*仅供医学专业人士阅读参考今天是第26个“全国爱肝日”。由中国科学技术大学孙成领衔的研究团队，在肝癌治疗领域取得重要突破。他们基于肝癌患者临床数据和肝癌细胞系的研究首次发现，CLEC12B是自然杀伤（NK）细胞的免疫抑制分子。简单来说，肝癌细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）与CLEC12B结合后，会激活NK细胞的免疫抑制性信号通路，削弱NK细胞的抗癌能力。他们还开发了靶向CLEC12B的纳米抗体H6-Fc，在肝癌等多个肿瘤模型中，H6-Fc显著抑制肿瘤生长，并延长生存期。这项研究成果发表在著名期刊《自然·免疫学》上[1]。中国科学技术大学的孙鹏和许啸宇是论文的共同第一作者。NK细胞是先天免疫的重要成员，能直接识别并杀伤肿瘤细胞。然而在肿瘤微环境中，NK细胞常常处于功能耗竭状态，导致抗肿瘤免疫减弱。NK细胞效应功能依赖于激活信号和抑制信号之间的相互作用。C型凝集素受体是免疫细胞功能的关键调节因子，而且它们表现出功能多样性，一些成员（例如NKG2D）可增强细胞毒性反应，而另一些成员则含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），可抑制免疫激活。CLEC12B也是C型凝集素受体家族的一员，它的结构和功能特征很独特。具体来说，CLEC12B胞外结构域与激活受体NKG2D同源，但它的胞内结构域却包含一个抑制性ITIM结构域。在以往的研究中，科学家已经发现，CLEC12B在髓系细胞中具有抑制性功能。然而，CLEC12B在NK细胞中的作用还无人知晓。作为研究肝癌的专业团队，孙成团队从肝癌角度探索CLEC12B对NK细胞的影响。在对189例肝癌患者肿瘤样本进行单细胞RNA测序分析后，他们发现CLEC12B几乎只在CD45阳性的免疫细胞中表达（>95%），在CD45阴性的肿瘤细胞中几乎检测不到。为了确定免疫细胞高表达CLEC12B在肝癌中的临床意义，孙成团队又分析了789例肝癌患者的数据，发现免疫细胞高表达CLEC12B的患者总生存期显著短于低表达患者。于是他们研究了CLEC12B编码基因被敲除的肝癌小鼠模型，发现肿瘤生长显著受到抑制，且生存期延长。基于肠癌小鼠模型，也得到了类似的结论。此外，基于黑色素瘤肺转移模型，还发现敲除CLEC12B编码基因，可以减少肺转移，延长生存期。由此看来，免疫细胞表达的CLEC12B在影响抗肿瘤免疫。接下来的关键问题是，受影响的是哪种免疫细胞。借助于单细胞测序和流式细胞术，孙成团队发现肿瘤浸润NK细胞中CLEC12B显著上调。随后通过构建NK细胞特异性敲除CLEC12B编码基因的小鼠模型，他们直接证明是NK细胞中的CLEC12B在驱动肿瘤进展。从机制上来看，肝癌细胞等肿瘤细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）是CLEC12B的配体，LPL与NK细胞的CLEC12B结合之后，会触发ITIM依赖的级联反应，募集并激活去磷酸化酶SHP-1；活化的SHP-1会直接抑制NK细胞内关键的活化信号轴——SYK–PI3K–AKT–S6通路，导致NK细胞合成效应分子的能力显著下降，并抑制由NKG2D等激活受体介导的免疫反应；NK细胞表现为干扰素γ、穿孔素和颗粒酶B释放减少，脱颗粒能力受损，以及耗竭程序富集。不难看出，CLEC12B对NK细胞抗肿瘤活性的压制是广泛而深刻的。为了解除CLEC12B对NK细胞的抑制作用，孙成团队筛选到了靶向CLEC12B的纳米抗体H6-Fc。H6-Fc通过阻断LPL–CLEC12B轴，阻止了ITIM抑制信号的激活，从而逆转NK细胞的功能耗竭；在体外实验中，H6-Fc处理显著增强了NK细胞产生穿孔素、颗粒酶B、IFNγ和CD107a（脱颗粒相关）的能力。从治疗效果上看，在作为单药使用时，H6-Fc在肝癌、结肠癌和急性髓系白血病等多种小鼠模型中均能显著延长生存期；H6-Fc与PD-1抑制剂联合使用展现出显著的协同效应，相比单药治疗能更大幅度地缩小肿瘤体积；在白血病模型中，H6-Fc还能增强化疗药物的治疗效果。从安全性来看，剂量递增研究显示，H6-Fc未导致小鼠体重减轻或出现临床异常；血清生化分析显示肝酶水平维持在正常范围内，主要器官（心、肝、脾、肺、肾）的组织学评估未见病理改变。总而言之，中国科学技术大学孙成团队发现了一个全新的NK细胞免疫抑制靶点，并揭示了免疫抑制的分子机制。更重要的是，他们合成筛选的H6-Fc纳米抗体能精准打击CLEC12B这一“免疫制动器”，能够重新激活NK细胞的抗癌能力，为肝癌等实体瘤的治疗提供了一个极具潜力的候选药物。最后，欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，欢迎大家前去收听并与我们交流~参考文献：[1].Sun, P., Xu, X., Hu, B. et al. Targeting NK cell CLEC12B enhances cancer immunotherapy. Nat Immunol (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-026-02471-0本文作者丨BioTalker
