HBW-012336

如果想及时收到春藤医生更新的肿瘤新药 要将我们设为★星标★ 不少肿瘤患者和家属，一直期盼能够用上不限癌种、广谱适用的抗癌方案。 大家的心愿很朴素：只要基因检测匹配靶点，就能用上对应的靶向特效药。尤其是多线治疗耐药、无后续标准方案的晚期实体瘤人群，精准靶向治疗，是延续生存期重要的突破口。 但不是所有靶点都可称为“不限癌种”靶点。 我们梳理了「成熟泛癌种靶点」、「不限癌种免疫标志物」、「潜力泛癌种靶点」、「精准筛查建议」，方便患者和家属参考。 01. 不限癌种实体瘤成熟靶点 NTRK基因融合 全球首个获批的不限癌种靶点，覆盖所有存在NTRK基因融合的实体瘤，对于多线治疗失败、无标准方案的晚期实体瘤患者，进行全面的NGS（二代测序）排查NTRK融合，可能发现“钻石突变”并带来新的靶向治疗机会。 ✅ 覆盖肿瘤：肺癌、结直肠癌、胆管癌、胰腺癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿型肿瘤等所有实体瘤。 ✅ 获批药物：拉罗替尼、恩曲替尼、佐来曲替尼多款靶向药。 ✅ 临床试验药物：TL118、VC004、BPI-28592等。 ✅ 核心优势：客观缓解率超 60%，部分患者肿瘤完全消退，实现长期带瘤生存。可穿透血脑屏障，同时控制原发灶与脑转移病灶。药物研发成熟，不良反应整体可控。 ⚠️ 客观提醒：在肺癌、结直肠癌等常见肿瘤中检出率极低（<1%），但在婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌等罕见肿瘤中检出率极高（>90%）。 RET基因融合 FDA 批准不限癌种RET基因融合适应症。 ✅ 覆盖肿瘤：非小细胞肺癌、甲状腺癌（高发）、胆管癌、结直肠癌、胰腺癌、肉瘤等。 ✅ 获批药物：塞普替尼、普拉替尼 ✅ 临床试验药物：新一代RET抑制剂SY-5007 ✅ 核心优势：跨癌种整体缓解率45%~60%，疗效持续超2年，可穿透血脑屏障，有效控制脑转移病灶。 ⚠️ 重要提醒：RET 点突变≠RET 融合，不限癌种适应症只针对融合，单纯 RET 扩增、点突变不属于这类。 ROS1融合 获益稳定的经典融合靶点，药物起效快、肿瘤控制时间持久，尤其适合合并脑转移人群。 ✅ 覆盖肿瘤：高发于肺腺癌，多见于年轻（中位年龄约50岁）、无吸烟史患者。 ✅ 获批药物：恩曲替尼、克唑替尼、瑞普替尼多款靶向药物。 ✅ 临床试验药物：他雷替尼、Zidesamtinib（JYP0322），纳入初治ROS1融合，以及克唑替尼、恩曲替尼耐药，携带 ROS1 G2032R 等继发耐药突变的实体瘤。 ✅ 核心优势：颅内病灶控制效果突出，可以同时作用颅内、颅外病灶。起效迅速，药物耐受性良好，适合长期维持治疗。 ⚠️ 客观提醒：整体人群检出率偏低，晚期肺腺癌建议常规筛查，避免错失治疗机会。 HER2高表达（IHC 3+） 广谱热门ADC靶点 ✅ 覆盖肿瘤：乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、胰腺癌等实体瘤。 ✅ 获批药物：德曲妥珠单抗（明星ADC药物）。 ✅ 临床试验药物：SHR-A1811、TQB2102。 ✅ 核心优势：疗效远超传统HER2靶向药，对多线耐药患者仍有高缩瘤率；靶向精准、副作用可控，适配晚期长期治疗。 ⚠️ 关键判定：IHC 3+是HER2 ADC药物获益的明确且最可靠的预测标志物。IHC 2+需加做FISH检测来确认基因扩增状态（IHC 2+且FISH+才视为HER2阳性）。 BRAF V600E突变 跨癌种获批适应症，需双药联合治疗，单药疗效有限。 ✅ 覆盖肿瘤：黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌等实体瘤。 ✅ 获批方案：达拉非尼+曲美替尼（双靶联合） ✅ 临床试验药物：恩可非尼、维莫非尼联合方案、HSK42360等。 ✅ 核心优势：在黑色素瘤中疗效极佳，方案成熟、临床数据充足。 ⚠️ 客观提示：黑色素瘤效果最优，消化道肿瘤单药相对低，需联合用药。例如结直肠癌中BRAF V600E突变患者对BRAF抑制剂单药治疗存在内在耐药，需联合EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）才能提高疗效。 02. 不限癌种：免疫核心标志物 MSI-H/dMMR 全球首个不限癌种免疫筛选标志物，是各大肿瘤指南（如CSCO、NCCN）推荐的必检指标 ✅ 检出概率：晚期结直肠癌4%-5%、子宫内膜癌15%-30%，胃癌15%-20%，胆管癌、肺癌、肉瘤通常＜5%。 ✅ 获批药物：帕博利珠单抗、多斯塔利珠单抗、斯鲁利单抗。此外，纳武利尤单抗也获批用于特定癌种的MSI-H/dMMR患者。 ✅ 临床试验药物：QL1706（PD-1/CTLA-4双抗）、SCTB41（PD-1/VEGF/TGF-β三抗）等。 ✅ 核心优势：不限癌种，免疫单药缓解率约40%~50%，部分患者实现长期控瘤。 TMB-H TMB-H，是继MSI-H/dMMR之后，第二个被FDA批准用于“不限癌种”免疫治疗的生物标志物。 ✅ 检出特点：在黑色素瘤、肺鳞癌、小细胞肺癌等癌种中检出率较高（约30%-40%），在消化道肿瘤（如结直肠癌、胃癌）中检出率相对较低（约10%-15%）。 ✅ 获批药物：帕博利珠单抗 ✅ 临床试验药物：替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗正在开展针对TMB-H实体瘤的临床试验。 ✅ 优劣势：弥补无靶点患者的治疗空白，但疗效不如MSI-H稳定。 💡 实用建议：通常优先筛查MSI-H/dMMR状态，若为阴性，再考虑检测TMB-H指标。 03. 潜力靶点 以下靶点有临床获益潜力，暂无全球统一泛癌种获批资质，可作为个体化、临床试验备选方案。 KRAS G12C 突变 曾经的 “难治靶点”，仅非小细胞肺癌疗效相对稳定，结直肠癌、胰腺癌易快速耐药。因为结直肠癌和胰腺癌中KRAS G12C突变的生物学行为更复杂，常伴随其他共突变（如STK11、KEAP1等），导致肿瘤细胞通过旁路信号激活或靶点二次突变等方式逃逸药物作用。 ✅ 获批药物：索托拉西布、阿达格拉西布、氟泽雷塞、格索雷塞多款靶向药。 ✅ 临床试验药物：Divarasib、JDQ443、LY3537982、JAB-21822（戈来雷塞）联合用药，重点覆盖肺癌、结直肠癌后线人群。 KRAS G12D 突变 实体瘤高频突变位点。 ✅ 获批药物：暂无全球任何地区获批上市的针对性靶向药物。 ✅临床试验药物：多个药物正在开展临床试验，GFH375、RNK08954、TSN1611、DN022150、HBW-012336等正在探索在不同癌种中的疗效和安全性。 Claudin 18.2 Claudin 18.2在胃癌、胃食管结合部癌、胰腺癌、食管癌等消化道肿瘤中高度特异性表达，是消化道肿瘤极具价值的新兴治疗靶点。 ✅获批药物：佐贝妥昔单抗获批用于Claudin 18.2 阳性、HER2 阴性晚期胃癌 / 胃食管结合部腺癌一线治疗，仅限消化道特定癌种、。 ✅临床试验药物：多款国产在研新药处于临床 Ⅱ/Ⅲ 期阶段，包括IBI343、SHR-A1904、LM-302等CLDN18.2 ADC药物，同时还有 Osemitamab、ASKB589 单克隆抗体。 MET14跳跃突变 以肺腺癌高发、疗效明确，其他实体瘤仅少量个案获益，无泛癌种获批资质。 ✅ 获批药物：赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼、特泊替尼多款靶向药 ✅临床药物：Telisotuzumab Vedotin靶向 MET 的ADC、SY-4835新一代高选择性 MET 抑制剂。 FGFR融合 胆管癌、肺癌、膀胱癌可见获益，仅部分癌种获批药物，多数实体瘤仍处于临床探索阶段。 ✅ 获批药物：佩米替尼、福巴替尼、厄达替尼，获批胆管癌或尿路上皮癌适应症。 ✅临床试验药物：贝玛妥珠单抗、Lirafugratinib、Tasurgratinib。 NRG1融合 罕见高价值靶点，阳性患者疗效优异。 ✅ 获批药物：泽诺妥珠单抗，美国获批肺癌、胰腺癌、胆管癌，暂未在国内获批。 ✅临床药物：泽诺妥珠单抗国内多中心Ⅱ期试验，纳入肺癌、胰腺癌、胆管癌、肉瘤等各类 NRG1 融合晚期实体瘤。 TP53突变 肿瘤高频突变，与恶性程度与耐药性相关，暂无成熟靶向药。 ✅ 获批药物：暂无广谱靶向药物获批。 ✅临床试验药物：Rezatapopt，JAB-30355，仅针对 TP53 Y220C 单一亚型突变开展实体瘤试验，绝大多数 TP53 其他突变亚型暂无特异性靶向新药。 04. 精准筛查：怎么查？ 检测方案选择 检测方案选择：首选大Panel NGS全面基因检测，能全面覆盖大量基因（包括NTRK、RET、ROS1等罕见融合靶点）及不限癌种靶点，相比小Panel（小基因套餐）漏检、误检的概率更低，是晚期、复发、罕见肿瘤或需全面评估靶点患者的优选。 性价比优选：结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌患者，初诊时（尤其是初诊晚期或需评估免疫治疗机会时常将MMR（错配修复）免疫组化（IHC）或MSI（微卫星不稳定性）检测作为初筛，能快速确定对免疫治疗（如PD-1抑制剂）敏感的MSI-H/dMMR人群。 避坑提醒：单纯免疫组化无法检出基因融合，小基因套餐易遗漏罕见核心靶点。 优先筛查的4类患者 •多线化疗、靶向治疗耐药，无标准治疗方案的晚期实体瘤患者。 • 常规靶点（EGFR、KRAS等）全部阴性，无有效治疗方案的患者 • 罕见肿瘤：软组织肉瘤、分泌性癌、原发不明肿瘤等。 • 年轻肿瘤：基因突变概率更高、罕见靶点占比更高、 核心总结 1. 不限癌种、成熟靶点：NTRK、RET融合、ROS1融合、HER2（IHC3+）、BRAF V600E、MSI-H/dMMR、TMB-H。 2. 不限癌种、潜力靶点：KRAS G12C 突变、KRAS G12D 突变、Claudin 18.2、MET14跳跃突变、FGFR融合、NRG1融合、TP53突变。 2. 晚期耐药、罕见肿瘤、常规靶点阴性患者，优先做大Panel NGS检测，最大化挖掘精准治疗机会。

