PD-1/PD-L1inhibitors (Sunshine Lake)

当地时间5月15日，罗氏正式宣布，其PD-L1抑制剂Tecentriq（阿替利珠单抗）及其皮下制剂Tecentriq Hybreza，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于膀胱切除术后、经Natera公司Signatera检测确认存在循环肿瘤DNA分子残留病（ctDNA MRD）的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）成人患者的辅助治疗。 这是全球首个获得FDA批准的ctDNA指导型肿瘤免疫疗法，标志着肿瘤精准治疗正式迈入全新的分子残留病（MRD）时代，为膀胱癌术后治疗提供了全新的精准路径。关键临床数据：死亡风险显著降低41%，疗效明确可期 此次新适应症的获批，核心依托于罗氏III期IMvigor011研究的积极数据——该研究也是全球首个通过前瞻性试验，证实ctDNA指导治疗可显著改善MIBC患者生存预后的III期临床试验，其数据说服力备受行业认可。 该研究共纳入761例膀胱癌术后患者，对其开展了超过一年的连续ctDNA动态监测，最终筛选出250例ctDNA MRD阳性患者进入核心治疗阶段，这些患者被随机分配至Tecentriq治疗组与安慰剂对照组，接受规范干预。 研究结果显示，Tecentriq治疗组表现出显著的生存优势： 将患者的疾病复发或死亡风险降低了36% 将膀胱癌特异性死亡风险降低了41% 同步获批的还有Natera公司的Signatera检测，该检测将作为此次新适应症的专属伴随诊断手段，仅ctDNA MRD阳性患者可纳入Tecentriq治疗范围，实现“精准筛选、精准治疗”。从失败到逆袭：罗氏精准化战略转型，打破治疗困局 值得关注的是，此次新适应症的成功获批，是罗氏在MIBC治疗领域的一次关键逆袭。早在2020年，Tecentriq针对MIBC的IMvigor010研究，因在未经筛选的全体MIBC术后患者中未能达到无病生存期的主要终点，遗憾宣告失败。 此次罗氏彻底调整治疗策略，摒弃传统“一刀切”的粗放治疗模式，转而通过ctDNA MRD检测，精准锁定真正存在复发高风险、且最有可能从免疫治疗中获益的患者群体，精准匹配治疗方案，最终实现了临床研究的成功突破。 罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士表示：“将我们的癌症免疫疗法Tecentriq与前沿的MRD检测技术相结合，既能更精准地识别出需要积极干预的患者，也能让众多低风险患者避免不必要的治疗及相关副作用，这正是精准肿瘤学的核心价值所在。”改变临床实践：告别“经验性治疗”，迈入精准分层时代 肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是一种侵袭性极强的泌尿系统恶性肿瘤，目前临床标准治疗方案为膀胱切除术联合辅助化疗，但全球每年有超过15万名接受手术治疗的患者，其中近一半会出现癌症复发，术后治疗的精准性亟待提升。 传统临床实践中，医生主要依靠肿瘤分期来判断患者是否需要术后辅助治疗，但这种方式存在明显局限性，难以精准捕捉患者的复发风险。而ctDNA MRD检测可实现“早于影像学”的肿瘤监测，在常规影像学检查发现肿瘤复发之前，就能从患者血液中捕捉到癌症的分子痕迹，为精准判断复发风险提供了可靠依据。 膀胱癌倡导网络（Bladder Cancer Advocacy Network）首席执行官Meri-Margaret Deoudes指出：“这一批准将有效解决MIBC术后治疗的不确定性难题，让临床医生能够针对性地为复发风险最高的患者提供个体化治疗，同时让低风险患者免受不必要治疗带来的身体负担与副作用，意义重大。”膀胱癌市场竞争加剧，精准化成核心竞争力 作为首个进入膀胱癌治疗领域的PD-L1抑制剂，Tecentriq早在2016年就已获批用于特定尿路上皮癌患者的治疗。