NR-01

● 1982年，Nadrian Seeman最早提出了将DNA用作结构材料来构建纳米级对象和阵列的想法；● 20世纪90年代中期，Nadrian Seeman的研究小组设计并合成了具有特定碱基配对特性的DNA分子；● 2006年，加利福尼亚理工学院研究员Paul Rothemund引入了DNA折纸的概念；● 2017年，哈佛大学威斯研究所（Wyss Institute）的科学家报告了“DNA纳米机器人”的开发。由DNA纳米材料组装的纳米药物递送载体，可递送多种抗肿瘤药物或基因治疗药物，在生物和医学应用方面具有巨大的潜力。尽管DNA纳米载药技术的创新令人振奋，但过去四十余年酿造的技术成果，仍然尘封在实验室中。因为尚有一连串关于DNA纳米载药技术的问题亟待解答：如何理解DNA纳米载药技术所涉及的药理学？如何确保DNA纳米结构能够实现高效药物载荷？面对已建立的各种载药方法，DNA纳米技术要如何打破从前的范式？由DNA纳米技术领域的顶级科学家聂广军研究员所创立的北京君全智药生物科技有限公司（以下简称君全智药），于2021年投入运营，是基于DNA纳米载体技术的诊疗产品研发公司。该公司依托国家纳米科学中心的科研成果，在药物研发、IVD等多个方向进行研究开发。如今君全智药所做的，便是回答以上问题，打通DNA纳米载药技术的历史脉络，将技术与产品串联起来。全球首个可在体内发挥功能的DNA纳米载体，登上Nature大子刊DNA作为常见的生物分子和不同生物的基本遗传物质，用于存储遗传信息。DNA材料由于其高精度的碱基配对和高度可控性而具有纳米加工的潜力。基于经典的沃森-克里克碱基配对技术，研究人员能够设计DNA序列，使其在特定条件下自动形成所需的纳米结构。如今DNA材料已经从应用天然DNA结构发展到人工组装的DNA，如适体、折纸、四面体、纳米管、水凝胶、树枝状聚合物和各种基于DNA的纳米颗粒。这些材料具有生物相容性、结构多样性，并且几乎无细胞毒性。以中国纳米科学中心聂广军、李素萍研究员为核心的科学家团队，利用DNA折纸技术构建了一个自主装的DNA纳米机器人。该机器人能够精准运输药物分子，并应用于实体肿瘤治疗。此前国内外科学家已经在DNA纳米材料的药物递送上做过大量研究与实验，如进行了DNA纳米载体递送小分子药物、核酸类药物等方面的研究。在发表于国际顶刊 Nature Biotechnology 的论文中，聂广军、李素萍团队在全球范围内首次实现了用DNA纳米材料在动物体内精准递送生物大分子并发挥其功能。具体而言，聂广军、李素萍团队使用荷瘤小鼠模型，证明了静脉注射的DNA纳米机器人能够将凝血酶特异性地输送到肿瘤相关血管，并诱导血管内血栓形成，导致肿瘤坏死和抑制肿瘤生长。该纳米机器人在人体内被证明是安全和免疫惰性的。这次实验为DNA纳米载体在实际医学中的应用，划开了一个口子。君全智药的技术脱胎于此。在君全智药CEO史权威看来，用DNA纳米结构搭建载药平台，具有两大优势：首先，DNA纳米材料是一种可编程的材料，可以通过软件编程制备出各样的载体结构。其次，它还能够设计和精准定位包裹于载体上的生物医学功能分子，从而跟抗原、佐剂等结合进行联合治疗。可通过调控各项参数优化功能，精准设计和生产DNA纳米材料2018年，继登上顶刊，该项技术又荣获“2018年度中国科学十大进展”称号，被选入 The Scientist 顶尖技术进展。科研成果转化已势在必行，在首届国家自然科学基金优秀成果北京对接会上，君全智药与纳通科技集团成功对接，应运而生。当国家纳米中心科学家撞上产业化管理团队如何将高精尖技术落地？第一步是组建团队。通常科研成果转化而来的初创企业往往由高校科研人员坐镇，专注于学术研究，而对产业转化、商业运作和市场营销缺乏相应经验。君全智药在创建之初便着重考虑了团队的专业分工，将团队分为两部分组建。国家纳米中心的科研员，是君全智药不可分割的一部分，为其提供科研支持。创始人聂广军是纳米药物领域国际顶尖科学家，长期致力于研究智能纳米药物用于肿瘤微环境感应和调控。在 Nature Biotechnology、Science Translational Medicine 等国内外学术期刊上发表论文200余篇，申请纳米药物相关发明专利50项。在科研团队的具体工作中，李素萍研究员负责DNA纳米载体技术的改进。她是中科院创新交叉团队的负责人，曾入选国家万人青年拔尖人才。基于此前的研究背景，赵潇研究员看好纳米材料在疫苗设计和研究领域的应用前景，因此围绕DNA纳米材料做疫苗方面的研究工作。赵瑞芳研究员在负责DNA载体功能开发外，还在探索DNA纳米材料的各种新的应用场景。另一方面，君全智药召集了一批兼具产业背景与学术背景的人才组成核心团队，来负责转化工作。“因为DNA纳米材料作为一个产品来讲，在我们做之前国内是没有人去做的，它的制备技术、质量控制、质量标准这些都没有参考，所以这部分工作需要由产业界的人来完成。这样能够保证那些具有转化价值的产品，快速地实现从实验室到产业化的转化。”