Semaglutide (Qilu Pharmaceutical)

点击“蓝字”关注我们 编者按 作为全球备受瞩目的新型降糖药，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）凭借其多重治疗优势已在临床得到广泛应用。其中，司美格鲁肽片作为全球首个获批的口服GLP-1RA，凭借PIONEER系列研究及其心血管结局试验（CVOT）SOUL研究所提供的坚实证据，自进入临床以来便成为关注焦点，相关研究探索仍在持续。正在举行的2025欧洲心脏病学会年会（ESC 2025）上，口服司美格鲁肽多项最新研究数据公布，从SOUL试验的进一步分析到PIONEER REAL瑞士真实世界研究以及机制探索，不断揭示其在心血管方面的更多获益。 一、SOUL试验深度剖析：心衰风险降低、多危险因素改善与泛血管MACE获益一致 SOUL研究共纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2DM）患者，经过中位49.5个月随访，与安慰剂相比，口服司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险达14%。本届ESC发布3项SOUL研究最新分析，深入挖掘其心衰结局、心血管危险因素调控及不同血管受累范围的疗效一致性。 1 聚焦心衰人群： 口服司美格鲁肽显著降低心衰风险达22%，HFpEF及NYHA分级较低者获益更大 SOUL试验的预设心衰复合终点，包括首次心衰住院、需紧急心衰就诊或心血管死亡（3点复合结局）。这项最新分析[1]旨在依据基线心衰病史[无心衰、射血分数保留的心衰（HFpEF）或射血分数降低的心衰（HFrEF）]及其他基线特征，评估口服司美格鲁肽相较于安慰剂对心衰结局的影响。 基线时23.1%患者罹患心衰，其中10.3%为HFpEF，6.1%为HFrEF，6.7%分型未知。结果显示： 在总体人群中，口服司美格鲁肽使复合心衰结局风险降低10%（HR 0.90，95%CI：0.79~1.03）。在基线合并心衰患者中，口服司美格鲁肽显著降低3点复合心衰结局风险达22%（HR 0.78，95%CI：0.63~0.96，P=0.0177），该效应在无心衰病史者中不显著（P交互作用=0.06）（图1）。 口服司美格鲁肽在HFpEF及NYHA分级较低的患者中降低复合心衰结局风险呈更有效趋势，HFpEF患者相对风险降低达41%，NYHA Ⅰ级患者风险降幅达47%（图2）。 安全性方面，合并心衰患者中，口服司美格鲁肽与安慰剂组的严重不良事件发生率相当（53.8% vs. 57.1%）。 图1. 按治疗和基线心衰状态划分的复合心衰结局 图2. 基线有心衰患者按心衰亚组和NYHA分级划分的复合心衰终点的森林图 综上，在合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者中，对于有心衰病史者，口服司美格鲁肽可较安慰剂降低因心衰住院、需紧急心衰就诊或心血管死亡组成的复合终点风险，这一获益尤其体现在HFpEF及NYHA分级较低的患者中，且在HFrEF患者中未观察到危害迹象。这支持对合并T2DM与心衰的患者起始口服司美格鲁肽治疗，以降低心衰事件风险。 2 全面改善心血管危险因素： 血糖、体重、血压与炎症标志物持续获益 SOUL研究的一项事后分析[2]基于意向治疗数据，评估了口服司美格鲁肽相较安慰剂对多项指标的影响：采用估计治疗差异（ETD）分析糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）和血压[包括收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均动脉压（MAP）]，并使用估计治疗比（ETR）评估高敏C反应蛋白（hsCRP）和血脂水平。检测时间点包括基线及第13、52、104、156和208周；其中第208周样本量较小，因此主要统计分析集中于第156周，而hsCRP仅在第13周和第104周检测。 该分析共纳入9640例随机化患者（每组4825例），试验完成率为98.4%。结果显示： HbA1c、BMI、SBP和hsCRP较基线显著降低（图3），总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯较基线均有改善（图4）； 第156周时，口服司美格鲁肽在HbA1c、BMI和SBP的ETD，以及hsCRP、TC、HDL-C和甘油三酯的ETR方面均显著优于安慰剂，但在LDL-C、DBP和MAP方面未观察到显著组间差异（图3和4）。 