此次ctDNA指导下的新适应症获批，进一步强化了其精准治疗优势，也让其在竞争日趋激烈的膀胱癌市场中占据了独特地位。 目前，全球各大药企均在膀胱癌领域积极布局PD-1/PD-L1抑制剂，市场竞争持续升温： 阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤单抗）于去年率先获批，成为首个获得MIBC围手术期适应症的免疫疗法； 百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（纳武利尤单抗）在2021年已获得MIBC术后辅助治疗适应症批准； 默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）与辉瑞的抗体药物偶联物Padcev（恩诺单抗）联合疗法，近期在多个膀胱癌患者人群中取得多项临床试验成功，逐步扩大市场布局。 罗氏表示，目前正将这种ctDNA指导的治疗模式，拓展至其他多种实体瘤的临床研究中。业内普遍认为，此次Tecentriq新适应症的获批仅仅是一个开端，未来，分子残留病（MRD）指导的精准治疗，有望成为更多实体瘤的标准治疗模式，推动肿瘤治疗进入更精准、更高效的新时代。 参考来源：https://www.fiercepharma.com/pharma/roches-tailored-ctdna-guided-approach-tecentriq-pays-post-surgical-bladder-cancer-nod 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

摘要 铜绿假单胞菌注射液（简称PA-MSHA）是一种经过基因改造的细菌制剂。本文用通俗易懂的方式，为您介绍这种药物在乳腺癌治疗中的研究情况。基础研究告诉我们，PA-MSHA能够“识别”并攻击乳腺癌细胞，还能调动人体自身的免疫系统一起对抗肿瘤。临床研究证实，将PA-MSHA与化疗或放疗联合使用，可以显著提高治疗的有效率，减轻恶心、呕吐、白细胞降低等化疗副作用，还能减少手术后皮下积液和淋巴漏等并发症。对于已经发生转移的乳腺癌患者，使用PA-MSHA后如果出现适度的发烧或皮肤硬结等反应，往往预示着更好的治疗效果。PA-MSHA的安全性较好，最常见的不良反应是注射部位红肿和一过性发热，大多不需要特殊处理。本文还对PA-MSHA未来的应用方向进行了展望。 关键词：铜绿假单胞菌注射液；PA-MSHA；乳腺癌；免疫治疗；副作用引言 乳腺癌是威胁女性健康最常见的恶性肿瘤。虽然手术、化疗、放疗等治疗手段不断进步，但很多患者仍然面临两个难题：一是化疗的毒副作用太大，恶心呕吐、掉头发、白细胞下降让患者苦不堪言；二是手术后容易出现皮下积液、淋巴漏等并发症，影响伤口愈合，延误后续治疗。 那么，有没有一种药物，既能帮助化疗更好地杀灭肿瘤，又能减轻化疗的副作用，还能促进术后伤口愈合呢？铜绿假单胞菌注射液（简称PA-MSHA）就是这样一种“多面手”。它原本是一种经过基因改造的细菌，但它不会让人生病，反而能激活人体的免疫系统去攻击癌细胞。本文将从PA-MSHA的“身世”说起，用通俗的语言为您介绍它的作用原理、临床疗效和安全性。1. 背景与历史：一种细菌的“华丽转身”1.1 从致病菌到抗癌药 铜绿假单胞菌是一种广泛存在于自然环境中的细菌，它有时候会引起伤口感染。但科学家很早就发现，如果把这个细菌“杀死”（热灭活），它反而能成为一种疫苗，帮助人体抵抗感染。 我国著名的微生物学家牟希亚教授经过多年研究，用一种特殊的技术（基因工程）对铜绿假单胞菌进行了改造。改造后的细菌最大的变化是：它的表面长出了密密麻麻的、像头发丝一样的“菌毛”，这些菌毛能够特异性地识别和结合肿瘤细胞。牟教授把这个改良后的菌株命名为“铜绿假单胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株”，简称PA-MSHA [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院，2009]。