CEO史权威拥有北京航空航天大学生物医学工程硕士学位与国家纳米科学中心物理化学博士学位。他在生物医药领域，积攒了近15年的研发产业经验，具有丰富的临床前项目管理经验和科研成果转化经验，曾成功把产品推至临床。副总陈琳洁毕业于中国协和医科大学，在生物医药研发、商务、企业运营等方向深耕10余年。团队的其他核心成员，均来自医药企业且拥有十余年的生产及中试工艺开发、质量体系建设等产业经验。君全智药团队分工明确，高效协作。CEO史权威补充道：“国际纳米中心科研团队的工作相当于我们的创新发动机，并且这些研究工作有部分是公司可以参与进来，共同开发的，这样可以保证我们的创新能力源源不断。”纵深布局DNA纳米载体技术的三大应用场景团队组建后，君全智药走到产品化探索的节点。目前，君全智药从药物递送、仿生疫苗、IVD检测三大应用场景出发，利用DNA纳米载体技术开发相应产品。■ 第二代DNA纳米载体助力药物递送，核心管线即将申请IIT君全智药所研发的DNA纳米载体平台可递送各种功能分子，包括蛋白质、核酸、小分子等。此外，该平台还能通过修饰多肽、抗体、适配体等分子精准靶向目标组织或细胞，实现精准递送和有效治疗。在产品管线第一代凝血酶纳米机器人的基础上，君全智药将制备工艺和纳米载体进行优化，升级开发了第二代凝血酶纳米机器人，以降低成药风险和产业化风险。第二代凝血酶机器人更为精巧，治疗机制为肿瘤血管阻断与肿瘤免疫治疗。核心管线NR01已完成部分动物体内实验，实验数据表明该候选药成功实现了栓塞与免疫的联合治疗，具有良好的抗肿瘤效果及安全性。君全智药预计今年完成该管线的IIT（研究者发起的临床研究）申报。此外，君全智药还布局了siRNA药物递送研发管线。目前占据市场主流的GalNAc和LNP递送方式均以肝部疾病为主要靶标，现有小核酸药物领域存在肝外递送技术的空白，肝外器官组织的靶向递送技术亟待发展。而纳米载体的尺寸、形状以及表面修饰（电荷、靶向分子）等能影响siRNA在体内的组织分布。君全智药的研究数据表明，其DNA纳米载体能够在靶细胞成功递送siRNA，针对靶基因发挥敲低作用。随后君全智药将对相关管线进行动物模型的验证工作，完成药效、药代动力学和安全性评价。■ 推动仿生纳米疫苗开发，提高疫苗免疫原性DNA纳米技术还可以用于预防性疫苗和治疗性疫苗的开发。传统的疫苗是由病原体的部分或弱化/灭活的病原体构成，以激活人体的免疫系统产生抗体，从而对抗病原体。然而现有的疫苗技术仍存在免疫应答强度低、佐剂效力差等问题。仿生疫苗则旨在模拟生物体的机制，利用特定的纳米材料、脂质体、蛋白质、核酸等，携带病原体的抗原或相关成分，来改进疫苗的性能。DNA纳米技术可以精确可控地模拟病毒激发免疫应答，开发仿生纳米疫苗。君全智药基于DNA纳米技术开发的RBD疫苗处于概念验证阶段，技术和结果获得了中国生物的认可。研究数据表明，DNA纳米载体RBD疫苗经过3次免疫后，能够刺激小鼠产生十几倍于RBD 单体的抗体滴度，证明了DNA纳米技术用于疫苗开发的可行性。■ 用于IVD检测，提高检测的精准调控能力君全智药还利用DNA纳米技术，进行体外诊断试剂的开发。基于MHC四聚体的检测方法是临床上分析和研究T细胞免疫应答的金标准。但由于结合亲和力不足，pMHC四聚体在抗原特异性CD4+T细胞、低亲和力αβT细胞和稀有γδT细胞的检测中表现不佳。DNA折纸技术则可精确控制pMHC单体数量、位置和方向，从而提高检测的灵敏度。君全智药基于DNA纳米技术开发的特异性T细胞伴随诊断试剂盒已完成概念验证。该试剂盒可以广泛应用于T细胞的免疫治疗的伴随诊断上，其灵敏度提高100%以上。目前君全智药已初步完成各平台的搭建，进入应用开发期。君全智药希望以临床需求为导向，通过自主研发，以及与药企和医疗机构充分开展研发合作，与行业共建创新的发动机。*参考文章：1、Suping Li, Qiao Jiang. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo. Nature Biotechnology. 36, pages258–264 (2018).2、Wenjuan Ma, Yuxi Zhan. The biological applications of DNA nanomaterials: current challenges and future directions. Signal Transduction and Targeted Therapy. 351 (2021).3、Anastasiya N. Shishparenok. DNA-Based Nanomaterials as Drug Delivery Platforms for Increasing the Effect of Drugs in Tumors. Cancers 2023, 15, 2151.近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台