HBW-012336

近年来，针对KRAS非G12C突变（包括G12D、G12V、G12R、G12S、G12A、G13D及Q61等）的靶向治疗研究取得显著进展。目前，共有15项相关临床试验正在开展，涵盖I期、I/II期及II期研究，为携带此类突变的晚期实体瘤患者提供了新的治疗选择。 KRAS G12D突变口服靶向药临床试验 单药治疗临床试验 RNK08954片（珃诺生物医药） 该药为口服KRAS G12D突变抑制剂，正在开展一项IIa期临床研究，旨在评估其治疗KRAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌的有效性和安全性。研究针对标准治疗失败、不耐受或不适用标准治疗的晚期实体瘤患者，用药方案为每日一次，3周为一个周期。试验中心分布于杭州、长沙、武汉、上海、郑州、合肥、济南、贵阳、天津等多个城市。 HBW - 012336胶囊（海博为药业） 作为口服KRAS G12D抑制剂，该药具有高活性、高选择性及高组织靶向性，成功解决了口服生物利用度低的国际难题。临床前研究显示，其对多种G12D突变肿瘤细胞系具有显著抑制作用，尤其在胰腺、肠道和肺等高突变率组织中表现突出。目前正在开展I期临床试验，针对局部晚期或转移性实体瘤患者。 HS - 10529片（翰森制药） 这是一种高选择性小分子KRAS G12D抑制剂，于2025年4月15日获得国家药监局临床试验批准。临床前研究显示其具有良好的药效活性、药代动力学特征和安全性，适用于KRAS G12D突变的晚期实体瘤，包括胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等。 GFH375片（劲方医药） 该口服小分子KRAS G12D抑制剂通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合。研究已进入I/II期阶段，并于2025年2月完成II期首例患者入组。试验覆盖胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种晚期实体瘤，在上海市胸科医院、中国医学科学院肿瘤医院等近20家中心开展。 HRS - 6093片（恒瑞医药） 作为一种新型、高效、选择性口服KRAS G12D抑制剂，该药能够特异性结合KRAS G12D突变蛋白，发挥抗肿瘤作用，目前正在开展针对KRAS G12D突变实体瘤的临床试验。 联合治疗临床试验 GFH375联合治疗方案（劲方医药） 该Ib/II期研究评估GFH375联合西妥昔单抗或化疗治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤的疗效。其中，GFH375联合化疗方案针对一线胰腺导管腺癌患者。该试验于2025年9月获国家药监局批准，并已完成首例患者给药。 HRS - 4642联合尼妥珠单抗（恒瑞医药） 该探索性临床研究针对经系统治疗失败的KRAS G12D突变复发或转移性胰腺导管腺癌患者，采用HRS - 4642联合尼妥珠单抗方案。研究时间为2024年10月1日至2027年1月31日，在四川大学华西医院实施。 HRS - 4642联合其他药物方案（恒瑞医药） 该试验评估HRS - 4642联合阿德布利单抗及化疗（培美曲塞二钠、顺铂、卡铂）在晚期KRAS G12D突变实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。 泛KRAS抑制剂临床试验 国产泛KRAS抑制剂 甲苯磺酸ZG2001片（泽璟制药） 作为新型口服泛KRAS突变抑制剂（1类新药），该药通过特异性结合SOS1催化区域，阻断其与失活状态KRAS - GDP的相互作用，减少KRAS - GTP激活状态的形成。研究覆盖G12C、G12D、G12V等多种KRAS突变类型，适用于晚期实体瘤患者。试验在浙江、河南、北京、辽宁、江西、重庆、湖南等地开展，但既往接受过SOS1抑制剂治疗的患者不可参与。 JAB - 23E73片（加科思药业） 该口服泛KRAS抑制剂可同时抑制活性及非活性状态的KRAS，对HRAS和NRAS无明显抑制。其覆盖的突变类型包括G12D、G12V、G12R、G12S、G12A、G13D及Q61H等。临床前数据显示，在胰腺癌PDX模型中，其肿瘤抑制率比同类药物RMC - 6236高5 - 10倍。该药于2024年11月在中国完成首例患者给药，动物实验显示其口服生物利用度为78%，半衰期为9.2小时。 JYP0015片（嘉越医药） 这是一种口服小分子泛RAS抑制剂（1类新药），通过形成RAS - 亲环蛋白A复合物来阻断RAS信号传导。该I/II期临床试验针对非小细胞肺癌等RAS突变晚期实体瘤患者，为多种KRAS突变类型提供了潜在治疗选择。 总结 随着多项临床试验的推进，针对非G12C KRAS突变及G12D靶向药的研究正逐步改变晚期实体瘤的治疗格局。这些研究不仅覆盖了多种突变类型，还探索了单药及联合治疗的潜力，为患者带来了新的希望。