1.2 PA-MSHA与普通铜绿假单胞菌有什么不同？ 普通的热灭活铜绿假单胞菌（简称PA）只能作为疫苗增强免疫力，但没有直接杀灭肿瘤细胞的能力。而PA-MSHA因为多了那些特殊的菌毛，就获得了“主动攻击”肿瘤细胞的本领。在显微镜下，可以清楚地看到PA-MSHA菌体周围密布着细直的菌毛，而普通PA则没有 [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院，2009]。2. 作用机制：PA-MSHA是如何对抗乳腺癌的？ 为了让非专业人士也能理解，我们用几个形象的比喻来解释PA-MSHA的作用机制。2.1 识别并“锁死”癌细胞的生长开关 乳腺癌细胞表面有一种叫做“表皮生长因子受体（EGFR）”的蛋白质，它就像癌细胞的“生长开关”。正常情况下，这个开关被打开后，癌细胞就会不断分裂增殖。有趣的是，这个“开关”上面有很多“糖分子”（甘露糖），而PA-MSHA表面的菌毛正好能识别这些糖分子。PA-MSHA就像一把“钥匙”，插进这个开关里，但不是打开它，而是卡住它，让开关失效 [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院，2010]。 科学家通过实验证实，用PA-MSHA处理乳腺癌细胞后，EGFR的活性（磷酸化水平）下降了40%到90%，而且用的药越多，效果越强。更重要的是，这种作用可以被“甘露糖”这种糖分子所阻断，说明PA-MSHA确实是靠识别糖分子来发挥作用的 [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院，2010]。2.2 诱导癌细胞“自杀”（凋亡） 癌细胞之所以可怕，是因为它们“长生不老”，正常情况下应该死亡的细胞却一直活着。PA-MSHA能够重新启动癌细胞内部的“自杀程序”，医学上称为“凋亡”。 科学家发现，PA-MSHA处理乳腺癌细胞后，细胞内一群叫做“Caspase”的蛋白质被激活了。Caspase就像是细胞内的“刽子手”，一旦被激活，就会把癌细胞从内部拆解掉。实验显示，PA-MSHA处理24小时后，乳腺癌细胞中出现了典型的凋亡改变：细胞核皱缩、染色质断裂成碎片 [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院，2009]。2.3 调动人体的“免疫大军” PA-MSHA不仅能直接攻击癌细胞，还能激活人体自身的免疫系统，让免疫细胞去识别和消灭癌细胞。这就像是给身体的“警察部队”下达了通缉令。 研究人员在小鼠肺癌模型中发现，注射PA-MSHA后，小鼠体内的树突状细胞（可以理解为“侦察兵”）成熟度提高了，T细胞（可以理解为“特种部队”）的数量也明显增加。进一步的研究发现，PA-MSHA是通过结合免疫细胞表面的“Toll样受体4（TLR4）”来发挥作用的。如果把小鼠的TLR4基因敲除，PA-MSHA的免疫激活作用就消失了 [Zhang, 复旦大学，2014]。2.4 抑制癌细胞的“转移能力” 癌细胞转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。PA-MSHA能够降低癌细胞分泌的一些“破坏性”物质，比如VEGF（血管内皮生长因子）和MMP-9（基质金属蛋白酶-9），这些物质的作用是帮助癌细胞在体内“开路”和“造血管”。同时，PA-MSHA还能增加一种叫做E-钙粘蛋白的物质，它能让癌细胞之间粘得更紧，不容易脱落和扩散。 在动物实验中，接受PA-MSHA治疗的小鼠，肺转移结节的数量和大小分别减少了61%和46% [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院，2010]。2.5 帮助化疗药物克服耐药 有些乳腺癌患者对化疗药物（如阿霉素）产生了耐药性，导致治疗效果下降。研究发现，耐药癌细胞中两种蛋白质（Nrf2和p62）的水平异常升高。而PA-MSHA能够降低这两种蛋白质的水平，让癌细胞重新变得对化疗敏感。