INT-777

胆汁酸（bile acids, BAs）长期被视为消化体系中的“天然去污剂”，负责乳化脂类并促进脂溶性维生素与胆固醇的吸收。然而，过去二十年的研究不断拓展我们对其生物学角色的理解：胆汁酸并非只是被动的消化分子，更是通过核受体（如FXR）与膜受体（如TGR5）介导多器官、多通路信号的内分泌/旁分泌激素。它们参与调控肝肠轴中的糖脂代谢、能量稳态、免疫炎症反应以及细胞再生与增殖，这使胆汁酸谱及其受体信号成为代谢性疾病（如NAFLD/MASH、肥胖与2型糖尿病、动脉粥样硬化）以及肝胆肠炎性疾病的重要研究与治疗靶点。由丁丽丽（上海中医药大学）、黄文东（美国贝克曼研究所）、杨莉（上海中医药大学）、李晓华（上海市第七人民医院）团队2025年发表在《Journal of Advanced Research》（最新影响因子/中科院分区：13/1区）题为“Biological functions and pharmacological behaviors of bile acids in metabolic diseases”的综述聚焦胆汁酸的结构分类、受体介导信号在代谢稳态中的作用，以及在代谢性疾病中的药理学行为。随着半合成胆汁酸类似物的开发，靶向胆汁酸信号通路已成为治疗代谢和炎症性疾病的新策略。该综述旨在提供一个全面的框架，帮助理解胆汁酸的生理功能和支持未来药物研发。 要点 胆汁酸的“激素”属性：除去在肠道作为天然去污剂的经典作用外，胆汁酸还能作为激素样分子，调控旁分泌与内分泌信号，影响脂质与葡萄糖代谢及能量稳态。 肝-肠循环与微生物互作：胆汁酸在肝合成后与甘氨酸/牛磺酸结合，进入胆囊/十二指肠；在回肠主动转运再吸收，少量进入体循环与肾脏清除。肠道菌群通过去结合、去羟化、差向异构等反应将其转变为多样的次级胆汁酸与异构体，可能进一步调节免疫与内分泌稳态。 关键受体与信号轴：FXR调控血浆脂质清除、肠道胆固醇吸收，并参与炎症与凋亡通路；TGR5作为GPCR，调节葡萄糖转运、能量代谢、免疫反应及细胞再生/增殖。 结构—功能框架：综述首先按化学结构对胆汁酸分类（游离/结合、碳骨架变体等），继而围绕FXR/TGR5阐述胆汁酸与代谢过程的机制联系。 药理行为在代谢疾病中的应用：胆汁酸及其类似物在多种疾病中显示治疗潜力。例如，牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和奥贝胆酸（OCA）通过调节FXR和TGR5改善非酒精性脂肪肝病和胆淤积；胆汁酸还能影响免疫响应，如通过调节Th17和Treg细胞减轻肠道炎症。半合成类似物（如INT-767）具有双受体激动作用，可能优化治疗效果。 前言 胆汁酸（BAs）在肝脏由胆固醇生物合成，其生物合成与肝肠循环受到严格调控。越来越多的证据提示，除作为肠道消化系统中的天然去污剂外，胆汁酸还以激素的形式调控旁分泌与内分泌信号通路。胆汁酸在调节脂质与葡萄糖代谢以及维持能量稳态方面发挥关键作用。胆汁酸家族成员具有多样的生化特性。最初，胆汁酸在肝细胞内合成；随后与甘氨酸或牛磺酸结合生成两亲性胆汁酸，并储存在胆囊中，或分泌至十二指肠以促进脂质吸收。结合型胆汁酸在肠道微生物来源酶的作用下转变为相应的次级胆汁酸。大多数胆汁酸经回肠的主动转运被再吸收；仅有少量释放至体循环的胆汁酸随后被肾脏吸收。此外，经部分修饰的次级胆汁酸可在回肠与结肠中在肠道菌群调控下生成多种异构体。这些异构体可能进一步调节免疫、炎症与内分泌稳态。 胆汁酸信号涉及的关键受体包括核受体法尼醇X受体（FXR）与膜受体武田G蛋白偶联受体5（TGR5）。FXR作为重要的核受体，通过调节血浆脂质清除与肠道胆固醇吸收来调控脂质与葡萄糖代谢，同时也在炎症与细胞凋亡通路中发挥作用。TGR5作为G蛋白偶联受体（GPCR），主要调节葡萄糖转运、能量代谢、免疫反应以及细胞再生与增殖。半合成胆汁酸类似物的发展，通过在肠道精确调节胆汁酸水平，显著改善对代谢紊乱的管理。与胆汁酸相关的信号通路因此成为治疗代谢性、肝胆性及肠道炎性疾病的有前景的药物开发靶点。该文首先概述基于结构的胆汁酸分类，随后通过两类关键胆汁酸感受受体（FXR与TGR5）探讨胆汁酸与代谢过程之间的机制联系；最后总结利用胆汁酸或其类似物治疗代谢紊乱与肝肠循环相关炎性疾病的策略。 胆汁酸（BA）的分类 要点总结： 结构基底与两亲性：BAs以胆固醇为母体，具有饱和甾体核与以羧基收尾的烃侧链，因而两亲；羟基与羧基的定位变化带来丰富异构体。 初级/次级与两条合成通路：经典途径（CYP7A1、CYP8B1参与）与替代途径（CYP27A1、CYP7B1参与）共同决定初级BAs（主要为CA与CDCA）的生成；CYP8B1活性影响CA/CDCA比例；小鼠中特有的MCA来自CDCA的6β-羟化。 结合-脱结合的肠道循环：初级BAs常先与甘氨/牛磺酸结合，经肠道菌群去结合/去羟化等反应转化为多样的次级BAs（如DCA、LCA、UDCA、HCA、MDCA、x-MCA、HDCA等）。 微生物深度改造：表异构化、羟基氧化、二羟化等微生物反应进一步扩展BAs化学空间，产生Iso-CA、Iso-CDCA、Allo-CA、Oxo-DCA、3-oxo-CA、Dehydro-DCA、Dinor-DCA、Keto-LCA、Triketo-CA等（Fig. 1A）。 修饰类型与立体化学：自然BAs多属5β系列，羟基多为α取向；常见修饰包括与甘氨/牛磺酸酰胺化、硫酸化、C-24位葡萄糖醛酸化、C-3位醚结合、C-7位N-乙酰葡糖胺化（Table 1，Fig. 1B）。 