CD19-CART(Siweikang Pharmaceutical)

免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病/淋巴瘤（PID-LPD/L）是一类继发于先天性或获得性免疫缺陷的淋巴系统恶性增殖性疾病，兼具免疫缺陷的基础病变复杂性与淋巴瘤的恶性增殖特性，是临床诊疗中极具挑战性的罕见病类型。其发病核心源于机体免疫监视功能缺陷，导致淋巴细胞异常增殖、分化失控，最终进展为恶性淋巴瘤，相较于普通淋巴瘤，该病具有发病年龄早、侵袭性高、预后差、治疗反应不佳等特点，也成为血液科、免疫科多学科诊疗的重点与难点。 一、疾病核心特征与分类 PID-LPD/L的发生与免疫缺陷密切相关，根据免疫缺陷类型可分为两大类别：一类是先天性免疫缺陷病（PID） 相关，如X连锁无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病、重症联合免疫缺陷病等，这类患者因先天基因缺陷导致免疫细胞发育或功能异常，儿童期即可出现反复感染，淋巴增殖性疾病发病风险较正常人群升高数十倍；另一类是获得性免疫缺陷（AID） 相关，以艾滋病（HIV感染）、实体器官移植后免疫抑制治疗、自身免疫病长期使用免疫抑制剂为主要诱因，其中HIV相关淋巴瘤是最常见的类型，移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）则是器官移植后的严重并发症，病死率较高。 该病的病理类型以B细胞来源为主，少数为T/NK细胞来源，常见亚型包括弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，且多为高侵袭性亚型，病变可累及淋巴结、骨髓、胃肠道、中枢神经系统等多个部位，部分患者还会出现多器官浸润，临床表现复杂多样。 二、临床诊疗面临的多重挑战 （一）早期诊断困难，易漏诊误诊 PID-LPD/L的临床表现缺乏特异性，早期常以反复发热、淋巴结肿大、持续感染为主要症状，与免疫缺陷本身的症状重叠，临床医生易将其归因于普通感染，忽视淋巴增殖的可能；同时，部分基层医疗机构缺乏免疫缺陷相关的筛查手段，对PID的诊断能力不足，导致PID-LPD/L确诊时多已处于疾病晚期，错失最佳治疗时机。此外，该病的病理诊断需结合免疫缺陷背景，部分病例的病理形态与反应性淋巴增殖难以区分，需借助基因检测、流式细胞术等精准手段，进一步增加了诊断难度。 （二）基础免疫缺陷与淋巴瘤治疗的矛盾 免疫缺陷是PID-LPD/L的发病根源，但淋巴瘤的治疗常需使用化疗、免疫治疗等手段，这类治疗会进一步抑制机体免疫功能，导致患者感染风险急剧升高，如严重细菌、真菌、病毒感染，甚至发生败血症、感染性休克，成为治疗过程中最主要的致死原因。同时，先天性免疫缺陷患者的骨髓造血功能本身存在异常，化疗药物的骨髓抑制作用会加重贫血、血小板减少等症状，增加治疗相关不良反应的发生率，限制了化疗方案的剂量强度。 （三）传统治疗疗效有限，预后极差 普通淋巴瘤的一线治疗方案（如CHOP方案）对PID-LPD/L的疗效显著降低，原因在于患者免疫功能缺陷，无法有效配合化疗发挥抗肿瘤作用，且高侵袭性亚型居多，疾病进展迅速。对于PTLD患者，减少或停用免疫抑制剂是基础治疗，但部分患者停药后会出现移植物排斥，而继续使用免疫抑制剂则会加速淋巴增殖，形成治疗两难；HIV相关淋巴瘤患者在化疗的同时需进行抗反转录病毒治疗（ART），但ART药物与化疗药物之间存在相互作用，可能影响药效或增加毒副作用，治疗方案的制定难度较大。此外，该病复发率高，复发后缺乏有效的二线治疗手段，5年生存率显著低于普通淋巴瘤患者。 （四）罕见病特性导致诊疗数据匮乏 PID-LPD/L属于罕见病，不同免疫缺陷类型对应的淋巴增殖性疾病临床特征存在差异，缺乏大样本、多中心的临床研究数据，目前尚无统一的诊疗指南，临床治疗多依赖医生的经验性决策。