化合物中，观察到间位异构体在区域异构体中具有最低的熔点。然后，我们使用带有平面外取代基的先导化合物（如64a、65a和雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺优映体66i）在具有更复杂结构的药物化合物中验证了这一趋势。在八组带有平面外取代基的双取代苯环的药物化合物中，有六组，间位异构体在异构体中显示出最低的熔点和最高的热力学水溶性。这些发现强调了，使用平面外基团进行间位取代是一种有前途的策略，可以干扰晶体堆积，从而改善药物化合物的水溶性。 本文节选了JMC文章中关于提高小分子溶解性和渗透性的化学修饰策略，大分子的修饰策略会在下一期中继续分享。 参考文献链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00287 【声明】 本文仅作为科研学习分享，内容为通过阅读文献后个人理解、翻译、总结的内容，仅供参考。因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。文中引用文献的版权和著作权归原作者所有。【原创】指原创编译，是出于便于传播的目的，如有侵犯原作者的地方，请联系，我会及时删除。 识别二维码关注我们更多精彩内容回复关键词