侧链变体与碳数分类：除常见C-24外，还存在C-22（dinor-）、C-23（nor-）、C-25（homo-）、C-26（dihomo-）以及C-27骨架的BAs/胆醇，连接方式各异（Table 1，Fig. 1B）。 半合成BAs与受体药理：INT777（TGR5激动，源自CA类似物）、BAR501（TGR5激动，源自UDCA类似物）、INT767（TGR5/FXR双激动，OCA衍生物）、OCA（强FXR激动，临床应用）等代表了以受体为导向的结构优化（Fig. 1C）。 Fig. 1 以骨架碳原子数为依据的胆汁酸分类 A）C-24 胆汁酸合成及其二级代谢过程中主要生化转化的示意图。B）次级胆汁酸的非 C-24 母核结构示意，包括 dinor-BA、nor-BA、homo-BA 与 dihomo-BA 等类型。C）部分经结构修饰、由天然胆汁酸衍生而来的半合成非 C-24 母核胆汁酸示例。 胆汁酸（BAs）由胆固醇衍生而来，整体上是一组在结构与功能上相近的化合物。按结构划分，可将BAs分为“游离胆汁酸”，如胆酸（CA）、脱氧胆酸（DCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）与石胆酸（LCA）；也可由游离BAs与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸，如甘氨胆酸（GCA）、牛磺胆酸（TCA）、甘氨鹅去氧胆酸（GCDCA）与牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA），统称为“结合型胆汁酸”。自然界中大多数BAs含有24个碳原子（C-24 BAs）。其甾体核心为饱和的“环戊烷并菲”骨架，由三个六元环与一个五元环构成，是其生物合成的基础。由于甾体核上的羟基以及以羧基收尾的烃侧链，BAs呈现两亲性。羟基与羧基位置的差异会产生多种结构异构体。 组胆甾烷（C-24）骨架的游离胆汁酸 01 常见的游离BAs包括CA、DCA、CDCA与LCA，可进一步分为“初级游离BAs”和“次级游离BAs”。游离BAs主要经由两条生物合成途径形成：经典途径与替代途径（Fig. 1A）。 经典途径（classical pathway） 一般包括四个主要阶段，最终生成初级BAs：起始、环骨架修饰、侧链氧化与结合。生理条件下，限速酶为胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1），其将胆固醇转化为7α-羟基胆固醇。随后，部分中间产物7α-羟基-4-烯-3-酮（7α-hydroxy-4-cholesten-3-one）最终转化为CDCA；另一些则在甾体12α-羟化酶（CYP8B1）的催化下，于甾体核C-12位引入羟基，生成7α,12α-二羟基-4-烯-3-酮，并最终形成CA。因此，CYP8B1的表达与活性通过促进CA合成来影响CA/CDCA之比。在啮齿类动物中，大量CDCA在肝脏经6β-羟化被转化为小鼠胆酸（MCAs）。 替代途径（alternative pathway） 由甾醇-27羟化酶（CYP27A1）起始，生成的27-羟基胆固醇再经由氧固醇7α-羟化酶（CYP7B1）进行7α-羟化。其产物4-烯-7α-羟基-3-酮（4-cholesten-7α-3-one）随后经历甾体环的进一步修饰与侧链缩短，主要形成CDCA。与此相对，经典途径可同时产生CA与CDCA。 这些“初级BAs”随后与牛磺酸或甘氨酸结合，生成结合型BAs，包括TCA或GCA、TCDCA或GCDCA、牛磺-α-小鼠胆酸（T-α-MCA）或甘氨-α-MCA（G-α-MCA），以及牛磺-β-MCA（T-β-MCA）或甘氨-β-MCA（G-β-MCA）等。结合型BAs被分泌入肠道后，在肠道菌群作用下发生去结合或去羟化，最终形成次级游离BAs，如DCA、LCA、熊去氧胆酸（UDCA）、猪胆酸（HCA）、鼠脱氧胆酸（MDCA）、异小鼠胆酸（x-MCA）与猪去氧胆酸（HDCA）等。需要注意的是：T-α-MCA与T-β-MCA经由胆汁盐水解酶（BSH）去结合，生成α-MCA与β-MCA；β-MCA经C-6表异构化生成x-MCA，而x-MCA经7α-去羟化形成HDCA。CDCA可在羟类固醇脱氢酶（HSDH）参与下转化为UDCA。肠道微生物的大量参与，使游离BAs的种类显著扩增（Fig. 1A）。在胃肠道环境中，来自肠道菌群的二次代谢（如表异构化、羟基氧化、二羟化及相关反应）还能产生其他次级BAs，例如异胆酸（Iso-CA）、异鹅去氧胆酸（Iso-CDCA）、全胆酸（Allo-CA）、氧脱氧胆酸（Oxo-DCA）、3-氧胆酸（3-oxo-CA）、去氢脱氧胆酸（Dehydro-DCA）、二去甲猪去氧胆酸（Dinor-DCA）、酮石胆酸（Keto-LCA）、三酮胆烷酸（Triketo-CA）（Fig. 1A）。 结合型胆汁酸 02 结合型BAs主要分为“初级结合型BAs”与“次级结合型BAs”。前者包括GCA、TCA、GCDCA、TCDCA、T-α-MCA与T-β-MCA。除与甘氨酸或牛磺酸形成酰胺键外，人类体内还可通过葡萄糖醛酸化、硫酸化与N-乙酰葡糖胺结合等途径，生成多种不同类型的BAs。