Natalizumab Biosimilar (Polpharma Biologics)

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性炎症与神经退行性疾病，目前已有超过 20 种疾病修饰治疗药物（disease-modifying therapy, DMT）获批。诊断标准、生物标志物开发与疾病生物学理解的新进展，正在挑战传统基于表型的治疗范式，为个体化治疗提供了新机会。2024 年 McDonald 诊断标准纳入高级 MRI 生物标志物后，拓宽了 MS 的生物学定义，支持更早诊断并可能提前治疗启动时机。衰老同时影响疾病病理生理与治疗风险-获益平衡，导致局灶炎症活性下降、神经修复储备减退、感染与共病易感性上升；这些变化对治疗启动、序贯、升级与停药均有重要意义。当前监测仍以复发、残疾评分和 MRI 病灶活性为主。新兴影像与体液生物标志物——包括脑与脊髓萎缩、神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、顺磁性边缘征病灶（paramagnetic rim lesions, PRLs）——可能改善生物学分层与治疗决策，但尚需进一步验证。各类 DMT 的安全性特征差异显著；真实世界数据加深了对长期风险的认识，尤以 B 细胞清除类药物为甚。新一代疗法正致力于更有效地靶向中枢神经系统内分区性炎症与疾病进展生物学，从而在降低全身性免疫抑制的同时控制疾病。MS 的管理因此正在演变。 要点 2024 年 McDonald 诊断标准支持更早、更具生物学依据的 MS 诊断，并可能影响 DMT 启动时机。 MS 越来越被理解为一个连续的生物学谱系，而非离散的临床表型，治疗决策需超越复发-缓解与进展型分类。 衰老改变 MS 病理生理与风险-获益比，影响升级、降阶、停药及 DMT 长期序贯决策。 传统临床与 MRI 结局仍不充分，正在显现的进展生物学需要 PRLs、NfL、GFAP 等新兴生物标志物加以捕捉。 1　引言 MS 是一种慢性疾病，美国约有 100 万人受累，是青壮年致残的主要原因之一，临床表现异质性强，累及认知、躯体与心理社会多个维度。其病理生理涉及遗传与环境因素复杂相互作用，启动中枢神经系统自身免疫炎症反应，导致脱髓鞘与神经退行性变。过去三十年，针对疾病不同病理机制的 DMT 显著改变了 MS 的残疾累积轨迹；目前已有超过 20 种 DMT 获批用于多发性硬化患者（people with MS，pwMS）。不同 DMT 药理特征各异，风险-获益考量不同。在精准医学时代，按年龄、性别、种族、遗传与共病等因素进一步细化治疗选择，以及如何在众多 DMT 之间排序与组合，是高度异质且复杂的问题。下文围绕诊断与病理生理学新进展，整合这些进展以优化 MS 患者的治疗策略，并讨论现有科学证据与尚未解决的问题。 2　文献检索策略（-） 3　2024 年 McDonald 诊断标准的影响 准确诊断是 MS 临床管理的基础。诊断标准历经 2001、2005、2010、2017 与 2024 年多次修订。2024 年修订正式纳入高级 MRI 生物标志物——中央静脉征（central vein sign, CVS）、顺磁性边缘征病灶（PRLs）与脑脊液（CSF）生物标志物——以实现更早、更具生物学依据的 MS 诊断。McDonald 标准本身并不直接涉及治疗，但通过提高临床前与早期临床阶段的诊断敏感性，这些变化直接影响了临床医生可合理启动 DMT 的时机，使治疗考量在病程中前移。与 2017 版相比，2024 版带来了更早、更高的 MS 诊断率，但仍需进一步验证研究。 2024 版正式将影像学孤立综合征（radiologically isolated syndrome, RIS）纳入 MS 疾病连续谱——即患者出现特征性 MRI 异常，但尚无典型 MS 发作或进展。纵向研究显示，超过 50% 的 RIS 个体在 10 年内发展为临床确诊 MS，脊髓或幕下病灶、CSF 寡克隆区带、血清神经丝轻链（NfL）升高或 CVS 阳性病灶者风险显著更高，这些特征可在无症状时识别出疾病生物学活跃的个体。历史上 RIS 管理大多依赖临床与影像监测；然而随机对照试验证明富马酸二甲酯与特立氟胺可延迟 RIS 首次临床脱髓鞘事件。这些数据与大量临床试验及观察性研究证据一致：更早启动治疗与更少复发、MRI 活性下降、残疾累积减慢相关。推迟治疗直至出现临床表现，可能错过亚临床炎症活动高发窗口。2024 版因此代表一种理念转变：一旦 MS 在生物学上被确认，无论临床表型如何，都应启动治疗考量；无典型症状亚组的数据仍需积累，治疗决策应保持个体化。 中央静脉征（CVS）是一种在磁化率敏感（susceptibility-sensitive）MRI 序列上可识别的影像学生物标志物，表现为 MS 斑块内的中央静脉与小静脉。CVS 可用于将 MS 脱髓鞘病灶与大脑白质 T2 高信号的其他原因区分开来。CVS 主要用于 MS 诊断路径，也可能用于疾病监测：一项 MS 患者纵向研究显示，大多数新发病灶具有 CVS，凸显 CVS 在鉴别 MS 疾病活动与老年或血管危险因素人群非特异性白质累积中的潜在作用。 顺磁性边缘征病灶（PRLs）代表慢性活动性病灶边缘含铁激活小胶质细胞：对 MS 中等敏感，但特异性高（>95%），且常在病程早期出现。从治疗角度，PRLs 可识别一类常规钆增强或复发未能完全捕获的慢性非消退炎症亚组；多项研究显示 PRLs 与更大病灶负荷、脑萎缩加速、残疾进展风险与速度上升相关。