图3. HbA1c、BMI、SBP和hsCRP相较基线的变化 图4. TC、HDL-C、LDL-C和甘油三酯相较基线的变化 可见，在合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者中，口服司美格鲁肽除降低HbA1c和BMI外，还能持续改善多种心血管危险因素，包括SBP、hsCRP、TC、HDL-C和甘油三酯。 3 泛血管疾病一致获益： 无论血管受累范围如何，MACE风险均显著降低 这项预设分析[3]评估了口服司美格鲁肽在SOUL研究中对心血管结局的影响是否随基线血管病变范围不同而异。采用Cox回归模型分析口服司美格鲁肽对MACE的作用，并按基线受累血管床数量[0个、1个或≥2个（多血管床病变）]进行分层。 在8291例已知血管受累情况的参与者中，1244例（15.0%）患有CKD但无已知ASCVD，5122例（61.8%）为单血管床病变，1925例（23.2%）为多血管床病变。冠心病（69.8%）最为常见，其次为脑血管疾病（24.3%）和外周动脉疾病（17.5%），三者之间存在显著共病现象（图5）。在单血管床病变患者中，45.4%有心肌梗死史，12.6%有卒中史；多血管床病变患者中相应比例分别为48.5%和42.6%。 图5. SOUL研究参与者中受累血管床的类型 其他结果显示： 与伴CKD但无已知ASCVD的患者[98/1244（7.9%），发生率（IR）2.0]相比，单血管床病变[617/5122（12.0%），IR 3.1（HR 1.56，95%CI：1.27~1.94）]和多血管床病变[369/1925（19.2%），IR 5.3（HR 2.62，95%CI：2.11~3.29）]患者的MACE风险逐渐升高（图6）。 尽管总体心血管事件风险较低，随机分配至司美格鲁肽组的伴CKD但无已知ASCVD患者的MACE发生率[38/633（6.0%），IR 1.5]仍低于安慰剂组[60/611（9.8%），IR 2.5]（HR 0.59，95%CI：0.39~0.88，图6）。 未发现口服司美格鲁肽的疗效因动脉粥样硬化受累血管床数量不同而存在差异（P交互作用=0.15），各亚组需治疗人数（NNT）均较低（38~58）（图6）。 图6. SOUL研究中伴CKD但无已知ASCVD、单血管病变或多血管病变的参与者MACE发生率 因此，SOUL研究结果表明，更广泛的血管病变与更高的MACE风险相关。口服司美格鲁肽可显著降低MACE风险，且该效应不受基线血管受累范围的影响，支持在合并CKD的T2DM患者中启动口服司美格鲁肽治疗，即使其未合并已知ASCVD。 二、PIONEER REAL瑞士研究：真实世界口服司美格鲁肽显著降糖减重，安全性良好 真实世界数据有助于了解药物在临床实践中的表现。PIONEER REAL瑞士研究[4]是一项为期34~44周的多中心、前瞻性、非干预性、单臂研究，旨在评估口服司美格鲁肽对未使用过注射降糖药物的成人T2DM患者临床结局的影响。主要终点为研究结束时HbA1c自基线的变化；次要终点包括体重变化、HbA1c<7.0%的患者比例，以及HbA1c降低≥1%同时体重减轻≥3%或≥5%的复合终点。安全性评估覆盖所有至少接受过1剂口服司美格鲁肽的患者。 研究共纳入185例开始口服司美格鲁肽治疗的患者，其中168例（90.8%）完成研究，143例（77.3%）研究结束时仍持续用药。基线特征显示，患者平均年龄62岁，糖尿病病程6.4年，HbA1c 7.7%，体重95.6 kg，BMI 33.2 kg/m2，56.2%正在接受降糖药物治疗。 研究结束时，结果显示： HbA1c（估计变化：-0.91%，95%CI：-1.10~-0.71，P<0.0001）和体重（估计变化：-4.85%，95%CI：-5.70~-4.00，P<0.0001）均显著下降。 共65例（35.1%）患者报告了139起不良事件（AE），多为轻至中度。胃肠道疾病最常见（27.0%），31起AE导致20例（10.8%）患者停药。共报告6起严重AE，均评估与口服司美格鲁肽无关。 研究人员总结，在瑞士真实临床实践中，口服司美格鲁肽为T2DM患者带来了具有临床意义的HbA1c及体重下降，且未发现新的安全性信号。 三、机制新发现：口服司美格鲁肽有效降低残粒脂蛋白胆固醇，或为他汀治疗添助力 已有报道表明，高残粒脂蛋白胆固醇（RLP-C）血症是接受他汀类药物治疗的稳定性心绞痛患者发生心血管事件的危险因素。然而，目前对于正在使用他汀类药物的患者，尚缺乏降低RLP-C的标准治疗方案。GLP-1RA已被证实可减少心血管事件，但其具体机制尚未阐明。