例如，甘氨-熊去氧胆酸-3-硫酸（Gly-UDCA-3-Sul）、甘氨-脱氧胆酸-3-硫酸（Gly-DCA-3-Sul）、牛磺-胆酸-3α-硫酸（Tau-CA-3α-Sul）与牛磺-石胆酸-3α-硫酸（Tau-LCA-3α-Sul）等即为常见修饰产物。Fig. 1A概览了若干代表性结合型BAs的生物转化路径。 自然界中的BAs多属5β系列，其甾体A、B、C环上带有羟基。这些羟基多为α取向，主要位于C-3、C-6、C-7、C-12与C-23位点。在大多数BAs中，B/C与C/D环连接为反式，而A/B环连接呈顺式（对应5β系列）。A环常以更稳定的“椅式”构象存在，而非较不稳定的“舟式”。迄今对C-24 BAs已知的五类主要修饰包括：1）与甘氨或牛磺酸的N-酰基酰胺化；2）硫酸化；3）C-24位的酯型葡萄糖醛酸化；4）C-3位的醚型结合；5）C-7位的N-乙酰葡糖胺化（Table 1，Fig. 1B）。 非胆甾烷C-24酸（Noncholestane C-24 acids）这类化合物可按总碳数分为四类（见Table 1与Fig. 1B）： nor-BAs（母核II）：为C-23 BAs或其醇及衍生物，相比天然C-24 BAs侧链少一个亚甲基。其在C-3、C-7、C-12与C-23位常见去结合、脱氢与羟化等反应。 dinor-BAs（母核I）：为C-22 BAs或其醇及衍生物，常见羟化、甲基化与去结合反应。 homo-BAs（母核III）：为C-25 BAs或其醇及衍生物。 dihomo-BAs（母核IV）：为C-26 BAs或其醇及衍生物。 除更常见的C-24 BAs外，亦有部分BAs具有C-27骨架。C-27 BAs通常与牛磺酸形成酰胺键（由BA的羧基与牛磺酸的氨基相连）；而C-27胆醇则多在C-27位以硫酸酯化方式发生相互作用（Fig. 1B）。 近年，半合成BAs因其对BA受体具有更强的激动/拮抗作用而受到关注（Fig. 1C）。例如，INT777与BAR501分别是CA与UDCA的类似物，表现为选择性TGR5激动剂；INT767为奥贝胆酸（OCA）的23-硫酸酯半合成衍生物，对TGR5与FXR具有“双重激动”作用。奥贝胆酸（OCA，6-乙基鹅去氧胆酸）则是CDCA的衍生物，表现出强FXR激动活性，已在临床中应用。Fig. 1C展示了若干骨架大于C-24的半合成BAs示例。 由胆汁酸受体介导的信号通路与代谢稳态 要点总结： 受体分布与总体功能（Fig. 2–3）：FXR 主要位于肝-肠-肾-肾上腺轴，偏向调控胆汁酸生成/转运、肠炎与胆汁淤积等；TGR5 在胆囊、肺、肠、胎盘、脾等组织高表达，联动糖脂代谢与能量平衡。 BA 代谢闭环：FXR 通过肝内 SHP→（抑制 LRH-1/HNF-4α）→下调 CYP7A1，及肠道 FXR→FGF-15/19→FGFR4/β-Klotho 抑制 CYP7A1，双通路“刹车”BA 合成；并通过 ASBT↓、IBABP↑、OSTα/β↑与解毒基因↑，协同完成吸收-外排-解毒（Fig. 2）。TGR5 在胆管上皮中经 cAMP-CFTR 促进氯分泌，参与胆汁分泌调控。 糖脂稳态（Fig. 4）：肝 FXR 通过 SHP 抑制糖异生（CREB/PGC-1α-G6P/PEPCK↓）并促糖原合成、抑制 LPK；缺失 FXR → 胰岛素抵抗与高血糖。FXR-SHP 抑制 SREBP-1c/ChREBP-LPK 并降低 VLDL；同时存在 SHP/SREBP-1c 非依赖机制（涉及 Scd1/Lpin1/Dgat2）。TGR5-Gαs-cAMP 信号促进产热（UCP↑）、GLP-1 分泌与交感激活，改善胰岛素敏感性与能量消耗。 协同与替代通路：BA 可并行激活 FXR 与 TGR5，联合影响糖代谢与脂质生成；结合型 BA 还能经 ERK/AKT 触发 S1PR2 通路，影响 GSK3β/糖原合成酶与 IDE 表达，S1PR2 缺失易致高脂饮食下脂肪肝。 免疫调控：FXR 抑制 TLR4/p38-MAPK、TGF-β-SMAD3-JunD/AP-1 与 NF-κB，缓解肝/肠炎症与纤维化；TGR5 则经 cAMP-PKA 抑制 NF-κB、阻 NLRP3 炎性小体，并可通过 TGR5-GRK-β-arrestin-SRC 轴增强抗病毒反应。 再生与修复：TGR5 促进胆管上皮增殖（cSrc-EGFR-ERK）、抗受体介导凋亡（CD95-Ser 磷酸化），有利肝再生；在肠上皮，INT777→YAP1/Src 激活促进类器官生长与上皮再生；异常 TGR5 信号可能延缓 UC 的黏膜修复。 Fig. 2 初级胆汁酸合成的经典途径与替代途径示意图 胆固醇在肝细胞内经两条主要路径转化为胆汁酸：经典途径与替代途径。经典途径中，胆固醇 7α-羟化酶（CYP7A1 编码）为关键限速酶；甾醇 12α-羟化酶（CYP8B1 编码）在甾体核第 12 位引入羟基，负责生成胆酸（CA）。CYP7A1 决定胆汁酸池（BA pool）的总体大小，CYP8B1 则决定 CA 与鹅去氧胆酸（CDCA）的比例。替代途径以甾醇-27 羟化酶为起点。经典途径在 CYP8B1 与 CYP27A1 的参与下产生 CA 和 CDCA；替代途径则经 CYP7B1 主要生成 CDCA。新合成的游离胆汁酸随后广泛与氨基酸结合，形成多种结合型胆汁酸并进入肠腔参与代谢循环。 胆汁酸（BAs）主要通过与两类关键受体相互作用来调控生理机制：FXR 与 TGR5。一般而言，FXR 在肝、肠、肾和肾上腺中高度表达，其功能与肠道炎症、胆汁淤积、血脂异常以及肝炎的调控密切相关（Fig. 2）。