KRAS G12D是最常见的KRAS突变亚型，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中占据重要地位。2026年，这个曾经“不可成药”的靶点正迎来历史性突破——多款药物已进入III期临床，多个在研药物获FDA突破性疗法认定。本文为您全面梳理KRAS G12D靶点概况及当前正在招募中的临床试验项目。 一、KRAS G12D靶点概述 KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因之一。作为一种分子开关，KRAS在GDP结合的非活性状态与GTP结合的活性状态之间循环，调控细胞生长、增殖和存活的下游信号通路。在KRAS的众多突变亚型中，G12D是最常见的致癌RAS突变，约占所有KRAS突变癌症的29%。 KRAS G12D突变在不同肿瘤类型中的分布呈现显著的组织特异性。在胰腺导管腺癌中突变频率最高，约90%的胰腺癌患者存在KRAS突变，其中G12D约占40%。在结直肠癌中，约40%至45%的患者存在KRAS突变，其中G12D约占15%。在非小细胞肺癌中，约5%的患者携带KRAS p.G12D变异。此外，G12D突变也见于胆管癌等其他实体瘤类型。 KRAS G12D不仅是频率最高的KRAS突变亚型，也是比G12C更强的致癌驱动因子。其在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中的高发率，使其成为肿瘤靶向治疗领域亟待攻克的核心靶点。然而截至目前，全球尚无针对KRAS G12D靶点的药物获批上市，临床上存在巨大未被满足的需求。 二、KRAS G12D药物格局 KRAS G12C抑制剂的成功上市（索托拉西布和阿达格拉西布）彻底颠覆了KRAS“不可成药”的传统认知。在此基础上，RAS靶向治疗已从G12C单点突破，进入G12D、Pan-KRAS和Pan-RAS(ON)多路线推进的新阶段。 当前KRAS G12D的药物研发已形成多元化的格局。G12D选择性共价抑制剂的代表药物是Zoldonrasib，通过靶向活性状态KRAS G12D发挥作用。G12D选择性非共价抑制剂的代表药物包括MRTX1133、VS-7375和DN022150，通过可逆结合KRAS G12D突变蛋白发挥作用。蛋白降解剂（PROTAC）的代表药物是Setidegrasib和LT-010391，通过泛素-蛋白酶体系统降解KRAS G12D蛋白。口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂的代表药物是GFH375，能够双重抑制KRAS G12D的活性与非活性状态。 2026年ASCO大会上，多个KRAS G12D选择性抑制剂公布了令人鼓舞的早期临床数据，提示这类药物有望在多类实体瘤（如胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌）的治疗中发挥重要作用。目前全球多款KRAS G12D靶向药已进入临床阶段，其中多项已启动或即将启动III期临床。 三、已上市药物情况 截至目前，全球尚无针对KRAS G12D靶点的药物获批上市。目前全球已上市的抗RAS药物均为KRAS G12C靶点抑制剂，包括索托拉西布和阿达格拉西布。KRAS G12D患者目前仍缺乏针对性的靶向治疗选择。 四、2026年正在招募中的KRAS G12D临床试验汇总 以下为截至2026年7月，正在招募中或即将启动的重点KRAS G12D靶向药物临床试验信 以下为截至2026年7月，正在招募中或即将启动的重点KRAS G12D靶向药物临床试验信息，按药物逐一列出。 1、RNK08954单药治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤（I期） RNK08954是珃诺生物开发的可逆KRAS G12D抑制剂。本研究为一项评价RNK08954在中国KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效的多中心、开放的I期临床研究。 试验分期为I期，适应症为KRAS G12D突变晚期实体瘤。治疗方案为RNK08954片单药口服，每日一次，三周为一个给药周期。