A Phase 1 Study to Assess Absolute Bioavailability of TAK-906 and to Characterize Mass Balance, Pharmacokinetics, Metabolism, and Excretion of [14C]-TAK-906 in Healthy Male Subjects

The purpose of this study is to determine ABA of TAK-906 following single oral (capsule) administration of 50 milligram (mg) of TAK-906 and single intravenous (IV) microtracer dose administration of 100 microgram (μg) (approximately 1 microcurie [μCi]) of [14C]-TAK-906 in Period 1 (ABA), and to determine the mass balance of TAK-906 in urine and feces following a single oral (solution) administration of 50 mg (approximately 100 μCi) of [14C]-TAK-906 in Period 2 (absorption, distribution, metabolism, and elimination [ADME]).

开始日期2020-07-30

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

NCT03383887 / Completed临床1/2期IIT

Effect of DAW1033D on Obstructive Sleep Apnea and Its Phenotypic Traits

Obstructive sleep apnea (OSA) is common and has major health implications but treatment options are limited. OSA patients show a marked reduction in upper airway (UA) dilator muscle activity at sleep onset and this phenomenon leads to increased collapsibility of UA compared to normal subjects. In this protocol the investigators will test the effect of DAW1033D administered before sleep on OSA phenotype traits and OSA severity during sleep.

开始日期2017-12-13

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

100 项与艾塞那肽 (Oramed) 相关的临床结果

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项与艾塞那肽 (Oramed) 相关的文献（医药）

2010-11-01·Journal of diabetes science and technology

Novel Glucagon-like Peptide-1 Analog Delivered Orally Reduces Postprandial Glucose Excursions in Porcine and Canine Models

Article

作者: Arbit, Ehud ; Eldor, Roy ; Kidron, Miriam ; Greenberg-Shushlav, Yael

Background::

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and its analogs are associated with a gamut of physiological processes, including induction of insulin release, support of normoglycemia, β-cell function preservation, improved lipid profiles, and increased insulin sensitivity. Thus, GLP-1 harbors significant therapeutic potential for regulating type 2 diabetes mellitus, where its physiological impact is markedly impaired. To date, GLP-1 analogs are only available as injectable dosage forms, and its oral delivery is expected to provide physiological portal/peripheral concentration ratios while fostering patient compliance and adherence.

Methods::

Healthy, fasting, enterically cannulated pigs and beagle canines were administered a single dose of the exenatide-based ORMD-0901 formulation 30 min before oral glucose challenges. Blood samples were collected every 15 min for evaluation of ORMD-0901 safety and efficacy in regulating postchallenge glucose excursions.

Results::

Enterically delivered ORMD-0901 was well tolerated by all animals. ORMD-0901 formulations RG3 and AG2 led to reduced glucose excursions in pigs when delivered prior to a 5 g/kg glucose challenge, where area under the curve (AUC)0-120 values were up to 43% lower than in control sessions. All canines challenged with a glucose load with no prior exposure to exenatide, demonstrated higher AUC0-150 values than in their exenatide-treated sessions. Subcutaneous exenatide delivery amounted to a 51% reduction in mean glucose AUC0-150, while formulations AG4 and AG3 prompted 43% and 29% reductions, respectively.

Conclusions::

When delivered enterically, GLP-1 (ORMD-0901) is absorbed from the canine and porcine gastrointestinal tracts and retains its biological activity. Further development of this drug class in an oral dosage form is expected to enhance diabetes control and patient compliance.