相较之下，TGR5 介导的 BA 信号广泛参与多种代谢程序，如糖脂代谢与能量平衡，这与其在胆囊、肺、肠、胎盘和脾脏中的高表达有关（Fig. 3）。总体来看，经由 BA 受体的信号通路在维持机体代谢稳态方面不可或缺。 Fig. 3 肝肠循环中由 FXR 介导的胆汁酸信号与生理代谢过程示意图 胆汁酸激活 FXR 信号后，通过促进肝内 SHP-LRH-1 轴调控胆汁酸合成，并在肠道影响胆汁酸再吸收。胆汁酸在 L 细胞上激活 FXR 抑制 GLP-1 分泌，从而参与维持葡萄糖稳态，并调节肝内糖异生与糖原合成。胆汁酸还可通过激活 FXR-SHP 轴抑制肝脂生成的关键调控因子 SREBP-1c，以调控肝脏脂质代谢；同时，FXR-SHP 信号通过抑制 HNF-4 的表达，降低极低密度脂蛋白（VLDL）与脂蛋白的生成。此外，FXR 在改善肝脏炎症（尤其是肝纤维化）及肠道炎症方面亦发挥重要作用。 胆汁酸代谢的调控 01 过去二十年中，FXR 被界定为调控胆汁酸肝肠循环的“胆汁酸感受器”。在肝脏，FXR 激活小异二聚体伴侣（SHP），继而抑制下游转录因子（如肝受体同源物 1，LRH-1）以及 CYP7A1 的转录激活因子肝细胞核因子 4α（HNF-4α）。这一级联反应最终抑制 CYP7A1 的表达，降低 BA 的生物合成。在肠道，BAs 与 FXR 的配体结合结构域结合并激活其转录活性；该激活降低肠上皮细胞中成纤维生长因子 15/19（FGF-15/19）的表达。FGF-15/19 随后激活 FGFR-4，并通过 β-Klotho 介导的机制抑制 CYP7A1，从而阻断 BA 的合成。FXR 还可激活回肠的 SHP，下调依赖视黄酸受体（RAR）的顶端钠依赖性 BA 转运体（ASBT），以减少肠道对 BA 的摄取。此外，随着再吸收所致的 BA 通量增加，回肠细胞质中的 BA 结合蛋白（IBABP）上调，促进 BA 向基底外侧膜的转运与分泌。与此同时，BA 促使 FXR 与 OSTα/β 基因上的反应元件结合，从而转激活这两个负责将 BA 自肠上皮细胞基底外侧膜外运至门静脉的基因。另一方面，FXR 激活可通过上调 CYP3A4、SULT2A1 与 UGT2B4 引导 BA 的解毒，并通过多药耐药蛋白 3（MDR-3）促进胆汁磷脂的排泄。值得一提的是，维生素 D 受体（VDR）作为另一种肠道 BA 传感器，可在次级 BA-LCA-诱导的信号转导中发挥作用，促进肠道对 BA 毒性的应答，包括诱导 CYP3A 与 SULT2A1 及其他免疫调节因子。总体而言，FXR 介导的多重信号转导与其下游调控因子协同，对 BA 代谢的调节至关重要。 与 FXR 相比，由于组织特异性的限制，肝脏中 Tgr5 的 mRNA 水平明显更低，因此其对 BA 生物合成的直接调控较少。然而，在健康小鼠中给予 TGR5 激动剂 INT777 可下调肝脏 CYP8B1 的表达，从而抑制 12-α-羟化 BA 的产生。与肝脏形成对比的是，TGR5 在胆管上皮细胞中高度表达，在此处它通过 cAMP 调控的囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）促进氯离子分泌；敲除 Tgr5 或抑制 CFTR 均会消除这一效应，提示 TGR5 介导的氯分泌依赖于 CFTR 的激活。这些发现凸显了 TGR5 在调控胆汁分泌中的关键作用。 葡萄糖与脂质稳态的调控 02 餐后阶段，BAs 是维持葡萄糖代谢稳态的关键介质。肝脏 FXR 的激活通常通过诱导 SHP 来增强胰岛素效应：一方面抑制糖异生，另一方面促进糖原合成（Fig. 4）。通过作用于肝脏 FGFR4/β-Klotho（KLB）信号级联，BA 可影响 Ras-ERK-p90RSK 通路，从而在不依赖胰岛素信号的情况下调控糖原合成。此外，FXR-SHP 介导的糖异生抑制主要依赖于抑制 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，并下调 PGC-1α 及其靶基因（编码葡萄糖-6-磷酸酶 G6P 和 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 PEPCK）的转录。肝脏 FXR 的激活还会抑制 L 型丙酮酸激酶（LPK）的转录，促使葡萄糖代谢物由糖酵解转向肝糖原合成。与上述发现一致，FXR 缺失会导致胰岛素抵抗与显著高血糖。值得注意的是，肠道 FXR 的激活会明显降低 GLP-1 的分泌，可能与其干扰肠内分泌 L 细胞上短链脂肪酸受体 FFAR2 的信号转导有关。尽管 GLP-1 释放被抑制，但使用 FXR 激动剂并未引起高血糖；这一引人关注的现象仍需进一步研究其潜在机制。 BAs 对脂质与胆固醇代谢的调节亦部分依赖 FXR 信号。通过 FXR-SHP 通路可实现有利的脂质代谢重塑：该通路抑制肝脂生成的核心调控因子 SREBP-1c，并通过 FXR 依赖的方式干扰 ChREBP 与 LPK 启动子的结合。在肝细胞中，FXR-SHP 轴还通过抑制 HNF-4α 的表达参与降低极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌。有趣的是，FXR 激活可在不依赖 SHP 与 SREBP-1c 的情况下减少肠道脂质吸收和肝脏甘油三酯水平；此时，三种脂生成相关因子-硬脂酰-CoA 去饱和酶 1（Scd1）、脂蛋白样磷脂酸磷酸酶 1（Lpin1）与二酰甘油 O-酰基转移酶 2（Dgat2）-在 FXR 激活后对抑制脂质吸收起到关键作用，提示探索 FXR 在脂质代谢中作用的新思路。 由 BA 介导的 TGR5 信号则成为调控葡萄糖代谢与能量消耗的重要途径。BAs 刺激 TGR5 可激活 Gαs，并伴随 cAMP 水平升高。饮食中补充 CA 或 TCA 可在棕色脂肪与骨骼肌中激活 TGR5-cAMP 信号，使高脂饮食小鼠的体重显著下降。CDCA 激活 TGR5 上调解偶联蛋白（UCP）的表达以促进产热。此外，BA 介导的 TGR5 激活通过刺激促胰岛素素（incretin）分泌提高胰岛素敏感性，从而有效维持葡萄糖稳态；在末端回肠的 L 细胞中，BAs 通过激活 TGR5 促进 GLP-1 的分泌，这一过程在 TGR5 敲除小鼠中被消除。进一步地，饮食补充 BAs 或特异性 TGR5 激动剂可激活啮齿类动物的交感神经系统，恢复能量代谢能力并抑制体重增加。这些发现提示，BAs 可能通过 TGR5 信号建立起“脑-外周”双向调控机制来控制代谢反应。值得一提的是，诸多研究表明 BA 可同时激活 FXR 与 TGR5，提示在联合治疗策略中二者可能对糖代谢稳态与脂质生成发挥协同作用。 此外，黏膜鞘氨醇-1-磷酸受体 2（S1PR2）作为一类 GPCR 的亚型，在功能上与 TGR5 激活存在冗余，并广泛表达于肝细胞与免疫系统。结合型 BAs 可激活 ERK1/2 与 AKT 信号通路，进而在啮齿动物中激活 S1PR2。既往研究提示，S1PR2/AKT 通路可能通过抑制 GSK3β 并激活糖原合成酶来调控肝脏糖脂代谢，从而促进糖异生。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可通过 S1PR2-IR-PI3K-AKT 依赖机制显著提高 HepG2 细胞中胰岛素降解酶（IDE）的表达，改善胰岛 β 细胞功能与葡萄糖代谢。此外，在高脂饮食条件下，S1PR2 缺失小鼠快速形成脂肪肝，提示结合型 BAs 与 S1PR2 在肥胖小鼠的肝脂代谢调控中具有重要性。 Fig. 4 不同生理代谢过程中由 TGR5 介导的胆汁酸信号通路示意图 胆汁酸经 TGR5 介导的信号激活，在胆囊中通过 cAMP 诱导的 CFTR 增敏作用来调节胆汁酸外流；在末端回肠的 L 细胞上激活 TGR5，促进 GLP-1 分泌，以维持葡萄糖稳态；在骨骼肌与棕色脂肪组织中靶向 TGR5 信号，促进产热与能量消耗。此外，胆汁酸还能激活酪氨酸蛋白激酶 Src：在胆管上皮促进再生，在肠上皮促进干细胞更新与分化，分别通过作用于胆管与肠上皮细胞的 TGR5 实现。TGR5 信号级联还可调控下游 NF-κB 通路以改善炎症反应，并促进 Treg 与 TH17 细胞的分化，参与免疫调节。 免疫应答的调控 03 坏死的肝实质细胞会释放多种促炎因子，刺激间质细胞（尤其是肝星状细胞，HSCs）活化并加剧纤维化。FXR 激动剂 GW4064 能显著抑制肝巨噬细胞释放促炎因子，部分通过 Toll 样受体 4（TLR4）介导的 p38 与 MAPK（TLR4/p38-MAPK）通路缓解炎症。FXR 激活还可抑制 TGF-β-SMAD3-JunD/AP-1 通路，对肝纤维化具有预防与治疗作用。此外，奥贝胆酸（OCA）可抑制 p53 的激活，并在代谢功能相关性脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中显著改善肝脏炎症反应。 关于 FXR 调控的肠道炎症信号，在代谢紊乱背景下已有广泛研究：OCA 激活 FXR 可在肠上皮细胞（IECs）中显著抑制 TLR4 介导的促炎细胞因子，这与在人源 CD14+ 单核细胞中的观察一致。FXR 激活还能阻断 NF-κB 亚基 p65 的核转位，从而通过抑制 NF-κB 靶基因的激活来减轻肠道炎症。在脂多糖（LPS）诱导的结肠炎动物模型中，GW4064 的应用可显著抑制炎性小体的形成，并下调肠道 TLR4-MyD88 介导的信号。 TGR5 在单核细胞与巨噬细胞中均有表达。经典的 TGR5-cAMP 通路被激活后可降低 NF-κB 依赖的炎症反应并抑制分泌型炎症因子的释放，从而发挥抗炎效应、减缓某些疾病的病理进程。TGR5 激活显著阻断 IκBα 的磷酸化、p65 的核转位以及整个 NF-κB 通路的活化；与野生型相比，TGR5 敲除小鼠出现更为严重的肝坏死。与此同时，LCA 可通过 TGR5-cAMP-PKA 依赖途径，干预 NLRP3 蛋白的磷酸化与泛素化，从而抑制 NLRP3 炎性小体依赖的炎症。此外，TGR5 特异性激动剂 INT777 可降低骨髓来源巨噬细胞的氧化应激与炎症反应，并通过调控 KEAP1-NRF2 通路减轻肝缺血/再灌注损伤。除经典的 TGR5 抗炎信号外，由 BA 诱导的 TGR5-GRK-β-arrestin-SRC 信号轴还能促进多种天然抗病毒信号组分的活化，增强抗病毒免疫应答。这些研究表明，TGR5 信号在免疫应答过程中具有广泛参与。 细胞再生与增殖的调控 04 在多种肠系细胞谱系中已有证据表明，TGR5 参与与 BA 相关的增殖与再生过程，包括胆管上皮细胞的增殖，以及肝细胞与肠上皮细胞的再生。以牛磺石胆酸（TLCA）处理小鼠胆管上皮细胞，可显著提高 ERK1/2 的磷酸化水平。