因此，PRL 的存在可能支持更早启动高效治疗，并反对看似临床稳定患者的降阶。此外，PRLs 通过预测治疗应答与非应答者（尤其靶向固有免疫机制的疗法）为精准医学提供机会。由于 PRLs 由病灶处慢性激活小胶质细胞维持，它们代表生物学上合理的影像生物标志物，可识别最可能从布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制中获益的患者——BTK 抑制剂在此尤为值得关注。PRL 数量、边缘持续或消退的纵向评估可能成为靶向非消退炎症临床试验的敏感疗效结局；但现有数据提示 PRL 半衰期长（约 7 年）。 尽管前景广阔，CVS 与 PRLs 的常规临床实施仍受多重障碍限制：两种标志物检测通常需要磁化率敏感 MRI 序列与优化采集方案，尚未在各中心标准临床脑 MRI 检查中统一；识别受场强、层厚、运动伪影、病灶大小与后处理方法影响；判读尚未完全标准化，可靠评估可能需要专门放射学专长与培训；扫描时间、工作流整合与报销等实际问题也限制其广泛采用。 图 1　顺磁性边缘征病灶（上排：左为示意模式图，中为 FLAIR，右为滤波相位）与中央静脉征（下排：左为示意模式图，中为 FLAIR，右为磁化率加权成像（SWI））示例。 4　衰老对 MS 病理生理的影响 衰老影响 MS 的临床与病理行为，推动疾病从以炎症为主向神经退行性为主转变。这一转变表现为复发频率下降、进展速度加快、残疾累积加速。病理学研究进一步支持这一演变：早期 MS 病灶以急性脱髓鞘区内含 CD8+ T 细胞与 B 细胞的炎性浸润为特征；后期则与缓慢扩张的慢性活动性白质病灶相关。 按出生日定义的时序年龄与疾病行为改变相关，但累积证据提示，真正与疾病进展相关的是生物学年龄。一项近期比较研究显示，MS 患者的脑预测年龄差异较同龄对照高 9.7 岁，且脑预测年龄差越大，残疾越重、认知测验表现越差；端粒缩短（公认的生物学衰老指标）也与 MS 患者残疾增加相关，且与时序年龄无关。 多种生物学衰老机制参与老年 MS 病理生理：细胞衰老、线粒体功能障碍、生殖与胃肠生理学相关的免疫系统变化——免疫系统衰老与重塑、固有与适应性免疫反应均下降，同时出现慢性低级全身炎症（“炎性衰老”），促炎症免疫介质升高，即衰老相关分泌表型，可促进小胶质细胞慢性分区性激活。 意义未明克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）是另一类与年龄相关的体细胞突变，造血细胞克隆扩增，改变外周免疫细胞表型；CHIP 患病率随年龄上升，在自身免疫与神经退行性疾病中的作用正被关注，但其与 MS 的关系因骨髓在 MS 调控中的作用尚未充分研究。其他组织的生物学衰老也可能促成 MS 病理生理改变。生殖衰老中，男女性类固醇激素生成均下降；围绝经期与低睾酮水平已与躯体和认知残疾增加相关。胃肠道中，通透性增加使微生物促炎症分子（病原相关分子模式）进入循环，其中部分可穿透 CNS 并促成小胶质细胞激活。 老年人更易合并血管与代谢共病，可加剧残疾进展；少突胶质细胞再生（remyelination）等修复过程随衰老而下降，进一步限制损伤恢复。衰老因此通过多种机制影响 MS 病程。 DMT 在老年 MS 患者中的疗效结果不一。一项纳入超过 28 000 例 MS 患者、26 项复发型 MS 试验的荟萃分析显示，年龄本身并不影响 DMT 疗效。另一项研究比较晚发 MS（>45 岁）与成年起病 MS（>18 岁）发现，两组复发率、扩展残疾状态量表（EDSS）进展与无证据疾病活动状态（NEDA）相似。然而，另一项纳入 6 项临床试验、6693 例复发型 MS 患者的荟萃分析发现，年轻、有钆增强病灶活动与基线 EDSS 较低者治疗效应显著更大。老年人群 DMT 的疗效可能反映潜在生物学年龄与疾病病理生理过程，而非时序年龄。现有获批 DMT 对急性局灶炎症病灶活性有效，但对疾病进展疗效有限：奥瑞利珠单抗与西尼莫德在进展型 MS 的安慰剂对照试验中可减少残疾进展，但疗效温和，主要见于近期有疾病活动的较年轻患者；与其他试验类似，年龄上限限制在 55–60 岁，限制了其在老年进展型 MS 患者中的适用性。开发更有效靶向老年进展型患者分区性非消退炎症的 DMT 是活跃研究方向。 鉴于急性炎症活性证据下降、感染风险上升，DMT 停药在老年 MS 患者中是合理选择。多项观察性研究在不同人群中评估了 DMT 停药，年龄、疾病时长与近期疾病活动均影响成功停药概率。DISCOMS 试验是首个评估 DMT 停药的多中心随机对照试验：纳入 55 岁以上、近期无疾病活动的 MS 患者，131 例停药组与 128 例继续组平均随访 22 个月，停药组 12.2% 出现新的临床或放射学活动（继续组 4.7%）；两组不良事件与严重不良事件人数相近，但停药组事件数更高。该研究无法在统计学上确认停药的非劣效性，但两组疾病活动率均较低；且大多数患者使用平台注射治疗，限制了向新一代高效 DMT 的外推。DOT-MS 停药随机对照试验因停药组 45 例中 17.8% 出现炎症活动而提前终止（继续组无）；该试验入组患者较 DISCOMS 年轻，出现再激活者平均比未再激活者年轻 8 岁。当前 DMT 停药的具体适用人群仍不明确。 5　MS 表型观点转变的影响 尽管头对头随机对照试验稀缺，DMT 仍按预期对复发型 MS 炎症病灶活性的疗效分为低、中、高效三类（基于系统综述与荟萃分析）。