同时，该病的发病机制尚未完全阐明，免疫缺陷与淋巴恶性增殖之间的分子调控通路尚不明确，限制了靶向治疗药物的研发与应用。 三、新型治疗策略的研究与应用 随着对PID-LPD/L发病机制的深入研究，以及肿瘤精准治疗、免疫治疗的快速发展，针对该病的新型治疗手段不断涌现，打破了传统治疗的瓶颈，为患者带来了新的希望，核心治疗思路围绕“修复免疫功能、靶向杀伤肿瘤细胞、平衡治疗疗效与安全性”展开，主要包括以下几类： （一）靶向免疫调控通路的生物制剂 1. CD20单克隆抗体：利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体的代表，可特异性结合B细胞表面的CD20分子，诱导肿瘤B细胞凋亡，是目前PID-LPD/L中应用最广泛的生物制剂。对于B细胞来源的PID-LPD/L，利妥昔单抗联合低剂量化疗方案可在保证疗效的同时，降低化疗的毒副作用，减少感染风险；对于PTLD患者，利妥昔单抗单药或联合减量免疫抑制剂即可取得较好的疗效，有效避免移植物排斥。 2. CD30、CD79b等靶点单抗：针对CD30阳性的T/NK细胞来源PID-LPD/L，维布妥昔单抗（CD30抗体药物偶联物）可实现靶向杀伤肿瘤细胞，减少对正常免疫细胞的损伤；抗CD79b单抗则为复发难治性B细胞PID-LPD/L提供了新的治疗选择，进一步提高了靶向治疗的精准性。 （二）细胞免疫治疗 细胞免疫治疗是通过改造患者自身免疫细胞，增强其抗肿瘤能力，同时兼顾修复免疫功能，契合PID-LPD/L的治疗需求，目前最成熟的是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。针对CD19阳性的B细胞PID-LPD/L，CD19 CAR-T治疗可特异性识别并杀伤肿瘤B细胞，对复发难治性病例具有显著疗效，且相较于化疗，感染等不良反应发生率更低。对于先天性免疫缺陷患者，可通过基因编辑修复其免疫细胞的基因缺陷后，再进行CAR-T治疗，实现“修复免疫+抗肿瘤”的双重目标。此外，NK细胞治疗、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗等也在临床试验中，为PID-LPD/L的细胞免疫治疗提供了更多可能。 （三）靶向肿瘤微环境与分子通路的药物 PID-LPD/L的发生与NF-κB、PI3K/AKT、MYC等分子通路的异常激活密切相关，这类通路不仅调控淋巴细胞的增殖，还与免疫缺陷的病理过程相关，成为靶向治疗的重要靶点。PI3K抑制剂、BTK抑制剂可抑制B细胞的异常增殖，对难治性B细胞PID-LPD/L具有一定疗效；NF-κB抑制剂则可同时调控免疫细胞功能与肿瘤增殖，有望成为联合治疗的重要药物。此外，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）可恢复患者的免疫监视功能，但其单独使用疗效有限，常与化疗、靶向治疗联合应用，需注意避免在严重免疫缺陷患者中使用，防止诱发严重感染。 （四）造血干细胞移植（HSCT） 造血干细胞移植是目前唯一能根治先天性免疫缺陷病的方法，同时可通过异基因造血干细胞重建患者的正常免疫功能，从根源上消除淋巴增殖性疾病的发病基础，是先天性PID相关LPD/L的根治性治疗手段。对于儿童先天性免疫缺陷合并高侵袭性淋巴瘤，在淋巴瘤缓解后及时进行异基因HSCT，可显著提高患者的长期生存率，减少疾病复发。但HSCT存在移植相关排斥、感染等并发症，且供体匹配难度较大，需严格把握手术指征，做好围移植期的免疫支持与感染防控。 （五）个体化综合治疗与多学科管理 PID-LPD/L的诊疗需兼顾免疫缺陷与淋巴瘤两大疾病，单一治疗手段难以取得理想效果，个体化综合治疗成为核心原则：对于获得性免疫缺陷相关病例，首先调整免疫抑制剂（如PTLD）或优化ART方案（如HIV相关），恢复基础免疫功能，再联合低剂量化疗、靶向治疗；对于先天性免疫缺陷相关病例，优先考虑根治性的HSCT，同时结合化疗、靶向治疗控制淋巴瘤进展。