重要的是，BA 诱导的胆管上皮细胞增殖需要 cSrc-EGFR-ERK 级联的激活，并且独立于腺苷酸环化酶的激活。此外，TGR5 依赖的 CD95 受体丝氨酸位点磷酸化可保护胆管上皮细胞免于受体介导的凋亡。部分肝切除（PH）小鼠的研究显示，TGR5 的激活有利于肝再生过程；其主要机制可能与尿中 BA 的清除有关，从而避免 BA 负荷过高引发的肝毒性，并在 pH 变化后维持细胞因子分泌的平衡调控。 近年，人们深入探讨了 BA-TGR5 激活对肠上皮细胞（IECs）再生的影响：BAs 与 TGR5 激动剂可促进肠类器官的生长；INT777 被发现可促进肠干细胞（ISCs）中 YAP1 及其调节因子 Src 的活化，从而加速肠上皮再生；而在 Tgr5ISC-/- 小鼠中，由于失去该再生保护作用，动物会出现严重结肠炎。进一步研究表明，在溃疡性结肠炎（UC）小鼠中，DCA 通过激活 AKT 信号延缓结肠上皮修复；下调 Tgr5 则可显著抑制这一效应。这提示异常的 TGR5 信号可能参与 UC 上皮的再生过程。尽管 TGR5 介导的 IEC 再生与细胞内 BA 水平密切相关，但其具体机制仍不明确。 胆汁酸在代谢性疾病中的药理学行为 要点总结： 策略总览（Table 2）：以“调 BA 池 + 靶向 FXR/TGR5 + 影响肠菌群”为核心思路，天然/半合成 BAs 与受体选择性激动剂/拮抗剂在 NAFLD/MASH、肥胖与 T2DM、动脉粥样硬化、胆汁淤积与胆石症，以及 IBD 等炎症性疾病中展现多靶点、系统性干预潜力。 NAFLD/MASH：OCA 通过 FXR 激活与抑制 FATP5 摄取两条路径减脂；norUDCA 改善肝损伤/纤维化并优化代谢；INT767（FXR/TGR5 双激动）兼顾脂代与炎症；HDCA 同时存在“抑制肠 FXR/上调肝 CYP7B1”与“经 PPARα 促脂代”两类机制。 肥胖/T2DM：TGR5-cAMP-D2 通路促进产热与“白转棕”；CDCA 促进人 BAT 代谢；Gly-β-MCA 肠道特异抑制 FXR；CA7S、INT777 等通过 GLP-1 途径与线粒体代谢改善糖脂稳态；INT767 保护肾线粒体、对抗氧化应激。 动脉粥样硬化：UDCA 缓解 ER 应激与黏附分子表达；INT767 下调 CYP8B1 与（CA/DCA）水平并改善血脂；INT777 抑制巨噬细胞炎症、减少斑块炎症负担。 胆汁淤积与胆石：OCA/UDCA 改善胆汁淤积指标；TUDCA 经 PKCα-ezrin 途径减轻损伤；CDCA 增加胆汁流量、降低结晶效率；CDCA+UDCA 可能协同溶石但机制待明。 IBD 与免疫：OCA 护肠屏障、降 TNF-α；DCA/LCA 依赖 TGR5-cAMP 抑制 NF-κB 轴并在 WT 小鼠中防止炎症过激（Tgr5-/- 失效）；3-Oxo-LCA、iso-alloLCA、isoDCA 通过 RORγt/IL-17 与 DC→Treg 通路精细调控黏膜免疫。 与胆汁酸（BAs）相关的信号通路，已成为治疗多类代谢性疾病的潜在药物靶点。给予 BAs 或其类似物，能够有效调节胆汁酸池（BA pool）的组成，作为激动剂或拮抗剂作用于 BA 受体信号，并可能影响肠道微生物的丰度与多样性（Table 2）。这些干预策略在保护代谢稳态与器官功能方面具有相当潜在价值。 慢性代谢性疾病 01 1.1. 胆汁酸在 NAFLD 与 MASH 中的作用 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种临床病理综合征，在无过量饮酒的前提下，表现为肝细胞脂肪变、肝巨噬细胞与炎性因子浸润，以及脂肪在肝实质细胞内的沉积。小鼠研究显示，TUDCA 可减轻肝脏炎症与纤维化，并改善胰岛素抵抗。此外，TUDCA 还能缓解肠道炎症、通过提升紧密连接（TJ）蛋白水平恢复肠屏障功能，并通过调控肠道菌群组成来抑制高脂饮食（HFD）所致 NAFLD 的进展。另一项体内研究表明，在肝细胞 NF-κB 缺失的情况下，胆汁酸代谢通过 DR5 介导的凋亡与肝纤维化机制促进 MASH 进展；而 norUDCA 对于缓解 MASH 进展表现出显著疗效。作为强效且高度选择性的 FXR 激动剂，奥贝胆酸（OCA）可通过激活 FXR 信号恢复胰岛素抵抗、降低遗传或饮食性肥胖动物的肝甘油三酯含量，并在 NAFLD 患者中抑制肝脂质合成。值得注意的是，近期研究在 HFD 小鼠中揭示了 FXR 激活调控 NAFLD 进展的新机制：OCA 通过抑制肝 FATP5 介导的长链脂肪酸摄取，阻断肝甘油三酯的积累。另有研究提示，猪源性猪去氧胆酸（HDCA）与 NAFLD 严重程度呈负相关；在多种小鼠模型中，HDCA 通过抑制肠 FXR 并上调肝 CYP7B1 缓解 NAFLD；同时，HDCA 还可经“脂肪酸-肝脏 PPARα”信号显著促进脂质代谢，而不激活 FXR，这提示 HDCA 可能具有多靶点的 NAFLD 干预潜力。 MASH 是 NAFLD 进展中的关键阶段，可进一步发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。CDCA 的类似物 OCA 治疗可增强胰岛素敏感性、逆转肝脂肪变、缓解炎症并减轻肝纤维化。在 OCA 用于 MASH 的 III 期临床试验中，纤维化进展未见恶化趋势，且 OCA 组达到 “MASH 评分下降 2 分” 的比例显著更高。