项与艾塞那肽 (Oramed) 相关的新闻（医药）

2024-04-09

·药融圈

多肽口服---“肽肽们”手中的 “长剑”（上）

▲5月30-31日第八届广州生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。本期开始将推送大家关于多肽口服中领域先进的Pipeline技术与进展（上&下）。1990年FDA批准了全球第一个口服多肽药物（环状肽）药物环孢素A（Cyclosporin A，1200kDa）。这是一种免疫抑制剂，用于预防移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。经过了三十年的发展，目前已有多款口服肽类药物上市。表1：上市口服多肽产品多肽领域是目前资本寒冬下为数不多的一抹绿意。图1：蛋白口服药物发展历程口服药物递送的生化和物理屏障是“肽肽们”逆袭之路上的障碍，药品口服后会经过胃和小肠，这里环境的酸碱度、酶环境和黏液层等都是蛋白类药物需要解决的障碍（见药事纵横2023-11-27推文链接：多肽口服---“肽肽们”的逆袭之路https://mp.weixin.qq.com/s/NzRfl9LoHY5bchouQ2Bgfw）。过五关，斩六将，略显英雄本色。图2：口服药物递送的生化和物理屏障，以及具有主要肠细胞类型的肠粘膜结构口服Rybelsus和Mycapssa已经将司美格鲁肽（semaglutide音译，同索马鲁肽）和奥曲肽（Mycapssa）（分子量均大于1000Da）暴露于体循环中吸收，代表了口服可吸收肽制剂开发的重大成就。但是，口服生物利用度仍然只有1%左右。口服多肽大分子吸收的挑战仍未被有效解决。表2：司美格鲁肽（Rybelsus）和奥曲肽（Mycapssa）新药方式口服生物利用度差的原因可以用Lipinski的五法则（分子量（MW）≤500，氢键供体（HBD）的数量≤5，氢键受体（HBAs）的数量≤10，辛醇-水分配系数（LogP）≤5）以及可旋转键的数量应小于 10 个，拓扑极表面积（TPSA）应小于 140 Å 2）来解释，事实上，大多数新药模式都属于中大分子的范畴，因此往往缺乏口服生物利用度（口服生物利用度高是小分子药物的最大优势之一）。奥曲肽的化学结构和理化性质见下图，显然有悖于Lipinski的五法则。图3：奥曲肽的化学结构以及理化性质2019 年，FDA 批准了用于治疗 2 型糖尿病的口服司美格鲁肽制剂。临床研究结果表明，口服40mg剂量与皮下注射1mg剂量的结局相似（NCT01923181），口服生物利用度仍的挑战仍未被有效解决。尽管司美格鲁肽和奥曲肽利用度低，但也是目前上市口服多肽药物的集大成者。Rybelsus 是第一个基于促渗透策略的口服肽药物，以SNAC作为促渗透剂。SNAC由Emisphere的Eligen™技术开发（见下文）（第一个使用SNAC商业化的产品是2015年被FDA批准上市的Eligen B12（维生素B12））。与针对胃吸收的 Rybelsus 不同，Mycapssa 针对小肠中的药物吸收。Mycapssa胶囊涂覆甲基丙烯酸酯来防止奥曲肽在胃中的分解，胶囊中促渗剂主要是C8，辅以高浓度的附加添加剂（如PVP、单辛酸甘油酯和聚山梨醇酯80）来增加促渗透效应。不同于Rybelsus ，Mycapssa是基于C8的TPE平台技术而来的重磅产品（见下文）。针对口服生物利用度低的问题，主要的药物策略旨在增强肽和蛋白质的稳定性和吸收，包括修饰、改进配方以及采用贴片微针等一系列方式。下图是目前多肽递送中先进的技术汇总。图4：多肽口服递送策略的示意图。（a）蛋白酶抑制剂、渗透增强剂和微针对肽的口服递送有效。（b）渗透增强剂成功地用于口服给药，如SNAC、胆盐和辛酸钠（它们使分子能够通过粘液层、细胞膜和紧密连接）。（c）化学修饰和环化是用于调节肽的理化性质的合适工具。Oramed Pharmaceuticals Inc.开发了蛋白质口服递送（POD™）。在这个系统中，不同的策略共存于同一配方中：封装、渗透增强剂、螯合剂和蛋白酶抑制剂。Oramed的技术基于旨在通过胃肠道和增强吸收的组件。乙二胺四乙酸钠（EDTA）和胆盐可作为渗透增强剂。胶囊可保护胰岛素在胃中不被水解，而蛋白酶抑制剂（如大豆胰蛋白酶抑制剂和抑肽酶）可保护胰岛素免受蛋白酶降解，尤其是在小肠中。图5：Oramed Pharmaceuticals Inc.的口服递送技术平台Oramed公司目前有三条主要管线。图6：Oramed Pharmaceuticals目前管线（官网）Oramed公司应用POD技术开发的ORMD-0901（GLP-1类似物，将EDTA作为吸收促进剂使用）在模型猪及模型犬中均表现出良好的耐受性，且降血糖作用显著。Oramed在临床上使用酶抑制剂方法进展最快是口服胰岛素ORMD-0801项目，Ⅲ期多中心临床试验结果表明，没有达到主要终点和次要终点便停止其后续的临床研究。图7：Oramed Pharmaceuticals新闻稿（Oramed官网）但是，Oramed完成了对试验数据的深入审查，分析发现具有特定参数（如体重指数（BMI）、基线HbA1c和年龄）的患者亚群对口服胰岛素反应良好。这些亚组的 HbA1c 降低超过 1%，经安慰剂调整，具有统计学意义，并且与 HTIT 试验中的患者群体非常接近。Oramed表示开始与FDA进行讨论，并打算在美国启动一项 3 期口服胰岛素试验。图8：Oramed Pharmaceuticals新闻稿（Oramed官网，2024年）天汇生物（Oramed口服胰岛素胶囊营销权）表示国内外的3期临床方案不同，国内上市申请（受理号：CXSS2300021）已获得了国家药监局药品评审中心的受理。图9：重组人胰岛素胶囊信息（来源：CDE官网，https://www.cde.org.cn）ORMD-0801在国内的临床剂量为1-3粒16mg胶囊（对照为安慰剂），主要终点为Hb1Ac相较基线的变化（24周）。推测ORMD-0801的国内三期临床已经获得了足够的阳性数据来支持其上市申请。国内外ORMD-0801的临床进展的成功则会对目前多肽口服研究带来新革命，对市场而言则会带来新的冲击。