单克隆抗体（mAb）——阿仑单抗、那他珠单抗、奥法妥木单抗、利妥昔单抗、乌布利妥昔单抗与奥瑞利珠单抗——通常被视为高效 DMT。然而，对局灶病灶活性的相对疗效并不保证疾病进展获益：例如那他珠单抗虽被视为高效 DMT，却在继发进展型 MS 中未能达到相较安慰剂降低复合残疾进展的主要终点。 历史上 MS 按临床病程分为复发-缓解型（RR）、原发进展型（PP）、继发进展型（SP）与进行性-复发型；2013 年修订纳入临床孤立综合征（clinically isolated syndrome, CIS）和 RIS，并取消进行性-复发型表型，同时推荐按近期局灶病灶活动（临床复发、新发或增大的 T2 高信号病灶、钆增强 T1 高信号病灶）或进展进一步分类。临床试验纳入标准与 DMT 监管批准沿用这些分类，要求临床医生用其中一个离散类别表征 MS 患者以指导治疗选择。正在形成的共识是：MS 应被描述为一个单一的生物学光谱，而非离散亚型。 多种方法被提出以在任意表型之外表征生物学疾病状态。基于残疾累积机制，文献中区分：复发相关恶化（relapse-associated worsening, RAW）——复发后恢复不全导致的残疾加重；与复发活动无关的进展（progression independent of relapse activity, PIRA）——无复发仍持续进展；以及 与复发和 MRI 活动均无关的进展（PIRMA）——无并发炎症性 MRI 活动。PIRA 可在大比例接受高效 DMT（如那他珠单抗）的患者中观察到，提示需要更好理解不同疗法对 RAW 与 PIRA 的相对疗效。PIRA 既往定义异质，且不捕获放射学疾病活动（包括可无症状但促成缓慢进展的急性脊髓病灶），因此引入了 PIRMA 等新术语。进展的捕获本身具有挑战性，可能需神经心理评估等综合检测。不同患者及同一患者不同时期 PIRA 的驱动机制可能不同——托莱布替尼临床试验数据显示其在非复发 SPMS 中对残疾恶化有获益、在 PPMS 中则无，提示 PIRA 机制具有异质性。 识别与局灶炎症活动相关、可预测治疗反应的生物标志物是活跃研究领域。MRI 病灶活性最常用来预测临床与放射学疾病活动：MRI 病灶与临床复发相关，对 MRI 病灶活性的疗效可预测复发疗效。脑脊液与血液 NfL 与 MS 病灶活性相关。脑与脊髓萎缩与疾病进展相关，对脑萎缩的治疗效应可能与残疾相关；托莱布替尼三期试验的事后分析提示，PRL 数量较多的患者获益更大。GFAP 作为进展性体液生物标志物前景良好。近年机器学习模型基于放射学、临床与实验室特征对 MS 进行再分类，有望对动态疾病状态进行更精细的生物学评估，为 DMT 选择提供信息，但仍需进一步研究。 图 2　MS 表型观点的转变：传统框架将 MS 视为僵硬的离散亚型（RRMS/SPMS/PPMS）；当代框架将 MS 视为连续光谱，各状态之间可相互转化。 图 3　MS 残疾累积的不同机制：A 复发相关恶化（RAW）；B 与复发活动无关的进展（PIRA）；C 与复发和 MRI 活动均无关的进展（PIRMA）。 6　治疗序贯 过去二十年 DMT 启动更早、高效 DMT 更早使用。观察性研究提示更早使用高效 DMT 结局更好，但随机对照试验证据有限；潜在风险包括年龄、疾病时长与累积暴露。疾病早期使用 DMT 的时间越长，累积风险越大。例如长期抗 CD20 mAb 与低丙种球蛋白血症和感染风险增加相关；对高龄人群，需考虑年龄相关的恶性肿瘤、感染与共病负担上升。疾病时长增加后，DMT 带来的获益可能因疾病以进展机制为主而减弱。 DMT 序贯决策还需考虑公共卫生经济影响与成本效益。长期治疗中，多数 DMT 对患者与医疗系统造成显著经济负担。近期一项美国研究显示，商业保险 MS 患者的年自付费用自 2002 年至 2021 年显著上升，2021 年超过 4000 美元，其中 DMT 占比超过一半。 序贯治疗策略包括：早期启动高效 DMT，待疾病控制后换用另一药物。抗 CD20 mAb 因诱导持久免疫学效应而受关注——早期使用一段时间以抑制炎症、获得持久免疫学获益后，再换用下一序贯方案。已研究的转换路径包括换用口服富马酸类或克拉屈滨；评估从抗 CD20 mAb 转换至奥扎莫德（ozanimod）的研究（NCT06529406）正在进行；鉴于 BTK 抑制剂在非复发 SPMS 中报告的获益，未来也可考虑转换至 BTK 抑制剂。序贯方法尚存知识缺口：如何识别转换的最佳生物标志物，以及早期高效 DMT 的最佳治疗时长。 另一优化策略是联合治疗。理论上，不同机制免疫治疗联合可叠加或协同抑制疾病活动与进展，已在风湿病中广泛使用；在 MS 中成功较少，少数联合治疗研究未带来主要改善。与新型 DMT 的联合尚未研究，潜在风险包括联合治疗增加的风险与成本。 7　疗效监测 临床疗效结局包括临床复发、残疾与患者报告结局（PROs）。MS 复发定义为急性新发、复发或加重的神经症状，持续至少 24 小时，伴检查中相应客观改变，不能用发热、感染或代谢紊乱解释。典型复发包括单眼视神经炎、脑干综合征与部分脊髓炎。复发型病程是大多数 MS 患者早期的主要特征，也是目前多数获批 DMT 监管批准的依据。 尽管复发在概念上直接，但临床实践与试验中复发判定并不总是确定；具体定义显著影响复发率与治疗效应。研究中的复发率往往远低于试验前时期，且多项研究报告试验总体复发率呈时间依赖性下降。例如托莱布替尼 GEMINI 1/2 试验中复发型 MS 的合并年复发率仅 0.12。