除 FXR 信号外，OCA 改善 MASH 的机制还包括直接抑制巨噬细胞的 NLRP3 炎性小体，进而减少炎性小体活化所致的肝脂质蓄积。作为 UDCA 的 C23（C24-nor）同系物，norUDCA 在 MASH 小鼠中可显著降低血清丙氨酸转氨酶，并“挽救”血清胰岛素与瘦素水平，从而有助于葡萄糖稳态；其改善 MASH 的疗效优于 UDCA 与 dinorUDCA。INT767 为 CDCA 的类似物、兼具 FXR/TGR5 双激动活性，可显著减轻内脏脂肪组织的脂质积累、改善胰岛素敏感性，并恢复 MASH 兔模型的促炎因子水平。 1.2. 胆汁酸在肥胖与 2 型糖尿病（T2DM）中的作用 肥胖常与高热量摄入或代谢突变相关，导致脂肪细胞过度堆积、氧化应激与全身炎症水平升高。饮食中补充 CA 或 TCA 可在棕色脂肪组织（BAT）与骨骼肌中激活 TGR5-cAMP-D2 通路，从而控制 HFD 肥胖小鼠的体重增长。选择性 TGR5 激动剂 BAR501 亦可通过上调 UCP-1 与 PGC-1α，促进白脂肪“棕色化”，从而抑制肥胖小鼠的体重增长。临床研究中，口服 CDCA 能促进 BAT 的能量消耗与产热。对于重度肥胖患者，UDCA 的应用表现为 FXR 拮抗与胆汁酸生成加速，使非胆汁淤积肝脏中的 UDCA 水平升高，最终消耗肝胆固醇并改善肝功能。此外，甘氨-β-小鼠胆酸（Gly-β-MCA）被鉴定为高亲和力、选择性的 FXR 抑制剂，可在肠道特异性地阻断 FXR 信号，从而改善肥胖动物的代谢指标。 关于 T2DM，其发生与循环胆汁酸谱的变化相关；内源性 TGR5 激动剂 CA7S 可在 TGR5 依赖方式下提高 T2DM 小鼠的葡萄糖耐量，且其作用局限于肠道、减少了全身吸收后 TGR5 激动剂所见的“离靶”效应。TGR5 激动剂 INT777 能刺激肠内分泌细胞分泌 GLP-1，有望改善糖原代谢功能紊乱并提升 T2DM 小鼠的葡萄糖耐量；在糖尿病肾病模型中，INT777 还可降低蛋白尿、系膜扩张、纤维化与肾内 CD68+ 巨噬细胞浸润，机制可能与诱导线粒体生物合成与提升脂肪酸 β-氧化（FAO）相关。FXR/TGR5 双激动剂 INT767 则可预防肾线粒体功能障碍与氧化应激，延缓 T2DM 肾病进展。猪糖尿病模型研究提示，HCA 可在同时“激活 TGR5/抑制 FXR”的协同作用下抑制 GLP-1 分泌并维持血糖，这可能解释猪不易发生糖尿病的现象。 1.3. 胆汁酸在动脉粥样硬化中的作用 动脉粥样硬化常由胆固醇与脂质在大中动脉内膜沉积引起。作为脂质消化、吸收与转运的重要信号分子，BAs 在改善血脂代谢方面对动脉粥样硬化具有潜在获益。饮食补充 CA 可抑制载脂蛋白 A-I（apoA-I）转录，从而降低血浆 apoA-I 与 HDL 水平。UDCA 通过降低内皮细胞中 XBP-1 与 CHOP 的表达，减少内质网（ER）相关应激，并抑制血浆黏附分子，从而在紊乱血流环境下发挥抗动脉粥样硬化作用。INT767 通过同时激活 TGR5 与 FXR 调节靶基因，纠正血清胆固醇与甘油三酯水平、下调肝 CYP8B1 表达、降低血清 CA 与 DCA 水平，从而减轻动脉粥样硬化风险。TGR5 激动剂 INT777 通过 cAMP 信号抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子，降低斑块内炎症与巨噬细胞浸润，从而减轻小鼠动脉粥样硬化。 1.4. 胆汁酸在肝内/外胆汁淤积性疾病中的作用 胆汁淤积性肝病最初在肝细胞与/或胆管表现病理特征，随后出现 BA 合成、分泌与排泄异常，最终导致 BA、胆固醇与胆红素在肝与血清中过度积累。OCA 与 UDCA 是首批获批用于慢性胆汁淤积患者的药物，能显著改善肝细胞状态，降低碱性磷酸酶与坏死-炎症活动指标。UDCA 具免疫调节特性，并可促进肝细胞与胆管上皮细胞的碳酸氢盐分泌，发挥肝保护作用。但部分患者会对 UDCA 产生耐受或不耐受。新研究提示，nor-UDCA 可能较 UDCA 更适合作为胆汁淤积性肝病的治疗药物。此外，TUDCA 可通过 PKCα-ezrin 通路显著缓解胆汁淤积与肾小管损伤；在肝缺血/再灌注所致淤胆的大鼠中，TUDCA 处理组的肝微绒毛与胆管区损伤均较对照组轻。 1.5. 胆汁酸在胆石症中的作用 胆石症通常被视为消化系统疾病，特点是胆固醇自胆汁中沉淀并结晶，且大多数与胆固醇沉积相关的结石位于胆囊。随饮食与生活方式转变，其发病率近年来显著上升。CDCA 较次级胆汁酸更亲水，可降低胆囊内胆固醇结晶效率；同时，作为 FXR 激动剂，CDCA 还能通过 FXR 通路增加胆汁流量与分泌。亦有研究提示，CDCA 与 UDCA 联用可显著降低胆石严重程度并促进溶石；但其协同促溶机制仍不明，尚需进一步评估药物毒性与最优给药方案。 其他炎症性疾病 02 炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）。在结肠炎小鼠中，FXR 激动剂 OCA 可显著降低上皮通透性增高、直肠出血以及免疫活化细胞浸润等表型；在分化的肠上皮细胞中，FXR 的激活抑制关键促炎细胞因子并保护上皮屏障功能；在 IBD 患者中，OCA 还能显著降低固有层单核细胞数量与 TNF-α 水平。