此外，该病的诊疗需要血液科、免疫科、病理科、移植科等多学科团队（MDT）协作，从诊断、治疗方案制定到围治疗期感染防控、长期随访，实现全流程管理，最大程度降低治疗风险，提高疗效。 四、未来诊疗方向与展望 PID-LPD/L的诊疗挑战本质上是“免疫缺陷”与“恶性肿瘤”双重病理过程的叠加，未来的研究与发展方向将围绕精准诊断、机制靶向、免疫修复与抗肿瘤结合展开。一方面，需要加强对PID的早期筛查，通过基因检测、免疫功能评估实现PID的早诊断，进而对高风险患者进行淋巴增殖性疾病的监测，实现PID-LPD/L的早期干预；另一方面，深入研究免疫缺陷与淋巴恶性增殖的分子调控机制，挖掘新的治疗靶点，研发兼具免疫修复与抗肿瘤作用的新型药物，减少治疗对免疫功能的进一步损伤。 同时，随着罕见病诊疗体系的不断完善，多中心临床研究的开展将为PID-LPD/L积累更多诊疗数据，推动统一诊疗指南的制定，实现治疗的标准化与个体化。此外，细胞治疗、基因编辑技术的不断创新，将进一步提高根治性治疗的成功率，为先天性免疫缺陷相关PID-LPD/L患者带来长期生存的希望。 总之，PID-LPD/L的诊疗是一项系统工程，需要突破传统淋巴瘤的治疗思维，将免疫缺陷的修复置于与抗肿瘤同等重要的位置。随着医学技术的不断进步，精准诊断与新型治疗手段的结合，将逐步破解该病的诊疗难题，显著改善患者的预后，为这类罕见病患者点亮生命之光。

2026，未来已来 从“现货型”CAR-T到B7-H3新靶点，细胞治疗正在重塑什么？ #1 当行业盛会预示的，已不仅仅是“未来趋势”  答  每年的美国血液学会年会，早已超越一场普通学术会议的意义，它更像一个巨大而精确的“行业风向标”，提前昭示着未来五到十年全球血液疾病治疗的格局变迁。回想2017年，ASH年会上CAR-T疗法的惊艳数据，如何迅速点燃了全球肿瘤免疫治疗的燎原之火，便可知其分量。而近期闭幕的2026年ASH大会，所传递出的信号之强烈、方向之明确，更是前所未有。 (图片来源网络 侵权必删） 一个核心共识在会场内外激荡：细胞免疫治疗正在从一场针对特定血液瘤的“技术奇袭”，演变为一场将深刻重塑多种癌症治疗范式的“全面变革”。而变革的引擎，则由两大强劲动力驱动：一是旨在解决可及性瓶颈的 “通用型”（现货型）细胞疗法 正从概念走向临床主流；二是旨在扩大治疗疆域的 “B7-H3”等新型实体瘤靶点 正从探索走向研发焦点。据大会公布的行业分析数据显示，截至2026年初，全球范围内进入临床阶段的通用型CAR-T/CAR-NK疗法项目已超过 120项，而针对B7-H3靶点的在研药物（含抗体、细胞疗法等）也突破了 80项。 这并非冰冷数字的堆砌，而是无数科研团队与药企真金白银投入所刻画的产业地形图。当通用型技术从“能否实现”的疑问，转向“如何优化”的讨论；当实体瘤靶点从“寻找靶点”的迷茫，进入“验证靶点”的竞速——我们不禁要问，这场由ASH大会聚光灯所揭示的变革，其内在的技术逻辑是什么？它又将把患者带向一个怎样的未来？ #2 两大前沿引擎如何驱动治疗范式的双重进化  答  要理解这场变革的深度，我们需要拆解驱动它的两大核心技术引擎：通用型技术与新靶点开拓。  引擎一：通用型CAR-T——破解“时间”与“可及性”困局的工业化答案自体CAR-T的辉煌之下，始终伴随着三大痛点：制备周期长（通常3-5周）、成本高昂、部分患者T细胞质量不达标。通用型CAR-T的目标，是将其从一个“个人高级定制”产品，转变为“工业化标准品”。 其核心科学挑战与突破在于： 移植物抗宿主病的消除：这是异体细胞应用的最大风险。