在动物实验中，PA-MSHA处理延缓了耐药乳腺癌移植瘤的生长 [Wei, 复旦大学附属肿瘤医院，2016]。3. 临床应用：PA-MSHA在乳腺癌患者中的效果3.1 联合新辅助化疗：让肿瘤“缩水”更快 新辅助化疗是指在手术前进行的化疗，目的是让肿瘤缩小，为手术创造更好的条件。多项临床研究证实，在新辅助化疗的基础上加用PA-MSHA，可以显著提高化疗的有效率。 有效性显著提高：中南大学湘雅二医院的陈卫东等（2009）将60例乳腺癌患者分为两组，一组单用化疗（TAC方案），另一组化疗联合PA-MSHA。结果显示，联合用药组的有效率（肿瘤缩小超过一半的患者比例）在化疗2个周期后为76.7%，而单用化疗组仅为56.7%；到第4个周期后，联合用药组的有效率高达93.3%，单用化疗组为73.3%。这意味着，加用PA-MSHA后，每100个患者中就有多20个人获得良好的疗效。 更令人振奋的是，联合用药组中有76.7%的患者只用了2个周期化疗就达到了手术条件，而单用化疗组只有26.7%。这大大缩短了患者在手术前等待的时间 [陈卫东, 中南大学湘雅二医院，2009]。 天津医科大学附属肿瘤医院的毛启新等（2010）也得出类似结论：联合PA-MSHA组的总缓解率为85%，单用化疗组为60%。虽然联合用药组的病理完全缓解率（手术后肿瘤标本中找不到癌细胞）更高（30% vs 10%），但由于病例数较少，统计学上还没有明显差异。 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的周丹等（2010）在42例局部晚期乳腺癌患者中发现，联合PA-MSHA组的有效率为75.0%，单用化疗组为54.6%。 免疫指标明显改善：癌症患者常常存在免疫功能的紊乱，特别是“Th1/Th2失衡”。Th1细胞主要负责抗肿瘤免疫，Th2细胞主要负责体液免疫。肿瘤患者往往出现Th2占优势的“免疫抑制”状态。 毛启新等（2010）检测了患者血液中的细胞因子后发现，联合PA-MSHA治疗后，代表Th1功能的IFN-γ和IL-2水平显著升高，而代表Th2功能的IL-4和IL-10水平显著降低。这说明PA-MSHA能够“纠偏”，把免疫系统从抑制状态拉回到抗肿瘤状态。 化疗副作用明显减轻：化疗最让人害怕的副作用就是恶心呕吐、白细胞降低和脱发。陈卫东等（2009）的研究发现，联合PA-MSHA组恶心呕吐的发生率为66.7%，而单用化疗组为100%；骨髓抑制（白细胞降低）的发生率分别为63.3%和93.3%；脱发的发生率分别为66.7%和100%。而且，副作用的严重程度也明显减轻（如Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制的发生率，联合组为15.8%，单用组为42.9%）。 更让人惊喜的是，联合用药组患者的“体能状态”（Karnofsky评分）在化疗前后没有明显下降（90分 vs 85分），而单用化疗组则从90分下降到80分。这说明PA-MSHA让患者更能“扛得住”化疗的打击。3.2 联合放疗：提高术后复发患者的控制率 有些乳腺癌患者在手术后仍然会出现局部复发，这时候需要接受放疗。江西省南昌大学上饶医院的柳晓咏等（2013）对60例术后复发的乳腺癌患者进行了研究，一组单纯放疗，另一组放疗联合PA-MSHA。结果显示，联合治疗组的局部控制率（肿瘤完全消失或缩小超过30%）为96.67%，而单纯放疗组为73.33%。而且，联合治疗组只有4例出现轻度发热，没有其他明显不良反应。3.3 治疗转移性乳腺癌：免疫反应预示着好疗效 对于已经发生远处转移的乳腺癌患者，治疗更加困难。复旦大学附属肿瘤医院的Lv等（2015）开展了一项II期临床研究，纳入了97例既往已经用过多种化疗药物（蒽环类和紫杉类）但病情仍然进展的HER2阴性转移性乳腺癌患者。治疗方案是PA-MSHA联合口服化疗药卡培他滨。 虽然从整体上看，中位无进展生存期（从治疗开始到肿瘤进展或死亡的时间）为4.0个月，并没有比历史数据好很多。