复发率下降原因多样，但一个重要因素是 MS 诊断标准敏感性提高，使更轻症患者更早进入试验，导致试验复发率降低、更难显示复发率降低的疗效。 EDSS 是最常用的残疾评估工具，但其评分者间可靠性低，部分研究报告一致性不足 50%；且在更严重阶段（4.0–7.0 按步行距离、>7.0 按转移与自理能力）不敏感。MS 功能综合评分（MSFC）作为定量多维残疾结局，最初包括定时 25 英尺步行、9 孔柱测验与节奏听觉连续加法测验（Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT）；尽管 MSFC 较 EDSS 可靠性更高，其局限包括练习效应、缺乏视力评估与跨试验评分难以比较。为此出现替代组件：易操作、耐受良好且可靠的符号数字模态测验已在很大程度上取代 PASAT 成为主要认知筛查工具；低对比度字母视力测验已被纳入经验证的视觉结局。多项研究显示 MSFC 或 EDSS 联合 MSFC 组分的敏感性优于单独 EDSS。尽管存在这些优势，EDSS 仍是监管机构首选的残疾结局指标。 PROs 已成为 MS 临床研究的次要或探索性结局。系统综述发现 MS 研究使用超过 400 种 PRO，其中 82 种为 MS 特异；但缺乏使用共识，评估复杂度与完成时间限制了其在常规临床中的应用。上述 PRO 与定量神经功能评估通常仅提供 MS 患者神经状态的快照，且需就诊完成，对医疗资源可及性有限、经济受限或行动不便者构成障碍。远程监测正作为补充工具出现：智能手机数字评估与可穿戴传感器可更连续地评估社区环境中影响日常功能的神经功能，但尚需进一步验证，目前仅在部分临床试验中作为探索性结局使用。 神经影像仍是常规临床与试验最常用工具。新发或增大的 T2 病灶、钆增强病灶提示新的局灶炎症活动，与更差临床结局相关。31 项临床试验的荟萃分析显示，短期内 MRI 病灶活动的治疗效应可预测 1–2 年内的临床复发疗效。临床实践中通常在 DMT 启动后 3–6 个月重新设定 MRI 基线，之后至少每年监测一次以评估亚临床疾病活动；治疗期间出现新活动提示未来疾病活动与残疾恶化，常促使更换 DMT 或考虑细胞治疗。进展的影像相关标志物相对不成熟：全脑萎缩已用作试验神经影像结局并与未来进展有一定相关，但部分试验在萎缩减慢的同时未显示残疾进展获益；皮层与丘脑萎缩、脊髓萎缩与残疾进展相关，可能作为更特异的进展生物标志物。体积测量的解读受扫描仪间变异性、生理变化、技术因素、假性萎缩（治疗启动后短暂加速的容积丢失）与正常衰老等因素限制。 由于高效 DMT 显著减少复发与 MRI 活动，更严格的无疾病活动证据（NEDA）标准作为疾病状态复合指标出现，可按不同基准组合衡量，例如 NEDA-3 包括无复发、无 EDSS 临床进展与无新 MRI 病灶活动。NEDA 已用作试验终点，但尚未广泛进入临床实践。27 项研究的系统综述与荟萃分析显示，1–2 年达到 NEDA 与至少 4 年随访期内无长期残疾进展相关；但另一研究发现 2 年时是否达到 NEDA 不能预测未来残疾，提示 NEDA 可能未捕获与长期进展相关的全部过程。 多种体液生物标志物被探索。NfL 是目前最广泛使用的血液生物标志物：神经轴突细胞骨架蛋白，健康人血清低水平，神经损伤时升高。MS 患者中 CSF 与血液 NfL 与局灶炎症活动相关性最佳（虽不完美）；多项研究显示血清 NfL 升高与新发或增大 T2 病灶、钆增强病灶相关。但也有研究提示其局限：尽管钆增强病灶增多，血清 NfL 可无显著变化（敏感性不完全），且血清 NfL 不能一致预测未来 PIRA。血清 NfL 的临床解读还受年龄、性别、共病等生理因素影响；个体层面有临床意义的血清 NfL 变化尚无标准化参考范围与阈值。尽管存在局限，血清 NfL 对接受那他珠单抗的 JCV 阳性患者监测进行性多灶性白质脑病（PML）发生仍有价值。 GFAP 主要由星形胶质细胞表达，正成为另一有前景的生物标志物，与疾病进展的相关性更具前景。多项研究中血清 GFAP 可预测 PIRA；在同时评估血清 NfL 与 GFAP 的研究中，血清 NfL 与急性炎症活动的相关性更强，而 GFAP 与后续疾病进展相关——即使在 NfL 低的患者中亦然。与血清 NfL 类似，GFAP 同样缺乏参考数据，并受混杂生理因素影响。 8　安全性监测 不同 DMT 类别的不良事件谱与相应安全监测要求差异显著，需个体化匹配监测方案。表 1 按机制类别总结了主要 DMT 的不良事件与推荐监测，信息来自各药品说明书，并结合临床试验经验与长期扩展研究。 表 1　疾病修饰治疗的安全性与监测（上半部分：免疫调节/免疫抑制、免疫细胞分裂抑制、免疫细胞清除）。 表 1（续）　疾病修饰治疗的安全性与监测（下半部分：改变免疫细胞迁移、S1P 受体调节剂）。缩略语：AV 房室，CBC 全血细胞计数，hCG 人绒毛膜促性腺激素，IM 肌内注射，JCV 约翰·坎宁安病毒，PML 进行性多灶性白质脑病，PRES 后部可逆性脑病综合征，QTc 校正 QT 间期，REMS 风险评估与缓解策略，SC 皮下注射，VZV 水痘带状疱疹病毒。 真实世界数据在很大程度上印证并拓展了临床试验的安全性证据，尤其纳入了更多样化患者、更长暴露与更系统的上市后监测；其来源包括 4 期临床试验、患者登记、行政索赔数据库与监管上市后监测。 抗 CD20 B 细胞清除类 mAb 已知可致低丙种球蛋白血症并增加感染风险，长期用药的感染风险日益受到关注。开放标签延长数据显示总体感染率与初期临床试验相当，但在复发型与进展型 MS 患者中识别出更高的严重感染发生率。