毕竟，无数巨头在多肽口服领域折戟沉沙。爱尔兰Merrion Pharmaceuticals Plc.开发了GIPET技术（胃肠渗透增强技术），该技术应用了中链脂肪酸作为渗透增强剂以促进肽类口服吸收。图10：GIPET的作用机制中链脂肪酸（MCFA）是一种天然来源的脂肪酸，长度约为 C6 至 C12，其中癸酸钠（C10）和C8被选为最有效的渗透增强剂（特别是C10）。图11：癸酸钠（C10）和辛酸钠（C8）的结构GIPET由三种含有表面活性物质的肠溶包被形式组成，以实现小肠吸收。第一种剂型(GIPET I)是一种肠溶片，由粉末形式的中链脂肪酸（MCFA）与选定重量比例的药物组合而成。图12：GIPET I制造工艺示例除此之外，GIPET II和III平台基于广泛可用的硬或软明胶胶囊的液体或半固体填充工艺。其中，第二种剂型(GIPET II)由油和表面活性剂与药物的微乳液预浓缩物组成，装在肠溶凝胶胶囊中(硬或软)。第三种为(GIPET III)由肠包被凝胶胶囊中的脂肪酸衍生物混合物组成。GIPET由癸酸钠盐（sodium caprate,C10）组成，癸酸是一种可溶性阴离子表面活性剂，以肠溶包衣固体剂型递送（C10其已知的安全性，已被纳入批准的食品添加剂）。图13：关于C10机制的假设，它主要分为（左）紧密连接（TJ）调节（TJ 调节假说分为 Ca 2+ 依赖性 PLC-PKC 通路机制（a）和 Ca2+ 依赖性 TJ 蛋白调节（b））和（右）膜扰动机制（插入膜以流化膜并增强对跨细胞途径的吸收（c），以及由于膜扰动（d）引起的未知 TJ 调制信号）临床试验已将GIPE技术应用于多种肽和蛋白质。表3：C10口服制剂的临床研究本节介绍了Oramed Pharmaceuticals Inc. 开发了蛋白质口服递送（POD™）和爱尔兰Merrion Pharmaceuticals Plc.开发了GIPET技术（胃肠渗透增强技术）平台。Oramed Pharmaceuticals Inc. 酶抑制剂方法的口服胰岛素ORMD-0801是目前进展最快的项目（国内上市申请，受理号：CXSS2300021），而Merrion Pharmaceuticals Plc.开发的GIPET技术尚未有实质进展或关键临床数据。后续将汇总部分上市口服多肽的管线与前沿技术。参考文献1.Asano D, Takakusa H, Nakai D. Oral Absorption of Middle-to-Large Molecules and Its Improvement, with a Focus on New Modality Drugs. Pharmaceutics. 2023 Dec 28;16(1):47. doi: 10.3390/pharmaceutics16010047. PMID: 38258058; PMCID: PMC10820198.2.Chen G, Kang W, Li W, Chen S, Gao Y. Oral delivery of protein and peptide drugs: from non-specific formulation approaches to intestinal cell targeting strategies. Theranostics. 2022 Jan 1;12(3):1419-1439. doi: 10.7150/thno.61747. PMID: 35154498; PMCID: PMC8771547.3.Zizzari AT, Pliatsika D, Gall FM, Fischer T, Riedl R. New perspectives in oral peptide delivery. Drug Discov Today. 2021 Apr;26(4):1097-1105. doi: 10.1016/j.drudis.2021.01.020. Epub 2021 Jan 23. PMID: 33497830.4.Kim JC, Park EJ, Na DH. Gastrointestinal Permeation Enhancers for the Development of Oral Peptide Pharmaceuticals. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Dec 19;15(12):1585. doi: 10.3390/ph15121585. PMID: 36559036; PMCID: PMC9781085.5.Walsh EG, Adamczyk BE, Chalasani KB, Maher S, O'Toole EB, Fox JS, Leonard TW, Brayden DJ. Oral delivery of macromolecules: rationale underpinning Gastrointestinal Permeation Enhancement Technology (GIPET). Ther Deliv. 2011 Dec;2(12):1595-610. doi: 10.4155/tde.11.132. PMID: 22833984.6.Kim JC, Park EJ, Na DH. Gastrointestinal Permeation Enhancers for the Development of Oral Peptide Pharmaceuticals. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Dec 19;15(12):1585. doi: 10.3390/ph15121585. PMID: 36559036; PMCID: PMC9781085.7.公司官网版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会关键词：小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