在无不可接受的毒性、疾病进展或撤回知情同意的情况下，患者可继续接受研究治疗。 报名材料包括病理报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血项报告和CT报告。 2、RNK08954联合IN10018治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤（Ib/II期） 本研究为一项评估IN10018联合RNK08954治疗KRAS G12D突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期临床试验。 试验分期为Ib/II期，适应症为KRAS G12D突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤。治疗方案为IN10018片联合RNK08954片，IN10018用法用量为100mg每日一次，持续用药直至疾病进展或不耐受。 报名材料包括病理报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血项报告和CT报告。 3、TSN1611治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤（I/II期） TSN1611是苏州泰励生物开发的KRAS G12D抑制剂。本研究为TSN1611治疗KRAS G12D突变的晚期实体瘤受试者的I/II期研究。 试验分期为I期和II期，适应症为KRAS G12D突变的局部晚期或转移性实体瘤。治疗方案为TSN1611片口服，按方案规定使用。 报名材料包括病理报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血项报告和CT报告。 4、DN022150治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤（I/IIa期） DN022150是青峰医药子公司科睿药业开发的KRAS G12D非共价选择性抑制剂。本研究为评估注射用DN022150在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的I/IIa期临床试验。 试验分期为I期，适应症为携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤。治疗方案为DN022150注射液单臂给药，设450mg和650mg两个剂量组，每周一次，四周为一个周期。 报名材料包括病理报告、基因检测报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血象报告和影像报告。 5、QLC1101联合用药治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤（Ib/II期） 本研究为一项评价QLC1101联合用药治疗携带KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和有效性的Ib/II期临床研究。 试验分期为Ib/II期，适应症为已知KRAS G12D阳性的经治晚期非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。治疗方案分为多个队列。队列1为QLC1101联合QL1203；队列2为QLC1101联合QL2107；队列3为QLC1101联合QL1706；队列4为QLC1101联合多西他赛。其中II期队列2针对KRAS G12D阳性初治肺癌患者。 报名材料包括病理报告、基因检测报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血象检查和影像报告。 6、HBW-012336胶囊治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤（I/II期） 本研究为HBW-012336胶囊在中国携带KRAS G12D突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、初步有效性和药代动力学特征的多中心、开放性I/II期临床研究。 试验分期为I期和II期，适应症为明确KRAS G12D突变的胰腺癌和肺癌。治疗方案为HBW-012336胶囊口服给药。 报名材料包括病理报告、基因检测报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血项报告和CT报告。 7、GFH375单药治疗经治KRAS G12D突变转移性胰腺癌（III期） 本研究为一项比较GFH375单药与研究者选择化疗治疗KRAS G12D突变型经治转移性胰腺癌患者的有效性及安全性/耐受性的多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究。 