CD19-CART(Siweikang Pharmaceutical)

儿童期起病的系统性红斑狼疮（ Childhood-onset systemic lupus erythematosus，cSLE）、幼年皮肌炎（ Juvenile dermatomyositis，JDM）和幼年系统性硬化症（juvenile systemic sclerosis，jSSc）等自身免疫病，往往比成人更严重，且对传统免疫抑制剂反应不佳，长期使用激素等药物对儿童生长发育影响巨大。 CD19 CAR-T细胞疗法已在成人自身免疫病中显示潜力，通过清除B细胞“重置”免疫系统，实现无药缓解。 一起看2026年2月发表在《Nature Medicine》上的一项病例系列研究，评估了CD19 CAR-T细胞（Miltenyi Biomedicine研发产品Zorpo-cel/MB-CART 19.1）在儿科难治性自身免疫病患者中的可行性、安全性和疗效。 主要内容 1、研究设计与CAR-T药物产品表征 研究流程：白细胞采集（第-13天）、12天自动化生产（CliniMACS Prodigy系统）、第5天中间检查，D-5开始清淋化疗（氟达拉滨+环磷酰胺），第0天输注。 总细胞生产量：所有8例均生产成功，中位总细胞数达3.98×10⁹，远超临床所需剂量，且有多余细胞冻存（支持多次输注潜力）。 转导效率：中位转导效率为 40.46%（范围18.4%-57.9%），高于放行标准（虚线），与成人及血液肿瘤研究相当，证明即使长期免疫抑制也未损伤T细胞改造能力。 细胞活力：成品细胞活力极高，中位 97.4%。 CD4/CD8比例：成品中CD4+ CAR-T细胞占优（6/8患者），中位CD4:CD8比值为7.84。 记忆亚型分布：CD4+ CAR-T以效应记忆（EM）细胞为主（中位40.55%）。CD8+ CAR-T在初始（Naive）、EM和TEMRA亚型中分布均衡，而中央记忆（CM） 比例较低。这与血液肿瘤中常见的初始/CM表型不同，可能解释了本研究中CAR-T体内持久性相对较短（但足以起效）的特点。 2、患者基线特征 疾病类型包括cSLE（4例）、JDM（3例）、jSSC（1例），中位年龄15岁（范围5-17岁），女性占多数（6/8），病程中位2.75年； cSLE患者：均有活检证实的狼疮性肾炎（LN），部分伴有严重肺间质病变（ILD）或视神经炎。SLEDAI-2k评分高达22-38分（提示极高活动度）。cSLE-FAU001在治疗前因急性肾损伤已依赖血液透析。 JDM患者：皮肤、肌肉、关节均受累，部分存在广泛性钙质沉着症（calcinosis），JDM-OPBG005曾因严重ILD需要ECMO（体外膜肺）支持。 jSSC患者：mRSS（皮肤硬化评分）高达42分，J4S器官评分22分。 中位既往用药达7.5种（范围6-10），包括糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸酯（MMF）、利妥昔单抗（抗CD20）、环磷酰胺等。7名患者曾接受过B细胞清除疗法（利妥昔单抗）但效果不佳或短暂。 有4名患者在基线时特异性自身抗体（如抗dsDNA）为阴性，提示部分患儿发病机制可能不单纯依赖循环抗体，但临床仍高度活动。 3、CD19 CART细胞的药代动力学PK 外周血流式检测：输注后CAR-T细胞迅速扩增，中位达峰时间为第9天，中位峰值占淋巴细胞 15.7%（绝对值31.9个/μl）。中位持续检出时间为 7周（流式）。 外周血qPCR检测：在OPBG患者中，基因拷贝检出时间更长，中位 12周，提示即使流式检测不到，微量CAR-T仍可能存续。 CD4/CD8比值动态反转：输注第2周起，CD8+ CAR-T细胞逐渐占据绝对优势（CD4:CD8比值倒置），这与抗肿瘤活性及B细胞清除效率相关。 