NSAID (EyePoint)

引言嘌呤能信号在炎症性肠病的发病机制中起因果作用。在嘌呤受体中，只有P2Y14R与溃疡性结肠炎患者黏膜活检的炎症评分呈正相关，但P2Y14R在溃疡性结肠炎中的作用尚不明确。2024年3月7日，中国药科大学胡庆华及苏州大学李环球共同通讯（刘春晓为本论文的第一作者）在Nature Communications 发表题为“Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis”的研究论文，基于P2Y14R在实验性结肠炎小鼠肠上皮细胞中的过表达，本研究发现在肠上皮细胞中缺乏P2Y14R的雄性小鼠表现出更少的葡聚糖硫酸钠诱导的肠损伤。机制上，P2Y14R缺失通过cAMP/PKA轴与Ripk1启动子结合，限制了cAMP反应元件结合蛋白的转录活性，从而抑制肠上皮细胞程序性坏死。在此基础上，研究设计了一种虚拟筛选和化学优化相结合的分级策略，开发了一种具有显著抗结肠炎作用的P2Y14R拮抗剂HDL-16。综上所述，该研究阐明了P2Y14R参与溃疡性结肠炎的一个未知机制，为炎症性肠病提供了一个有前景的治疗靶点。炎症性肠病（IBD）分为克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是慢性炎症性肠道疾病，涉及多种细胞类型的动态改变。在临床上，非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂已被批准用于治疗IBD，然而，长期使用这些药物会导致一系列副作用，包括自身免疫反应、病毒感染或肿瘤发生。因此，寻找新的IBD治疗有效靶点以及相应的治疗策略仍然是当务之急。作为IBD的组织学标志，肠道炎症期间上皮屏障的破坏是由肠上皮细胞（IECs）的细胞死亡失调引起的，这可能会引发更多的IECs损伤，导致恶性循环。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡，由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）驱动，后者磷酸化混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）。磷酸化的MLKL寡聚化并转运到膜上，形成孔隙，最终破坏细胞膜的完整性。先前的研究发现，坏死性凋亡在IBD患儿中很活跃，并导致肠道炎症加剧。一致地，敲除MLKL后，葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IEC糜烂和结肠炎减轻，这表明IEC程序性坏死可能是实验性结肠炎的关键组成部分。特别是坏死性凋亡还通过损伤的质膜渗漏细胞内容物，促进级联反应，积极参与炎症反应。基于上述研究结果，抑制过度程序性坏死可能成为治疗IBD的新策略。然而，导致坏死性凋亡的基因失调在IBD中的作用仍未被探索。越来越多的证据表明，嘌呤能信号转导及其受体系统广泛参与IBD的发展。一项关于 IBD中嘌呤基因失调谱的流行病学研究表明，59%的嘌呤基因在IBD中失调，但只有P2Y14R的表达与UC粘膜活检中的急性炎症评分呈正相关。此外，先前的研究已经确定P2Y14R及其内源性配体UDP-Glucose在许多炎症性疾病中起关键作用。尽管如此，UDPG/P2Y14R如何影响IBD的进展尚不清楚，需要进一步研究。模式图（Credit: Nature Communications）大多数体内P2Y14R相关研究强调了P2Y14R的促炎功能，分布在免疫细胞，而P2Y14R也表达在实质细胞，包括上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，可能参与细胞命运的决定。鉴于IECs稳态对IBD病理生理的重要性，研究了P2Y14R在以IECs坏死性凋亡为特征的实验性结肠炎动物模型中的作用。此外，研究利用肠类器官或肠上皮细胞系研究了P2Y14R在IEC程序性坏死中的作用和机制，设计并合成了一种高效、低毒的小分子P2Y14R拮抗剂，通过靶向P2Y14R，在激发阶段减少了IEC程序性坏死和DSS诱导的结肠炎。这些结果提示抑制P2Y14R可能是治疗UC患者的有效策略。这些发现进一步证明了P2Y14R在IBD发病机制中的致病作用，为IBD提供了一种有前景的治疗策略。原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述