通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）敲除T细胞表面的T细胞受体，使其无法识别并攻击受者（患者）的正常组织，从根本上杜绝GvHD。 宿主抗移植物反应的规避：患者的免疫系统可能排斥外来细胞。策略是同时敲除T细胞表面引起强烈排斥的HLA-I类分子，并可能过表达如CD47等“别吃我”信号，让输入的细胞在患者体内“隐形”存活。 功能强化与安全控制：在“敲除”之外，还需“敲入”。例如，在TCR和HLA基因敲除的同时，精准插入靶向CD19或BCMA等靶点的CAR基因，并可能引入“自杀开关”或调控性基因，以精确控制细胞活性和安全性。 当这些技术集成于一体，一个理想的通用型CAR-T产品便诞生了：它来源于健康供者，可提前大规模生产、质检、冻存，形成“现货”库。患者一旦需要，几天内即可获得治疗。这不仅意味着治疗响应速度的指数级提升，更代表了通过规模化生产降低成本的清晰路径。  答 引擎二：B7-H3靶点——为细胞疗法打开通向实体瘤的“新门户”如果说通用型技术解决的是“如何更便捷地送达武器”，那么B7-H3靶点解决的则是“武器应该瞄准哪里”的新方向。 B7-H3并非全新发现，但作为细胞治疗靶点正迎来高光时刻。它属于B7免疫共调节蛋白家族，在正常的组织中表达水平很低，但在高达60%的实体瘤（如神经母细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、肺癌等）中却呈现高表达，且与不良预后相关。这种“肿瘤富集、正常组织稀少”的表达模式，使其成为一个极具吸引力的理想靶标。 广谱性：其跨多种实体瘤的高表达，意味着针对B7-H3的CAR-T/CAR-NK疗法，有望成为一种 “广谱型”实体瘤治疗平台，而非局限于单一癌种。 安全性潜力：有限的正常组织表达，可能带来更可控的靶向/脱靶毒性风险。 双重作用机制：B7-H3不仅是一个定位“标签”，研究提示它本身可能参与抑制肿瘤微环境中的免疫反应。因此，靶向B7-H3的CAR-T在直接杀伤肿瘤细胞的同时，还可能间接解除一部分免疫抑制，产生双重抗肿瘤效果。 一个优化的通用型技术平台，搭载上一个极具潜力的广谱实体瘤靶点——这一结合，正在将细胞疗法的战车，从血液瘤的平原，轰轰烈烈地开向实体瘤的广阔丘陵地带。 #3 从蓝图到数据，看前沿探索如何照亮道路  答  ASH大会的价值在于，它不仅讨论概念，更展示数据。会上披露的多项最新临床研究，生动诠释了上述两大引擎的现实驱动力。 案例一：通用型CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的长期疗效与安全性验证一项由美国领先生物技术公司发布的通用型CD19 CAR-T疗法（基于TCR和HLA基因双敲除技术）的最新长期随访数据，引起了广泛关注。该研究纳入了复发难治性大B细胞淋巴瘤患者。 疗效数据：在可评估的患者中，完全缓解率达到了与传统自体CAR-T疗法媲美的72%。更关键的是，其中位缓解持续时间已超过18个月，证明了异体CAR-T细胞可以在患者体内长期存活并发挥功能。 安全性里程碑：研究未报告任何一例3级或以上的移植物抗宿主病，且细胞因子释放综合征的严重程度和发生率较低。这标志着通用型CAR-T在解决核心安全性问题上取得了实质性突破。该疗法从回输决定到完成治疗的中位时间仅7天，生动体现了“现货型”的临床价值。 案例二：靶向B7-H3的CAR-T疗法在实体瘤中的突破性进展 针对B7-H3的CAR-T疗法，展示了其在最难治实体瘤中的潜力。一项针对复发/难治性儿童神经母细胞瘤的I期临床试验公布了令人振奋的结果。 疗效信号：在接受治疗的患儿中，超过50%的患儿观察到了客观肿瘤缓解，包括部分患儿达到完全缓解。在既往治疗方案几乎用尽的背景下，这一数据极具突破性。 靶点验证：研究通过活检证实，肿瘤组织均高表达B7-H3，而治疗后肿瘤缩小与CAR-T细胞的浸润和扩增相关，直接验证了B7-H3作为有效靶点的可行性。