骨髓归巢：CAR-T细胞在中位第2周即可在骨髓中检出，峰值中位5.4%，持续中位8周（流式）/24周（qPCR）。这关键性地证明CAR-T能穿透并作用于B细胞驻留的组织“庇护所”。 4、B细胞动力学与免疫重置（Rebooting） 外周血B细胞清除与重建：输注后1周内所有患者达到B细胞再生障碍（BCA）。除cSLE-FAU001（持续24个月未恢复）外，其余7例在6个月内恢复B细胞计数。 外周血和骨髓B细胞亚型动态：外周血：恢复的B细胞主要为过渡性（Transitional） 和初始（Naive） 表型（未接触抗原的“新生”B细胞）。骨髓：B细胞重建遵循从Pro-B、Pre-B到成熟B细胞的正常发育轨迹，证实造血系统重建了新的B细胞库。 记忆B细胞类别转换：极为关键的是，恢复后的记忆B细胞（MBCs）绝大多数为未转换型（CD27+IgD+），而类别转换型（CD27+IgD-，如IgG+或IgA+） 在随访期间始终维持极低水平（低于7%）。 自身反应性的、经历过类别转换的记忆B细胞克隆被彻底清除，新生的B细胞具有“幼稚/耐受”表型，从而中断了自身免疫循环。 5、临床疗效（疾病活动度评分与实验室指标） cSLE患者： SLEDAI-2K：4例中3例在6个月时降至0（完全缓解），1例从23降至4。 补体C3/C4：恢复正常。 抗dsDNA抗体：显著下降，3/4转阴（其中1例因病毒感染出现一过性弱阳性，但无临床复发）。 蛋白尿：除已存在慢性肾损伤的cSLE-FAU001外，余均恢复正常。 JDM患者： 总改善评分（TIS）：2例在6个月达“主要反应”（>70分），1例在12个月达主要反应。 肌肉（mDAS）和皮肤（sDAS）评分：持续下降，皮肤改善通常早于肌力恢复，钙质沉着症显著消退。 jSSC患者： 改良Rodnan皮肤评分（mRSS）：从42分降至31分。 幼年硬皮病严重度评分（J4S）：从22分降至9分，提示多器官受累减轻。 肺功能FVC：合并ILD的狼疮患儿，用力肺活量（FVC） 随时间稳定提升，提示肺间质炎症逆转。 6、组织层面的病理学逆转（Organ-level Reversal） CD19 CART后组织水平疾病活动度的变化 狼疮肾炎肾活检免疫荧光： 对比治疗前（Baseline）与治疗后6个月。 显示肾小球上沉积的IgG、IgA、IgM、C1q、C4、κ/λ轻链 免疫复合物荧光强度由“强阳性”显著降为“弱阳性”或消失。 CAR-T清除了产生致病性抗体的B细胞/浆细胞，从而阻止了肾脏原位免疫复合物沉积，逆转了活动性肾炎的组织损伤。 胸部CT影像： 分别展示cSLE-OPBG001、cSLE-OPBG003和JDM-OPBG005的肺部CT动态变化。 治疗前可见明显的间质增厚、支气管壁增厚、实质和胸膜下条索影（符合ILD特征）。 治疗后随访（如6个月、12个月），上述病变明显吸收、减轻，正常肺组织恢复。这直接支撑了图4d中肺功能改善的结构基础。 小结 这项研究首次在儿科难治性自身免疫病群体中系统验证CD19 CAR-T细胞疗法的可行性与潜力。为儿童自身免疫病提供了一种“有望治愈、无需长期用药”的新治疗范式。 尽管样本量小、随访时间有限，但结果令人鼓舞，为后续临床试验奠定了重要基础。 参考文献： Becilli, M., Metzler, M., Bracaglia, C. et al. Anti-CD19 CAR T cells for pediatric patients with treatment-refractory autoimmune diseases. Nat Med 32, 1105–1117 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04191-8. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学