但是，有一个非常有趣的发现：在24例出现“中度免疫相关不良反应”的患者中，中位无进展生存期达到了8.2个月，而没有或仅有轻度反应的患者只有3.1个月；中位总生存期也从16.4个月延长到了25.4个月。 这些“免疫相关不良反应”包括发烧、注射部位皮肤硬结、皮疹等，说明患者的免疫系统被激活了。这个发现告诉我们，PA-MSHA的疗效可能和它激活免疫系统的能力密切相关——出现适度免疫反应的患者，恰恰是获益最大的患者。3.4 术后并发症的防治：让伤口愈合更快3.4.1 减少皮下积液 乳腺癌手术后，很多患者会出现皮下积液——就像皮肤下面鼓起一个“水包”，里面是淋巴液和渗出液。这是乳腺癌术后最常见的并发症，发生率高达15%-60%。皮下积液不仅让患者不舒服，还可能导致伤口感染、皮瓣坏死，甚至延误后续的化疗和放疗。 多项研究证实，在手术创面喷洒PA-MSHA可以显著减少皮下积液的发生： ● 山东省潍坊市人民医院的马富懿等（2009）对97例术后皮下积液患者进行治疗，PA-MSHA组平均积液消失时间为9.84天，而常规治疗组需要16.36天。 ● 兰州大学第二医院的宋爱琳等（2012）发现，术中喷洒PA-MSHA的患者术后皮下积液发生率仅为12%，而对照组为30%。 ● 湖北省肿瘤医院的喻满成等（2018）分析了236例患者，使用PA-MSHA的患者总引流量更少（487ml vs 503ml），引流管留置时间更短（8.4天 vs 9.6天），皮下积液发生率更低（6.7% vs 18.2%）。 ● 四川大学华西医院的冯小娟等（2019）专门针对“顽固性皮下积液”（拔管20天后还存在的积液）进行研究，发现把PA-MSHA直接注射到积液腔内，可以显著缩短引流时间（8天 vs 15.7天），减少总引流量，并且没有一例复发（对照组有5例复发）。3.4.2 治疗淋巴漏 广东省东莞市人民医院的张蓉等（2015）研究了PA-MSHA治疗乳腺癌术后淋巴漏的效果。淋巴漏是腋窝淋巴结清扫后，淋巴液从损伤的淋巴管持续渗出的情况。研究发现，PA-MSHA联合加压包扎的治愈率为76.7%，有效率为96.7%，而常规方法（穿刺抽液+加压包扎）的治愈率只有20.0%，有效率66.7%。3.5 治疗乳腺癌癌性溃疡：让破溃的伤口愈合 有些乳腺癌患者因为肿瘤生长迅速，皮肤被“撑破”，形成癌性溃疡。这种溃疡因为里面长满了癌细胞，很难愈合，还伴有恶臭和感染，严重影响患者的生活质量。 中南大学湘雅医院的王浩等（2010）用PA-MSHA联合化疗治疗了7例癌性溃疡患者，结果有5例溃疡完全愈合，1例明显缩小，有效率85.7%。而单用化疗的6例患者中，只有2例有效（33.3%）。更值得一提的是，有一例患者因为身体太差无法耐受化疗，单用PA-MSHA治疗（表面喷涂+局部注射），溃疡也明显好转。这说明PA-MSHA不依赖化疗也能发挥治疗作用。3.6 最新大型临床试验：强有力证据 2023年，复旦大学附属肿瘤医院的Gong等（2023）发表了一项随机、对照、双盲的II期临床试验，这是目前关于PA-MSHA在乳腺癌新辅助化疗中最权威的研究之一。该研究纳入了75例HER2阴性乳腺癌患者，随机分为两组：一组接受化疗+PA-MSHA，另一组接受化疗+安慰剂（患者和医生都不知道用的是哪个，保证了结果的客观性）。 结果非常明确：PA-MSHA组的客观缓解率（ORR）为86.5%，安慰剂组为60.5%，相差26个百分点（P=0.011）。也就是说，每4个用PA-MSHA的患者中，就比不用药的人多出1个获得良好疗效。病理完全缓解率（pCR）虽然PA-MSHA组更高（16.2% vs 10.5%），但统计学上还没有显著差异（可能与病例数不够多有关）。 免疫相关不良反应在PA-MSHA组更常见（64.9% vs 28.9%），主要是注射部位皮肤硬结（56.8%）、发热（27.0%）和皮疹（8.1%），但都是轻中度的，患者可以耐受。重要的是，出现这些免疫反应的患者，临床反应更好（95.8% vs 69.2%），无病生存期也更长（风险比0.20）。 