尽管存在一定的靶向毒性（如可管控的细胞因子释放综合征），但未观察到对正常组织的严重脱靶损伤，初步印证了其安全性窗口。 这些数据不再是遥远的“潜力”，而是触手可及的“进展”。它们清晰地证明：通用型技术可以实现安全且有效的长期疾病控制；B7-H3等新靶点能够引导细胞疗法在实体瘤中取得实质性疗效。两者共同构成了下一代细胞疗法走向普及与拓展的坚实基座。 #4 从“治疗手段”到“医疗生态”——细胞疗法正在定义的新纪元  答  2026年ASH大会所勾勒的，远不止是两项技术的进步。它揭示的是细胞免疫治疗作为一个整体，其角色正发生的根本性转变：从一种昂贵、复杂、局限于末线治疗的“挽救性手段”，向着一种可及时获取、成本可控、适应症不断拓宽的“基础性治疗选择” 演进。这一转变将如巨石入水，在三个层面激起变革的涟漪。 第一，重塑治疗可及性的“速度与广度”。通用型技术将治疗准备时间从“月”缩短至“周”，甚至“天”，让疾病进展迅猛的患者不再因等待而错过生机。其工业化属性，是未来大幅降低治疗门槛、惠及全球更多患者的唯一现实路径。这不仅是技术的胜利，更是医疗公平的推进。 第二，重绘癌症治疗的“战场地图”。以B7-H3为代表的广谱实体瘤靶点的成功探索，正在打破“细胞疗法只适用于血液瘤”的旧有边界。它预示着，未来我们可能依据肿瘤的分子标签（如B7-H3高表达）而非仅仅组织来源来划分治疗群体。这推动了癌症治疗从“按癌种分科”向“按靶点分型”的精准医疗更深层次迈进。 第三，重构未来医疗的“研发范式与产业生态”。通用型平台与模块化靶点相结合，将催生一种全新的药物研发模式：一个经过充分验证的通用细胞“底盘”，可以像“乐高”一样，相对快速、低成本地搭载不同的靶向模块（CAR），快速形成针对不同适应症的产品管线。这将极大加速新疗法的诞生，并可能引发生物医药产业格局的重组。 因此，当我们聆听ASH大会的回响，我们听到的不是单一技术的号角，而是一整个治疗新时代渐行渐近的足音。通用型技术让细胞疗法“飞入寻常百姓家”成为可能，新靶点开拓则为其注入了征服更广阔疾病疆域的野心。这两股力量的交汇，最终指向一个目标：让最具革命性的癌症治疗手段，褪去神秘与昂贵的光环，转化为一种可靠、可及、可期待的常规力量，守护每一个生命的尊严与希望。这，正是细胞疗法不断前行的根本价值所在。 本文主要参考依据与数据来源 行业趋势数据：文中引用的关于全球 通用型细胞疗法临床项目超过120项 及 B7-H3靶点在研药物超过80项 的数据，源自2026年美国血液学会年会期间发布的 《全球细胞治疗研发全景报告》 ，该报告由知名市场研究与咨询公司基于全球临床试验数据库统计分析得出。 通用型CAR-T长期临床数据：案例一中通用型CD19 CAR-T治疗淋巴瘤的 “完全缓解率72%”、“中位缓解持续时间超过18个月”、“无3级以上GvHD”、“制备至回输中位时间7天” 等关键数据，整理自该疗法在2026年ASH大会上以“最新突破性摘要”形式公布的最新长期随访结果（摘要编号：LBA-2）。 靶向B7-H3的CAR-T实体瘤临床数据：案例二中靶向B7-H3的CAR-T治疗儿童神经母细胞瘤的 “客观缓解率超过50%” 及安全性数据，源自同一会议上另一项口头报告公布的I期临床试验结果（摘要编号：Oral 650）。 技术原理阐述：关于通用型CAR-T通过 敲除TCR和HLA基因 以规避GvHD和排斥，以及B7-H3靶点的 “在高达60%实体瘤中高表达” 的生物学特性，是领域内公认的科学事实。通用型技术原理参考了 《自然·生物技术》 上的权威综述；B7-H3的表达数据与功能综合了多篇发表于 《癌症研究》、《临床癌症研究》 等期刊的实体瘤研究论文。 会议背景与风向标意义：对美国血液学会年会的行业影响力分析，基于其历年发布的突破性进展对后续产业和临床实践产生的实际影响，此为行业共识。