试验分期为III期，适应症为经治胰腺癌。试验药组为GFH375单药口服。对照组为研究者选择的化疗方案，包括白蛋白紫杉醇、替吉奥、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康脂质体或吉西他滨。 报名材料包括病理报告、基因检测报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血项报告和CT报告。 8、GFH375单药与联合用药一线治疗KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌（II期） 本研究为一项探索GFH375单药与联合用药一线治疗KRAS G12D突变型晚期非小细胞肺癌的有效性、药代动力学和安全性/耐受性的多中心、开放标签、随机化临床研究。 试验分期为II期，适应症为KRAS G12D突变型晚期非小细胞肺癌一线治疗。试验药组为GFH375单药口服。对照组包括GFH375联合西妥昔单抗（爱必妥）以及GFH375联合培美曲塞二钠（尼赛）。GFH375是一种靶向KRAS G12D突变的高选择性、口服、非共价小分子抑制剂，每日一次口服给药。西妥昔单抗是一种作用于表皮生长因子受体的靶向抗体。 报名材料包括病理报告、基因报告、既往治疗方案、末次出入院记录、最近一次血项报告和CT报告。 9、GFH375对比多西他赛治疗经治KRAS G12D突变非小细胞肺癌（III期） 本研究为一项评估GFH375对比多西他赛治疗既往标准治疗失败的KRAS G12D突变的局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌试验参与者的随机对照、开放标签、多中心III期临床研究。 试验分期为III期，适应症为KRAS G12D突变的标准治疗失败的非小细胞肺癌。治疗方案为GFH375口服对比多西他赛化疗。 报名材料要求包括病理报告和基因检测报告（需明确显示KRAS G12D突变，不接受只有突变结果页，需含完整结果内容页），以及近期门诊病历、住院病历和出院小结，需包含患者年龄、分期、肿瘤治疗史及末次抗肿瘤治疗具体时间。组织切片要求为手术标本6张或活检标本10张。 五、患者参与临床试验的关键信息 多数KRAS G12D临床试验的通用入组标准包括：经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤；肿瘤组织或血液检测证实携带KRAS G12D突变；经标准治疗失败、不耐受标准治疗或无标准治疗方案；ECOG体能状态评分0或1分；年龄通常18周岁以上。主要排除标准包括：既往接受过KRAS G12D抑制剂或降解剂或Pan-RAS抑制剂治疗；活动性未治疗脑转移；严重器官功能障碍；携带其他可靶向治疗的驱动基因突变。 患者或家属可通过以下途径了解具体招募信息：查询ClinicalTrials.gov，使用各研究的NCT编号检索详细入排标准；联系各研究中心，全国多家三甲医院及国际多中心均有开展；关注医院I期临床试验病房的招募公告；咨询相关药企的患者援助或招募热线。 温馨提示： 临床试验的入排标准因研究而异，具体是否适合参与需由研究医生根据患者的详细病情和基因检测报告进行综合评估。建议携带完整病历资料前往相关研究中心咨询。六、总结与展望 KRAS G12D作为最常见的KRAS突变亚型，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中具有重要的临床意义。尽管目前全球尚无针对该靶点的药物获批上市，但2026年正处于KRAS G12D靶向治疗从“0到1”突破的关键时期。 Zoldonrasib已获FDA突破性疗法认定，III期RASolute 305研究正在全球推进。Setidegrasib作为首个KRAS G12D蛋白降解剂，III期研究已在非小细胞肺癌中启动。LT-010391作为全球首创的口服KRAS G12D PROTAC，已完成首例患者给药。GFH375获FDA快速通道认定，III期研究正在招募中。 随着多项III期临床试验的密集推进，KRAS G12D靶向治疗有望在未来一到三年内迎来首个获批药物。对于携带KRAS G12D突变的肿瘤患者而言，当前正是积极参与临床试验、获得前沿治疗机会的重要窗口期。希望本文能为患者及家属提供有价值的参考，助力寻找到合适的治疗机会。 【SMO随访专家】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验正在招募患者！ 注：此项目为临床试验项目，具体开展时间、补助等详情，请以研究中心通知和知情同意书为准，更多项目请关注“smo 随访专家“公众号。