一项近期单中心倾向匹配研究比较 2551 例奥瑞利珠单抗治疗者与 1307 例平台注射治疗者，发现奥瑞利珠单抗与严重感染风险升高两倍、首次严重感染时间缩短相关；利妥昔单抗也有类似感染风险。系统综述与荟萃分析显示，利妥昔单抗与更高的低丙种球蛋白血症、各级感染与泌尿生殖道感染发生率相关，而奥瑞利珠单抗与严重感染与呼吸道感染发生率升高相关；奥法妥木单抗与乌布利妥昔单抗数据有限。治疗时长增加与感染风险上升相关，一项研究将累计治疗暴露 ≥3 年识别为低丙种球蛋白血症与严重感染的独立危险因素；淋巴细胞减少也与严重感染相关。低丙种球蛋白血症与感染的关系尚不明确：部分研究显示低免疫球蛋白水平与感染增加相关，另一些研究未发现显著关联。 随着抗 CD20 mAb 使用增加与随访延长，新的安全信号不断出现：上市后监测发现奥瑞利珠单抗与利妥昔单抗治疗者免疫介导结肠炎发生率上升，促使 FDA 于 2022 年 8 月更新说明书；近期上市后报告又识别出 13 例奥瑞利珠单抗（及其皮下制剂奥瑞利珠单抗透明质酸酶 ocsq）治疗者发生无病毒性肝炎证据的临床显著肝损伤，肝损伤多在第 1–2 次给药后出现，少数需肝移植，2025 年 8 月再次更新说明书；奥瑞利珠单抗治疗者还报告了机化性肺炎（间质性肺病亚型）——一项单中心研究对 OPERA I 研究点的 67 例患者随访平均 10.5 年后识别出 6 例；奥瑞利珠单抗与奥法妥木单抗还观察到严重肠道病毒脑炎等机会性感染。 延长给药间隔（extended interval dosing, EID）作为潜在降低感染风险的策略已被探索。EID 已用于那他珠单抗以降低进行性多灶性白质脑病（PML）风险，同时维持相似疗效；新兴证据提示类似方法可能适用于抗 CD20 mAb。16 项研究的系统综述与荟萃分析发现，奥瑞利珠单抗 EID 与标准给药疗效相似，但 EID 定义各异。另一项评估奥瑞利珠单抗 EID 后 B 细胞重建的研究发现，最早重建的是过渡型、调节型与初始 B 细胞，而非记忆 B 细胞或浆母细胞；尽管出现重建，与复发或残疾进展无相关性。一项目标试验模拟研究评估利妥昔单抗每 6 个月对比每 12 个月给药，尽管 B 细胞重建率高，MRI 活动、临床活动或 NEDA 无差异。EID 疗效虽与标准给药相似，但其是否真正降低感染风险的数据有限。一项评估利妥昔单抗或奥瑞利珠单抗 EID 的回顾性研究显示，EID（平均 19.2 个月）与免疫球蛋白下降风险降低相关；两组复发、残疾累积或 MRI 活动无差异，但标准给药首次严重感染发生更快。 DMT 选择需平衡疗效与安全性，且两者的相对重要性在患者与临床医生之间可能不同。患者通常更重视给药频率、给药途径与症状改善等实际治疗属性；系统综述显示患者倾向低估 DMT 风险、高估获益，可能偏好更有效的药物，即使风险更高。患者的价值观随病程演变：一项研究显示，首次启动 DMT 者优先考虑不良反应谱与给药方式，而有 DMT 既往史者更重视复发率降低。重要的是，高效并不必然对应更差耐受性：平台注射治疗与部分口服 DMT 因不良事件停药率较高，而输液治疗停药率较低。最终选择 DMT 时应共同决策。 9　在研治疗 尽管 MS 治疗取得显著进展，仍有重要未满足需求：现有 DMT 无法有效靶向慢性、分区性 CNS 炎症与 PIRA 背后的神经退行性变。下一代治疗需在不带来广泛全身免疫抑制风险的前提下实现疾病控制。一个有前景的方向是新一代 MS 疗法——设计更精准地重塑免疫功能，而非宽泛清除免疫系统；通过靶向抗原呈递与 T 细胞激活中关键信号通路，在减少全身免疫抑制的同时实现疾病控制。本节介绍代表性在研药物（图 4）。 图 4　MS 新兴免疫治疗的分子与细胞作用机制：BTK 抑制剂、弗瑞沙利单抗（Frexalimab，抗 CD40L）、奥贝利单抗（Obexelimab，抗 CD19/FcγRIIb）、福拉鲁单抗（Foralumab，抗 CD3）。 9.1　布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）抑制剂 BTK 作为 MS 治疗靶点受到关注，因其在适应性与固有免疫信号中居中心位置，与疾病发病相关。BTK 是非受体酪氨酸激酶，表达于造血谱系多种细胞，包括 B 细胞与髓系细胞（小胶质细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）。在 B 细胞中，BTK 是 B 细胞受体信号通路的关键组分，调控生存、激活、增殖与向抗体分泌细胞分化；在髓系细胞中，BTK 通过 Fc 受体信号参与信号传导（包括 CNS 驻留小胶质细胞），介导促炎症细胞因子分泌与吞噬增强。为治疗 MS，BTK 抑制剂设计为可穿透 CNS，直接调节可能促成疾病进展的分区性炎症。与现有 B 细胞清除治疗不同，BTK 抑制剂在不清除 B 细胞群体的前提下调节细胞功能，从而可能保留免疫监视并改善长期安全性。 多种 BTK 抑制剂正在复发型与进展型 MS 的不同临床阶段开发（表 2），药理特征各异（不可逆与可逆抑制剂）。不可逆抑制剂（托莱布替尼、伊沃布替尼、奥布替尼、洛布替尼、瑞米布替尼）与酶 ATP 结合位点的特定半胱氨酸残基（Cys481）形成永久共价键；可逆抑制剂（非奈布替尼、西沃布替尼、BIIB091）非共价结合，通常通过靶向 BTK 的“H3”口袋实现高激酶选择性，可能降低脱靶毒性。