随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

AACR会议

2025-05-14

·同写意

KRAS靶点，凭什么这么火？

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？1一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。2成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。3后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。• KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理• 泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。— 结语 — 从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22

AACR会议临床结果

2025-04-08

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国产首款口服KRAS G12D抑制剂临床获批！破解“不可成药”困局

关注并星标CPHI制药在线KRAS G12D突变被称为癌症治疗的“顽固堡垒”，在胰腺癌、结直肠癌等高致死率肿瘤中占比超35%。然而，因其靶点开发难度极大，全球至今尚无相关药物获批上市。4月1日，海博为药业宣布其口服KRAS G12D抑制剂HBW-012336首次获批临床，一举突破口服生物利用度低、剂型限制等国际性难题。　　图源：CDE官网三大突破2025年4月1日，CDE 官网显示，海博为药业申报的1类新药 HBW-012336 胶囊获批临床，用于携带 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性实体瘤，这是国内首款获批临床的口服 KRAS G12D 抑制剂，具有重大的里程碑意义。这款抑制剂究竟有何过人之处，能在竞争激烈的抗癌药物研发赛道中脱颖而出?下面将从三个关键突破点为大家详细解读。在 HBW-012336 出现之前，市场上已有的 KRAS G12D 抑制剂大多为注射剂型。注射给药不仅需要专业医护人员操作，增加了医疗成本和时间成本，而且患者需要频繁前往医院或诊所接受注射。而 HBW-012336 作为全球首款口服剂型的 KRAS G12D 抑制剂，患者只需按照医嘱在家中按时服药即可，大大提高了用药的便捷性。这种给药方式的变革，无疑为患者带来了极大的便利，有望显著提升患者的治疗体验和依从性，让更多患者能够长期、规范地接受治疗。临床前研究是药物研发的重要阶段，其数据能够为药物的疗效和安全性提供初步的证据。在多种小鼠移植瘤模型中，HBW-012336 表现出了令人瞩目的抗肿瘤药效。与同类候选药 MRTX1133 相比，在同等剂量下，HBW-012336 的抑瘤效果显著更优。这意味着 HBW-012336 能够更有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来更好的治疗效果。不仅如此，研究人员还在人结肠癌细胞 LS513 异种移植模型中，对 HBW-012336 与西妥昔单抗的联合使用效果进行了研究。结果发现，二者联用具有明显的协同增效作用。这种联合治疗方案能够从不同的作用机制出发，共同对抗肿瘤细胞，为癌症治疗提供了新的策略和选择，有望进一步提高癌症患者的生存率和生活质量。药物的安全性是临床应用中至关重要的因素。在单药及重复给药的毒理研究中，HBW-012336 均表现出了足够的安全性，这为其后续的临床研究和长期用药提供了有力的保障。患者在接受治疗时，无需过度担心药物带来的严重不良反应，能够更加安心地接受治疗。KRAS G12D 抑制剂管线盘点在 KRAS G12D 抑制剂的研发赛道上，全球众多药企展开了激烈的角逐，呈现出百家争鸣的态势。目前，全球共有 26 款 KRAS G12D 抑制剂进入临床阶段，它们代表了各国药企在攻克这一癌症难题上的决心和努力。在众多在研的 KRAS G12D 抑制剂中，恒瑞的 HRS-4642、艾欣达伟的 AST-001 以及 Silenseed 的 siG12D-LODER 处于领先地位，这三款药物均已进入临床 II 期。恒瑞医药的 HRS-4642 是一种新型、长效、选择性 KRAS G12D 抑制剂，它能够特异性结合 KRAS G12D，进而抑制下游 MEK、ERK 蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。采用脂质体包裹制成，具有靶向给药，利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，以及可控的且持续进行药物释放等特点。在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体 I 期研究结果亮相。研究显示，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），未达到最大耐受剂量（MTD）。