免疫功能检测证实，PA-MSHA治疗后，患者外周血中的T细胞比例、CD8⁺/CD4⁺ T细胞比值（反映免疫活化状态）、CD8⁺CD28⁺ T细胞（杀伤性T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）的比例都升高了，同时血清中的抗肿瘤细胞因子IFN-γ升高，促肿瘤细胞因子IL-4降低。3.7 三阴性乳腺癌的体外研究 三阴性乳腺癌（ER、PR、HER2均为阴性）是乳腺癌中恶性程度最高、治疗最困难的一种亚型。兰州大学第二医院的崔乐（2021）在实验室中研究了PA-MSHA联合紫杉醇对三阴性乳腺癌细胞的作用。结果发现，两药联用比单用任何一种药物都能更有效地抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡。联合用药组的凋亡率达到83%以上，而单药组只有60%左右。分子机制研究发现，PA-MSHA能够调节凋亡相关蛋白（升高促凋亡的BAX，降低抗凋亡的BCL-2），并下调癌基因c-Myc、CIP2A和NF-κB的表达。3.8 Meta分析：汇总证据 Meta分析是将多个同类研究的结果进行合并统计，可以得出更可靠的结论。成都医学院第一附属医院的郭智慧等（2015）对9项随机对照试验（共437例患者）进行了Meta分析，结果显示： ● 加用PA-MSHA后，完全缓解率提高为原来的2.22倍 ● 总有效率提高为原来的6.73倍 ● Karnofsky体能评分平均提高9.8分 ● IL-2水平平均提高1.56个标准差 ● 疾病进展率降低为原来的0.18倍 ● 术后积液消失时间平均缩短7.5天4. 安全性：副作用小，患者容易耐受 综合上述所有临床研究，PA-MSHA的主要不良反应有以下几种： 注射部位反应：这是最常见的不良反应，表现为局部皮肤发红、肿胀、疼痛、硬结。发生率在13%-57%之间。这些反应通常很轻微，不需要特殊处理，会自行消退。 发热：约10%-43%的患者会出现发热，但大多是低到中度发热（体温不超过39℃），一般在用药后6-12小时出现，24小时内自行退热。如果患者感觉不舒服，可以吃一些退烧药。 其他反应：少数患者可能出现皮疹、乏力、恶心等，但都很轻微。 严重不良反应：所有研究中都没有报告治疗相关的死亡或危及生命的事件。PA-MSHA不增加化疗药物的毒副作用，反而能减轻化疗引起的恶心呕吐和骨髓抑制。 安全性小结：PA-MSHA是一种安全性良好的生物制剂，绝大部分不良反应都是轻中度的，患者能够很好地耐受。5. 总结：PA-MSHA能带给乳腺癌患者什么？5.1 对不同类型乳腺癌、不同治疗方法的疗效总结 新辅助化疗（术前化疗）：无论是早期研究还是最新的双盲临床试验，都一致证实PA-MSHA联合新辅助化疗可以显著提高总有效率（提升幅度约20-30个百分点）。虽然病理完全缓解率有提高趋势，但现有证据还不够充分（可能与研究样本量不足有关）。对于需要尽快缩小肿瘤、争取保乳手术的患者，PA-MSHA是一个很有价值的选择。 术后放疗：对于术后复发的患者，PA-MSHA联合放疗可以将局部控制率从73%提高到97%，疗效提升非常显著。 转移性乳腺癌：对于已经用过多种化疗药物、病情仍然进展的难治性患者，PA-MSHA联合卡培他滨的整体疗效与常规治疗相当。但如果患者出现了中度的免疫相关不良反应（发烧、皮肤硬结），疗效就会大大提升——中位无进展生存期从3.1个月延长到8.2个月，中位总生存期从16.4个月延长到25.4个月。这提示我们，PA-MSHA的疗效关键在于能否激活患者的免疫系统。 术后并发症（皮下积液、淋巴漏）：这是PA-MSHA效果最确切的适应症之一。无论是预防性使用（术中喷洒创面）还是治疗性使用（积液腔内注射），PA-MSHA都能显著减少引流量、缩短引流管留置时间、降低复发率。对于顽固性皮下积液（常规方法治疗效果差的情况），PA-MSHA仍然有效。 癌性溃疡：对于这种很难处理的并发症，PA-MSHA联合化疗的有效率高达85.7%，而且即使不能耐受化疗的患者单用PA-MSHA也有效。 