此外，托莱布替尼与非奈布替尼专门设计为高 CNS 穿透，达到治疗性 CSF 浓度，可有效调节疾病相关小胶质细胞并处理分区性非消退炎症。总体而言，BTK 抑制剂试验的安全性谱通常良好，但罕见重度肝毒性需密切监测。 托莱布替尼是首个在三期临床显示可延缓进展的 BTK 抑制剂。评估托莱布替尼在复发型 MS 中的 GEMINI 1/2 研究显示，其未较特立氟胺进一步降低年复发率或 MRI 病灶活动，但 3 个月与 6 个月确认残疾进展人数更少。安慰剂对照 HERCULES 三期试验在非复发 SPMS 中评估托莱布替尼：托莱布替尼组 22.6% 出现 6 个月确认残疾进展，安慰剂组 30.7%（p=0.003）。2026 年 6 月欧盟委员会批准托莱布替尼用于非复发 SPMS，使其成为首个获批 MS 适应证的 BTK 抑制剂；此前 2025 年已获阿拉伯联合酋长国临时批准（美国 FDA 未批准该适应证）。相比之下，托莱布替尼未能在 PPMS 中显示疗效，相较安慰剂未显著延迟 6 个月复合确认残疾进展时间（HR 0.86，p=0.32）；尽管脑容量丢失较少，主要残疾进展终点未达可能与患者选择与统计效能不足有关，利用 PRL 等生物标志物可能识别获益潜力更高的患者。 非奈布替尼近期也在整个三期项目报告阳性结果：FENhance 1/2 试验中，非奈布替尼将复发型 MS 的年复发率较特立氟胺降低 51%；FENtrepid 试验中，非奈布替尼在延迟 PPMS 复合确认残疾进展方面非劣效于奥瑞利珠单抗，代表 BTK 抑制剂在该人群残疾累积方面的首个疗效证据。最近，REMODEL-1/2 三期试验显示瑞米布替尼在复发型 MS 中较特立氟胺降低年复发率，并达到关键次要终点（包括 MRI 病灶活性降低与 6 个月确认残疾进展减少），迄今未观察到肝损伤信号。随着托莱布替尼已在欧洲获批、非奈布替尼与瑞米布替尼数据预计支持监管提交，BTK 抑制剂有望成为横跨 MS 谱系的重要新型治疗类别。 表 2　在研口服 BTK 抑制剂概览。缩略语：ARR 年复发率，CDP 确认残疾进展，EDSS 扩展残疾状态量表，GdE 钆增强，MRI 磁共振成像，MS 多发性硬化，nrSPMS 非复发型继发进展型 MS，PPMS 原发进展型 MS，PRL 顺磁性边缘征病灶，RMS 复发型 MS，RRMS 复发缓解型 MS。 9.2　Frexalimab（弗瑞沙利单抗） 弗瑞沙利单抗（Frexalimab，SAR441344）是二代人源化 IgG4 单克隆抗体（mAb），选择性抑制 CD40–CD40L（CD154）通路——调控适应性与固有免疫系统交流的关键共刺激轴。MS 中 CD40L 在激活 T 细胞上表达升高，与残疾进展相关。通过中和 CD40L，弗瑞沙利单抗阻止激活 T 细胞与 B 细胞及髓系细胞上 CD40 的结合，除靶向局灶炎症病灶外，还可能通过间接免疫调节效应靶向分区性非消退炎症；同时阻断致病性 T-B 细胞串扰，在不造成广泛淋巴细胞清除或损害免疫监视的前提下调节免疫功能，可能在感染风险方面提供长期安全性优势。一项 12 周随机双盲二期试验（NCT04879628）纳入 129 例复发型 MS 成人：高剂量静脉给药（1200 mg）使新发钆增强 T1 病灶较安慰剂减少 89%，低剂量皮下给药（300 mg）减少 79%。弗瑞沙利单抗总体耐受良好，常见不良事件包括 COVID-19、头痛与鼻咽炎，以及一过性、无症状的肝酶升高（无需停药即缓解）。基于这些结果，FREXALT 与 FREVIVA 三期试验已启动：FREXALT 在复发型 MS 中对照特立氟胺（NCT06141473），FREVIVA 针对非复发 SPMS，聚焦延迟 6 个月复合确认残疾进展（NCT06141486）。 9.3　Obexelimab（奥贝利单抗） 奥贝利单抗（Obexelimab，XmAb5871）是双功能人源化 mAb，设计为在不系统性清除 B 细胞的情况下抑制 B 谱系细胞活性。其独特机制是经 Fab 段同时结合 CD19，并经工程化 Fc 段结合抑制性受体 FcγRIIb；这种双重结合模拟了 IgG-抗原免疫复合物抑制 B 细胞激活的天然负反馈环路。既往类风湿关节炎与 IgG4 相关疾病研究中，奥贝利单抗总体耐受良好，最常见不良事件为输注相关胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛），多在首次输注时出现。奥贝利单抗目前正作为 RMS 潜在治疗药物研究：2 期 MOONSTONE 试验（NCT06564311）纳入 116 例受试者，每周一次皮下注射奥贝利单抗或安慰剂共 12 周，奥贝利单抗治疗与累计新发钆增强 T1 MRI 病灶相对减少 95% 相关。 9.4　Foralumab（福拉鲁单抗） 福拉鲁单抗（Foralumab，TZLS-401）是完全人源化抗 CD3 mAb，靶向 CD3/T 细胞受体复合物 ε 链。该方法利用黏膜耐受机制：鼻内给药时与鼻相关淋巴组织及颈部淋巴结相互作用，而非以高浓度进入体循环；鼻内福拉鲁单抗为非清除型。临床评估中，它不调节 T 细胞表面 CD3 表达，也不降低总 T 细胞计数，区别于经系统性淋巴细胞清除起效的静脉抗 CD3 疗法。通过靶向 PIRA 背后的分区性炎症，它在不免疫抑制的前提下提供免疫调节。一项健康志愿者 1 期研究显示，鼻内给药抑制效应 CD8+ T 细胞并诱导调节性信号，总体安全且耐受良好。一项更近的开放标签队列研究（10 例非复发 SPMS 受试者）显示，鼻内福拉鲁单抗治疗者在 12 个月内 EDSS 稳定或改善。