13 例患者至少进行了一次基线后评估，1 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受 200mg 治疗有部分缓解。18 例患者中共有 11 例患者（61.1%）病情稳定，6 例（33.3%）靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。艾欣达伟的 AST-001 是首创小分子新药，可杀伤 AKR1C3 过度表达的肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小或无影响。文献显示，在多达 15 种实体肿瘤和血液肿瘤中，特别是在多种抗药性及难治的肿瘤细胞中，例如胰腺癌、肝内胆管癌、肝细胞癌中 AKR1C3 均有高度表达，大部分 KRAS 突变的肿瘤细胞中 AKR1C3 也高度表达。其 I 期实体肿瘤的临床研究是一项首次用于人体、开放、剂量递增的 I 期临床研究，在多个临床研究机构开展。研究的主要目的为评估实体瘤受试者接受 AST-001 给药的安全性和耐受性、药代动力学特征、最大耐受剂量（MTD）和 Ⅱ 期临床推荐剂量；次要目的为评估 AST-001 单药治疗恶性肿瘤的疗效、AKR1C3 表达与疗效之间的关系、AST-001 在人体内的代谢产物谱。该研究共完成 11 个剂量组的剂量探索，受试者整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。在符合靶点要求的患者中疾病控制率达到 66.7%，客观缓解率（ORR）为 33.3%，充分展现出 AST-001 广谱抗肿瘤的特性，在 KRAS 突变的患者中也观察到明确的抗癌效果。虽然这三款注射剂在临床研究中展现出了一定的疗效和安全性，但它们都依赖注射给药，这在一定程度上限制了患者的使用便利性和治疗体验。在这样的背景下，HBW-012336 以其口服剂型的独特优势脱颖而出，成为了 KRAS G12D 抑制剂研发领域的一匹黑马。作为国内首个 IND 获批的口服 KRAS G12D 抑制剂，它直击 “便捷治疗” 的痛点，为患者提供了一种更为方便、舒适的治疗选择。正如前文所述，口服给药方式极大地提高了患者的依从性，有望改善患者的治疗效果和生活质量。这一创新剂型的出现，不仅为患者带来了新的希望，也为 KRAS G12D 抑制剂的研发开辟了新的方向。从国际格局来看，尽管全球有 26 款在研药物，但仅有 3 款进入 II 期，整体研发进程仍面临诸多挑战。而在口服赛道上，HBW-012336 的出现填补了空白，为后续的研发提供了宝贵的经验和借鉴。目前，口服 KRAS G12D 抑制剂的研发仍处于早期阶段，具有巨大的发展潜力和市场空间。从实验室到临床，HBW-012336 的 “破局” 之路HBW-012336 从实验室走向临床的历程，是一段充满挑战与突破的征程。KRAS 蛋白一直以来都是癌症药物研发领域的 “硬骨头”，其结构复杂，表面光滑且缺乏明显的药物结合位点，这使得开发能够特异性靶向 KRAS 的药物变得异常困难。尤其是针对 KRAS G12D 突变，由于其特殊的结构和生物学特性，研发难度更是可想而知。海博为药业的科研团队通过深入的研究和不懈的努力，成功设计出了 HBW-012336 。这款抑制剂通过独特的高选择性设计，能够精准地锁定 KRAS G12D 突变，与突变位点特异性结合，从而阻断 KRAS 蛋白的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖和生存信号传导。这种精准的靶向策略，为攻克 KRAS G12D 突变难题提供了新的思路和方法。在临床前验证阶段，HBW-012336 展现出了优异的性能。在结肠癌、胰腺癌小鼠模型中，它展现出了令人惊叹的抑瘤效果，抑瘤率超过 80%。这一数据表明，HBW-012336 能够有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来显著的生存获益。而且，它还具有良好的剂量耐受性，在较高剂量下也不会引发严重的不良反应，这为临床应用提供了更大的安全空间。尽管临床前数据令人鼓舞，但从实验室到临床的转化过程中仍面临诸多挑战。临床环境与实验室条件存在差异，临床疗效能否复刻实验室数据仍是未知数。如何进一步优化联合疗法，选择最佳的联合用药方案，以提高治疗效果和减少不良反应，也是亟待解决的问题。这些挑战需要科研人员和临床医生共同努力，通过严谨的临床试验和深入的研究来逐一攻克。期待在未来的 III 期临床试验中，HBW-012336 能够交出令人满意的答卷，为 KRAS G12D 突变的癌症患者带来真正有效的治疗方案。未来可期HBW-012336的临床获批，标志着中国创新药在KRAS靶点领域迈出关键一步。其口服剂型的突破，不仅为患者免去频繁注射之苦，更可能重塑全球KRAS G12D抑制剂的研发方向。尽管恒瑞等企业的注射剂暂居领先，但口服赛道的潜力已不容小觑。参考资料：1、CDE官网2、海博为药业官网END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床研究申请上市

100 项与 HBW-012336 相关的药物交易

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