临床结果上市批准临床研究

2023-04-26

·米内网

【重磅】280亿市场！全球首款口服胰岛素来了

精彩内容4月25日，CDE官网显示，天麦生物子公司合肥天汇的2.1类改良型新药——重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）上市申请获得承办，用于治疗口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者。该产品为全球首款申报上市的口服胰岛素制剂。ORMD-0801是一种口服重组人胰岛素肠溶胶囊制剂，是Oramed利用其专有的口服递送技术平台开发，由肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、吸收促进剂和胰岛素4部分组成。肠溶包衣对pH敏感，可避免胶囊在胃部被强酸环境破坏，从而使内容物在进入小肠之前保持完整；蛋白酶抑制剂可以减少胃肠道中的蛋白酶对胰岛素的降解；吸收促进剂可以增强小肠壁对胰岛素的吸收。胰岛素临床需求巨大，米内网数据显示，2021年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端胰岛素及其类似药销售额超过280亿元，同比增长5.81%；受国家集采影响，2022年上半年其销售额超过130亿元，同比下滑5.36%。中国公立医疗机构终端胰岛素及其类似药销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局长期以来，胰岛素临床应用存在携带及注射的不便。然而，口服胰岛素的研发始于1922年，至今尚无产品上市。ORMD-0801的到来使口服胰岛素成为可能，有望颠覆胰岛素治疗带来的诸多不便。若顺利获批上市，将成为全球首个获批上市的口服胰岛素制剂。天麦生物成立于2007年，致力于国际先进生物技术的引进与吸收；自2010年开始，天麦生物与以色列技术团队进行合作，引进胰岛素种子和生产工艺，建立了自己的胰岛素研发中心；2015年天麦生物旗下子公司合肥天汇战略投资以色列Oramed公司，以5000万美元的总交易额将口服胰岛素生产技术引进中国。除了口服胰岛素制剂，合肥天汇还在开发口服GLP-1 RA等管线产品，包括ORMD-0901（艾塞那肽口服胶囊）。数据来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092●温馨提示●因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

上市批准生物类似药专利侵权

2023-02-10

·Endpoints

Oramed to review strategic alternatives, clouding path forward for oral insulin

Oramed Pharmaceuticals will look at strategic alternatives after the biotech’s attempt at creating an insulin pill faltered in a Phase III last month. The New York biotech is still mining through the data from the Phase III of ORMD-0801, the failure of which tanked the stock by 70% in January. But to move forward, the board and executives are taking a fine look at the pipeline and “conducting a comprehensive review of strategic alternatives” that could include selling the business or its assets. Oramed adds to a growing list of biotechs seeking new routes in the wake of a tightening financial market and bad clinical readouts, leading many to lay off staff, close the doors or sell. Oramed said Thursday it’s not working on a defined timetable, and the company has no plans to share any more details until a transaction has been entered, if at all. The company is also investigating ORMD-0801 for nonalcoholic steatohepatitis, or NASH, which is marked by a buildup of liver fat and has been a difficult R&D field for biopharmas to crack. Also in the pipeline is an oral GLP-1, ORMD-0901, for type 2 diabetes. Novo Nordisk’s semaglutide (sold under Ozempic, Rybelsus and Wegovy brands) and Eli Lilly’s Mounjaro have both consumed headlines in recent months for their popular rise in use for obesity.

临床3期临床2期

100 项与艾塞那肽 (Oramed) 相关的药物交易

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