基于早期结果，福拉鲁单抗正在成人非复发 SPMS 中进行 2a 期随机双盲安慰剂对照多中心试验（NCT06292923）。 9.5　Vidofludimus calcium（维多氟迪木钙） 维多氟迪木钙（Vidofludimus calcium，IMU-838）是口服二代二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，选择性阻断激活 T 细胞与 B 细胞所需的代谢通路，从而抑制自身免疫活性，而避免早期 DHODH 抑制剂更广泛的毒性。2 期 EMPhASIS 试验在复发型 MS 患者中评估其安全性与疗效，扩展随访数据在两个治疗队列中确认了良好的安全性与剂量反应特征；报告结局包括复发型 MS 中新发累计复合独有活动性脑病灶减少 76%，而进展型 MS 的相关项目未达主要终点，但 24 周确认残疾恶化减少 20%。临床项目已扩展至复发型 MS 的 2/3 期试验（ENSURE-1 与 ENSURE-2，NCT05134441、NCT05201638）以及原发进展与非活动 SPMS 的 2 期 CALLIPER 研究（NCT05054140）：ENSURE-1/2 的 PPMS 终点为首次复发时间（最长 72 周），CALLIPER 终点为 30 个月脑体积变化。复发型 MS 试验结果预计 2026 年底公布，进展型 MS 三期试验正在筹备。 表 3　在研非删除型免疫调节剂概览。缩略语：ARR 年复发率，CD 分化簇，CD40L CD40 配体，CDP 确认残疾进展，EDSS 扩展残疾状态量表，GdE 钆增强，IN 鼻内，IV 静脉注射，mAb 单克隆抗体，MRI 磁共振成像，MS 多发性硬化，nrSPMS 非复发型继发进展型 MS，PBR06-PET 采用 PBR06 TSPO 放射配体的正电子发射断层扫描，PPMS 原发进展型 MS，RMS 复发型 MS，RRMS 复发缓解型 MS，SC 皮下注射。 9.6　仿制药与生物类似药 仿制型 DMT（仿制药与生物类似药）是应对 MS 高治疗成本的一种策略。仿制药是经证明具有生物等效性的药品活性成分的化学复制；生物类似药则是源自生物体的复杂生物制剂的高度相似但非完全相同版本。批准可能要求化学与药代动力学分析，和/或证明与参照品牌产品在安全性或疗效上无临床有意义差异。该领域近期里程碑为 2025 年 11 月在美国上市的 Tyruko（natalizumab-sztn）——首个获批用于复发型 MS 的生物类似药；临床等效性经三期 Antelope 试验确立，显示与参照那他珠单抗在疗效、安全性与免疫原性上无显著差异。与参照产品一样，Tyruko 带有进行性多灶性白质脑病（PML）黑框警告，且仅能通过风险评估与缓解策略（REMS）获取。经济模型估计，其上市可在 3 年内为单一健康计划节省逾 45 万美元。更多近年获批的仿制型 DMT 见表 4。此外，多个 DMT 专利即将到期：奥瑞利珠单抗预计将在专利到期后成为下一个主要生物类似药候选（欧洲 2028 年、美国 2029 年），多项三期等效性研究正在进行。 表 4　部分已可获得的仿制型疾病修饰治疗（follow-on DMT）示例。缩略语：IV 静脉注射，SC 皮下注射。 10　结论 MS 治疗格局正持续演变：从临床表型框架走向更个体化、更具生物学依据的模式。诊断标准进展使更早诊断成为可能，包括在亚临床阶段识别疾病，从而将治疗决策更贴近生物学活动起点。 早期使用高效 DMT 可改善合适选择患者的长期结局，但这一策略必须与累积安全风险、年龄相关共病负担以及疾病生物学中急性炎症贡献减弱、进展生物学日益突出的现状相平衡，从而合理考虑降阶、停药或转换到不同机制治疗。 治疗反应监测仍需完善。EDSS 与 MRI 仍是标准做法，但未能充分捕捉疾病多维度特征；新兴体液与数字生物标志物有望实现更敏感的疾病活动与进展评估，但在常规推广前仍需进一步标准化与验证。 下一代 MS 疗法越来越聚焦于慢性分区性 CNS 炎症与进展，BTK 抑制剂与新型免疫调节生物制剂将扩展治疗武器库，超越局灶炎症清除。文献来源 Amin M, Palmer KN, Samara A, Cohen JA. Management of Multiple Sclerosis: Incorporating Recent Advances in Pathophysiology and Diagnosis to Guide Treatment Strategies. Drugs. 2026. DOI: 10.1007/s40265-026-02391-1. Published online 30 September 2026. Mellen Center, Neurologic Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA.