本研究基于GLP-1RA可能通过改善血脂谱从而降低RLP-C的假设，探讨口服司美格鲁肽是否对RLP-C具有降低作用[5]。 研究采用单中心、单组、前后自身对照设计，纳入41例正接受他汀治疗、因糖尿病起始口服司美格鲁肽，且基线RLP-C≥3.9 mg/dl的缺血性心脏病患者。所有患者在口服司美格鲁肽治疗3个月后复查RLP-C，比较治疗前后的水平变化。 结果显示： 口服司美格鲁肽治疗后，RLP-C较基线显著下降（8.52±3.96 mg/dl → 5.46±2.88 mg/dl，P<0.001）； 在21例由DPP-4抑制剂转换为口服司美格鲁肽治疗的患者中，RLP-C同样显著降低（7.33±1.03 mg/dl → 6.75±0.95 mg/dl，P<0.001）； 在30例已使用SGLT2抑制剂的患者中，加用口服司美格鲁肽后RLP-C亦明显下降（8.01±3.37 mg/dl → 5.42±2.37 mg/dl，P<0.001）； RLP-C降低与体重变化无显著相关性。 结论认为，在他汀类药物治疗的缺血性心脏病患者中，加用口服司美格鲁肽可显著降低RLP-C水平。 四、结语 ESC 2025公布的多项研究进一步巩固了口服司美格鲁肽在心血管代谢领域的治疗地位。SOUL研究深入分析表明，该药显著降低心衰相关复合终点及MACE风险，且获益不受血管病变范围限制，同时有效改善血糖、体重、血压和血脂等多重危险因素。PIONEER REAL瑞士真实世界研究证实其具有显著降糖和减重效果，且安全性良好。此外，口服司美格鲁肽还可降低RLP-C水平，为他汀治疗患者提供额外心血管保护。这些证据共同支持口服司美格鲁肽成为合并心肾疾病及高危因素的T2DM患者的重要治疗选择。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. Rodica Pop-Busui, et al. Effects of oral semaglutide on heart failure outcomes in people with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease participating in SOUL trial. Presented at Abstract Sessions, 29 August, ESC Congress 2025. 2. Sharon Mulvagh, et al. Impact of oral semaglutide on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: a SOUL post hoc analysis. Presented at Advances in Science, 30 August, ESC Congress 2025. 3. Matthew Cavender, et al. Effect of oral semaglutide on CV outcomes across the vascular disease spectrum, from no vascular disease to polyvascular disease, in high-risk type 2 diabetes. Presented at Moderated ePosters, 1 September, ESC Congress 2025. 4. Flavio Acquistapace, et al. Real-world use of oral semaglutide in adults with type 2 diabetes: the PIONEER REAL Switzerland multicentre, prospective, observational study. Presented at ePoster Rounds, 30 August, ESC Congress 2025. 5. Shingo Watanabe, et al. Effect of oral semaglutide on remnant-like lipoprotein cholesterol in patients with ischemic heart disease receiving statin therapy. Presented at ePoster Rounds, 30 August, ESC Congress 2025. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。