三阴性乳腺癌：实验室研究显示，PA-MSHA联合紫杉醇对三阴性乳腺癌细胞有协同杀伤作用，为这一难治亚型的治疗提供了新思路。5.2 免疫指标改善总结及对患者的益处 PA-MSHA治疗对患者免疫系统的改善主要表现在以下几个方面： ● Th1/Th2平衡的纠正：肿瘤患者的免疫系统往往处于“Th2优势”状态（偏向体液免疫，对肿瘤的杀伤力弱）。PA-MSHA治疗后，反映Th1功能的IFN-γ、IL-2水平升高，反映Th2功能的IL-4、IL-10水平降低，免疫系统被“拨乱反正”。 ● 免疫细胞数量和活性的提升：外周血中的T细胞总数增加，特别是CD8⁺杀伤性T细胞的比例升高，NK细胞（自然杀伤细胞）的比例也升高。这些细胞是抗肿瘤免疫的主力军。 ● 树突状细胞的成熟：PA-MSHA通过TLR4受体激活树突状细胞，让这些“侦察兵”更好地把肿瘤抗原呈递给T细胞，启动特异性的抗肿瘤免疫应答。 这些免疫指标的改善对患者有什么实际益处？ 第一，更好的肿瘤控制。免疫系统被激活后，不仅能帮助化疗药物杀灭现有肿瘤，还能识别和清除体内残存的微小转移灶，降低复发和转移的风险。 第二，出现免疫相关不良反应（发烧、皮肤硬结）的患者，恰恰是免疫系统被成功激活的标志。这些患者的无进展生存期和总生存期都显著延长。也就是说，“适度发烧”对PA-MSHA治疗的患者来说，可能是一个“好兆头”。 第三，免疫力增强还有助于患者更好地耐受化疗。化疗药物在杀灭癌细胞的同时也会损伤免疫系统，而PA-MSHA通过激活免疫系统，在一定程度上“对冲”了化疗的免疫抑制效应。患者因此感觉更有体力，食欲更好，睡眠质量改善。5.3 如何让化疗“顺利进行”——降低副作用的总结 化疗之所以让人害怕，是因为它在杀死癌细胞的同时，也会损伤正常的快速分裂细胞（如骨髓造血细胞、毛囊细胞、胃肠道黏膜细胞），导致白细胞下降、脱发、恶心呕吐。 PA-MSHA通过以下几个途径来减轻这些副作用： ● 保护骨髓造血功能：多项研究证实，联合PA-MSHA的患者Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制（严重白细胞降低）的发生率明显下降。从数据上看，联合用药组Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制的比例为15.8%，而单用化疗组高达42.9% [陈卫东, 中南大学湘雅二医院，2009]。 ● 减轻消化道反应：恶心呕吐的发生率从100%下降到66.7%，严重程度也明显减轻（Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐从50%下降到10%）[陈卫东, 中南大学湘雅二医院，2009]。 ● 改善全身状态：联合用药后，患者的Karnofsky体能评分没有明显下降（维持在较高水平），说明患者更有“力气”扛过化疗。研究还提到，使用PA-MSHA后患者普遍感到食欲增加，体力增强，睡眠质量得到改善 [陈卫东, 中南大学湘雅二医院，2009；吕鑫纯等, 2003]。 简单来说，PA-MSHA就像一个“神队友”，不仅能帮助化疗更好地消灭敌人（肿瘤），还能保护自己人（正常细胞），让患者在不那么痛苦的情况下完成治疗。6. 挑战与展望6.1 当前面临的挑战 谁是最适合使用PA-MSHA的患者？：实验室研究发现，PA-MSHA对ER阴性（雌激素受体阴性）、EGFR阳性的乳腺癌细胞更敏感。但在临床试验中，入组的患者以Luminal型（ER阳性）为主。这提示我们，不同分子亚型的患者对PA-MSHA的反应可能不同，但目前还缺乏足够的数据来指导“精准用药”。 给药方案还不够优化：目前研究中使用PA-MSHA的方案大多是“隔日一次皮下注射”，但不同研究中注射的总次数和疗程长短不一致。有没有可能减少注射次数（比如每周一次）？能不能找到更便捷的给药方式？这些都需要进一步研究。 与新型抗癌药的联合应用：近年来，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）和抗体药物偶联物（ADC药物）在乳腺癌治疗中取得了很大进展。