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 作为全球可负担药物领域的龙头企业，独立运营后的Sandoz（山德士）确立以生物类似药biosimilar为核心增长引擎、仿制药作为基本盘的发展战略。伴随大批重磅原研生物药陆续专利到期，公司迎来生物类似药“黄金十年”机遇期。 2026年9月8日，Sandoz 在伦敦资本市场日推出 Bio100 战略，计划到 2040 年将生物类似药组合从目前的 13 个扩展至 100+ 个，并宣布在斯洛文尼亚投资 3 亿美元建设新制造设施。 生物类似药成为核心增长动力 2026上半年，Sandoz全球净销售额达58亿美元，同比增长5%。 其中生物类似药板块实现20%的高速增长，营收占比创下33%的历史新高，第二季度生物类似药增速进一步提升至22%；仿制药业务占总销售额67%，上半年同比下降1%，但第二季度重回1%正增长，展现韧性。 分区域看，北美市场表现最为亮眼，整体增长15%，生物类似药板块暴涨47%，主要来自地舒单抗类似药两款新品Wyost、Jubbonti的上市拉动，Sandoz也借此跃居北美仿制药与生物类似药综合市场第二位。欧洲市场营收同比增长3%，国际市场增长1%，各区域生物类似药全部实现双位数增长。 盈利层面，公司核心EBITDA达到12.06亿美元，核心EBITDA利润率提升至20.9%，同比提升90个基点，受益于生物类似药占比提升带来的产品结构优化、成本管控以及运营效率改善。管理自由现金流维持5.03亿美元，保持稳健现金生成能力。 公司确认2026全年指引，净销售额实现中高个位数增长，核心EBITDA利润率继续扩大约100个基点。 依托强大的商业化落地能力，Sandoz多款新上市生物类似药快速抢占市场，成为业绩增长支柱。Wyost与Jubbonti（denosumab-bbdz）两款产品2025年6月在美国上市，2026年第一季度，Jubbonti在同品类生物类似药市场份额达64%，Wyost达54%；上市首日覆盖欧洲27国，同时在巴西、澳大利亚快速铺开，是北美市场增长的最大驱动力。 Afqlir（aflibercept）眼科生物类似药已进入19个欧洲国家，当前市场竞争较少，计划2026年第四季度登陆美国市场，打开眼科生物药增量空间。 阿达木单抗生物类似药Hyrimoz在美国实现广泛支付方覆盖；乌司奴单抗生物类似药Pyzchiva成为欧洲市场头部品种，在欧洲主要国家市场份额达35%； 那他珠单抗生物类似药Tyruko在欧洲市场份额稳定17%；诞生20周年的全球首款生物类似药Omnitrope（somatropin）依旧保持37%全球市场占有率，持续稳固赛道龙头地位；仿制药业务同样持续输出新品，近期在欧美推出尼达尼布、达格列净、西格列汀及复方制剂，整体仿制药管线储备超300个项目，对标原研销售规模约2500亿美元，按销售额覆盖率66%，筑牢基本业务底盘。 36个生物类似药覆盖全治疗周期 2026上半年，Sandoz新增4个自研生物类似药管线sotatercept、polatuzumab vedotin、burosumab、anifrolumab，叠加与三星生物合作最多5个项目，生物类似药管线扩充至36个，覆盖肿瘤、自身免疫、眼科、内分泌、呼吸、血液等多个高价值赛道，覆盖待上市申报、临床开发、技术开发、早期研发完整周期。 待上市/审评阶段有曲妥珠单抗生物类似药Herwenda、贝伐珠单抗生物类似药Avzivi，以及甘精、门冬、赖脯三款胰岛素生物类似药。多款胰岛素已经获得欧盟批准，部分品种向美国提交上市申请，夯实糖尿病内分泌板块实力；临床开发阶段包含帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗生物类似药等多款肿瘤免疫重磅靶点，布局肿瘤免疫药物专利到期窗口；技术与早期开发阶段布局度伐利尤单抗、dupi单抗、risankizumab、faricimab生物类似药等下一代明星生物制剂，提前锁定未来数年专利到期机会。 管线快速推进的背后是制造与研发体系的重投入。2026年6月，Sandoz投资9900万美元的卢布尔雅那生物类似药研发中心在斯洛文尼亚正式启用。该基地面积约10000平方米，拥有200余名科研人员，实现全数字化集成，打通从早期分子开发、工艺开发到技术转移的全链条。该中心与当地原料药生产基地、灌装基地，以及德国、英国实验室联动，构建欧洲完整生物类似药产业集群，加快候选药物从研发走向商业化的转化效率，支撑36条生物类似药管线向前推进。 此外，今年还与中国药企复星医药旗下的复宏汉霖达成多项新药研发BD和委托开发合作服务。 战略新赛道突破：GLP‑1实现从0到1的重要卡位 GLP‑1是全球医药市场高景气赛道，Sandoz完成该赛道关键监管里程碑，正式切入代谢减重降糖领域。 2026年7月底，Owozy（司美格鲁肽）在巴西获批，这是Sandoz第一款获批的GLP‑1产品，计划2026下半年在巴西商业化，与Adalvo合作负责当地市场运营，切入巴西庞大的糖尿病与肥胖市场；2026年6月，FDA受理Sandoz两款替尔泊肽自动注射器仿制药ANDA申请，覆盖2型糖尿病、肥胖等核心适应症，为美国市场申报铺路。 未来，Sandoz一方面将推动Afqlir美国上市、多款胰岛素生物类似药在欧美落地、GLP‑1品种逐步在多国推进；另一方面，大量处于临床、技术开发阶段的肿瘤免疫、自身免疫类生物类似药，将陆续进入申报周期。依托丰富多层次管线、垂直整合的研发制造体系以及全球化商业化网络，Sandoz持续面向全球患者提供高可负担的生物药，把握全球生物药专利到期浪潮带来的重大发展机遇。 参考：NMPA/CDE； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://www.sandoz.com/investors/； https://www.sandoz.com/media/news/； https://mp.weixin.qq.com/s/lXvN28O-eh0o8BtyLA3TlA；等。