DCA 与 LCA 可激活 TGR5-cAMP 信号，诱导 c-Fos 磷酸化以介导 NF-κB p65 的调控，并抑制 LPS 诱导的 TNF-α 产生；在小鼠结肠炎模型中，外源性次级 BAs（如 DCA 与 LCA）可防止炎症标志物的过度激活，但这种保护效应在 Tgr5 缺失小鼠中消失，提示次级 BAs 的保护作用依赖 TGR5。总体而言，次级 BAs 可能作为抗炎因子，并可能作为肠黏膜愈合过程的可靠“间接生物标志物”。 近期研究关注微生物来源的次级 BA 代谢物通过调控 TH17 与 Treg 分化而影响肠道炎症：3-Oxo-LCA 与 iso-alloLCA 可直接结合 RORγt 的配体结合域以促进 TH17 分化（与克罗恩病进展呈负相关）；功能基因筛选显示，3-Oxo-LCA 与 iso-alloLCA 可经 TH17 细胞的 IL-17 信号缓解 IBD 表型。此外，isoDCA 通过降低树突状细胞（DCs）的免疫刺激性来诱导 Foxp3 表达，并促进外周诱导型 Treg 分化；该活性有助于改善免疫平衡，并在 FXR 信号参与下缓解肠道细胞的炎症反应。 结论和展望 胆汁酸（BAs）主要存在于肝肠循环中，在维持健康的消化系统方面发挥保护作用。迄今已鉴定并生化表征的 BA 种类超过 200 种，其中若干显示出作为诊断生物标志物的潜力。例如，在肝窦阻塞综合征的独立人群中，胆酸（CA）、牛磺胆酸（TCA）与甘氨胆酸（GCA）被证实可用于诊断；在儿童炎症性肠病中，“初级/次级 BA 比值”作为新的指标具有良好的诊断表现；此外，急性肝衰竭未存活者体内甘氨脱氧胆酸（GDCA）的累积提示其可能用于预后判断。这些发现强调了 BAs 在早期疾病检测与个体化治疗中的重要潜力。随着研究推进，BAs 作为诊断标志物与治疗工具的应用有望进一步拓展，推动个体化医学的发展。除动物体内由宿主与肠道菌群共同合成、转化与代谢的大量天然 BAs 外，近年来针对结构位点进行定向修饰而得到的半合成 BAs 亦因其对 BA 受体的显著激动或拮抗活性而备受关注。专属的 BA 受体-FXR 与 TGR5-是药物开发的核心靶点：奥贝胆酸（又名 INT-747）为 FXR 激动剂，INT-777 为选择性 TGR5 激动剂，INT-767 则可同时作用于两者。值得注意的是，诸如“在侧链引入甲基”之类的修饰就可将奥贝胆酸转化为效力强、选择性高的 TGR5 激动剂 INT-777，凸显出以 BAs 为先导进行半合成药物研发的可塑性。鉴于 FXR 与 TGR5 激动剂已被探索用于代谢性疾病与胆汁淤积性肝病的下一代治疗，这类药物经肝肠循环分布，因而在肝与肠最为有效。随着结构优化的持续推进，半合成 BAs 有望成为治疗高胆固醇血症、胆汁淤积性肝病与 2 型糖尿病（T2DM）的候选方案。 在生理条件下，BAs 通过选择性结合其受体来激活或抑制下游效应分子；由核受体与膜受体共同调控的 BA 信号网络对维持代谢稳态、调节炎症、细胞分化与凋亡等生理过程至关重要。BA 稳态的失衡与肝胆代谢紊乱、慢性代谢性疾病以及肠道炎症密切相关。尽管 BAs 或其类似物改善这些疾病的确切机制与分子靶点仍不完全清楚，但其参与代谢性疾病发生发展的事实已得到广泛认可。 对 BAs 的性质与功能的研究已逾百年；长期以来，BAs 被视作促进脂质吸收的“乳化剂”。仅在近二十年，BAs 才被重新认识为能够影响下游调控级联的信号分子。更进一步的研究已在多种动物中鉴定出大量功能尚未明确的 BA 种类，其结构-功能与多条信号通路及生物过程的关联，仍值得深入探究。不同类型与水平的 BAs 的动态变化与多种疾病的发生-进展密切相关；忽视其在时间与空间上的分布动态及多重功能，可能会妨碍我们对其在器官与系统层面生理/病理角色的全面理解。不同疾病与病程阶段的 BA 表达谱并不相同。次级 BAs（如 DCA 与 LCA）遍布胃肠系统，与相应部位的肿瘤发生密切相关；结肠中 DCA 与 LCA 升高可激活 Wnt/β-catenin 与 NF-κB 通路，促进氧化性 DNA 损伤与增殖活性上升，从而推动肿瘤形成。BAs 还可作为“损伤相关分子模式（DAMPs）”在炎性巨噬细胞中激活 NLRP3 炎性小体并加剧脓毒症。因而，在不同疾病阶段及不同细胞群中监测 BA 浓度，是理解其参与疾病进程的关键。此外，昼夜节律紊乱会破坏 BA 稳态，可能诱发代谢性紊乱；饮食因素（如高脂饮食）与 WNT 通路失衡（如 APC 突变）共同改变 BA 图谱，促使 Lgr5⁺ 癌干细胞恶性转化，加速腺瘤向腺癌的进展。鉴于 BA 受体在多种细胞类型中广泛表达，其功能仍值得深入挖掘，有助于阐明以往未被认识的细胞功能或过程。综上，不同类型 BAs 的受体作用活性与其对相关疾病的调控功能仍需进一步研究；阐明各类 BAs 的功能差异将有助于开发基于 BAs 或其类似物的药物，以治疗一系列代谢性与胃肠道疾病。 参考文献 1. Zhuang, T., Wang, X., Wang, Z., Gu, L., Yue, D., Wang, Z., Li, X., Yang, L., Huang, W., and Ding, L. (2025). Biological functions and pharmacological behaviors of bile acids in metabolic diseases. J. Adv. Res. 75, 779–792. https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.11.003. 君飞解决方案