PA-MSHA作为一种免疫激活剂，与这些新药联合应用可能会产生“1+1>2”的效果，但这方面还缺乏临床研究数据。6.2 未来方向 寻找预测疗效的生物标志物：既然PA-MSHA是通过识别“甘露糖”来发挥作用的，那么肿瘤细胞表面甘露糖的表达水平，或者免疫细胞上TLR4的表达水平，有没有可能成为预测疗效的“生物标志物”？未来的研究可以探索这个问题，实现“精准用药”。 自噬抑制剂联合应用：实验室研究发现，PA-MSHA会诱导乳腺癌细胞产生“自噬”——一种细胞的自我保护机制，会削弱PA-MSHA的杀伤效果。如果把PA-MSHA和自噬抑制剂（如氯喹）联合使用，可能会增强疗效。氯喹是一种已经上市多年的老药（用于治疗疟疾），安全性很好，这个联合方案很有临床转化潜力 [Xu, 复旦大学附属肿瘤医院，2014]。 与免疫检查点抑制剂的“强强联合”：PA-MSHA通过激活TLR4通路促进树突状细胞成熟和T细胞活化，而PD-1/PD-L1抑制剂则是解除T细胞的“刹车”。两者联合，理论上可以产生协同抗肿瘤效应。未来的临床试验可以探索这一策略。 更多瘤种的拓展：目前PA-MSHA在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌等多种肿瘤中都有研究报道。随着对其机制的深入认识，未来可能在更多类型的癌症中得到应用。 制剂和给药方式的改进：目前的PA-MSHA是液体制剂，需要冷藏保存和定期注射。如果能够开发出冻干粉针剂、长效缓释制剂或者口服剂型，将大大提高患者的用药便利性和依从性。参考文献 1. Liu ZB, Hou YF, Min-Dong, et al. PA-MSHA inhibits proliferation and induces apoptosis through the up-regulation and activation of caspases in the human breast cancer cell lines. J Cell Biochem. 2009;108(1):195-206. [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院] 2. Liu ZB, Hou YF, Zhu J, et al. Inhibition of EGFR pathway signaling and the metastatic potential of breast cancer cells by PA-MSHA mediated by type 1 fimbriae via a mannose-dependent manner. Oncogene. 2010;29(20):2996-3009. [Liu, 复旦大学附属肿瘤医院] 3. Xu WH, Liu ZB, Hou YF, et al. Inhibition of autophagy enhances the cytotoxic effect of PA-MSHA in breast cancer. BMC Cancer. 2014;14:273. [Xu, 复旦大学附属肿瘤医院] 4. Zhang M, Luo F, Zhang Y, et al. Pseudomonas aeruginosa mannose-sensitive hemagglutinin promotes T-cell response via toll-like receptor 4-mediated dendritic cells to slow tumor progression in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2014;349(2):279-87. [Zhang, 复旦大学] 5. Wei Y, Liu D, Jin X, et al. 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