Benzalkonium Chloride

来源：药渡撰文：哥哈骎     编辑：维他命鼻腔喷雾可用于鼻腔局部或全身给药。它们在局部用于治疗鼻塞和过敏性鼻炎等疾病。在某些情况下，鼻腔给药途径也可以是全身治疗的首选，因为它提供了一种可以替代注射给药的有效方法。药物活性物质可以非常迅速地直接通过鼻子吸收。许多全身给药的药物以鼻喷雾剂的形式存在，常用于镇痛剂、偏头痛、骨质疏松症和恶心等适应症的治疗。其他应用于包括激素替代疗法、阿尔茨海默病和帕金森病的治疗。鼻腔喷雾剂被视为一种更有效的药物运输方式，有可能穿过血脑屏障（Blood Brian Barrier）给药。图1. 鼻腔结构示意图，来源：NanoPharma1鼻腔给药的优势及受重视原因鼻腔给药对于某些适应症来说具有其它给药途径不具备的优势，例如对于COVID-19病毒，鼻腔给药可以将药物活性分子递送到感染/作用的主要部位。鼻腔的脉管系统通常有利于全身递送，尤其有利于粘膜抗体的递送。除此之外，鼻腔给药是非侵入性的，相对于注射给药可以享有更高的患者接受度和依从性，同时同样避免了胃肠道中的首过代谢。由于多种因素的共同作用，鼻腔给药领域成为了制剂领域重要的给药途径。首先，COVID-19产生了重大影响。鼻腔途径是病毒的主要进入点，因此人们对开发经鼻递送的预防剂和疫苗产生了相当大的兴趣。这使得研发者将注意力集中在缓释配方上，以确保更持久的保护，以及抗体和其他生物制剂的递送，而不单单是关注药物活性中间体。鼻用疫苗提供了粘膜免疫的可能，以补充肌肉注射疫苗提供的全身免疫。第二个重要的驱动因素是“鼻子到大脑”递送途径，对于解决大脑和中枢神经系统 （CNS，central nervous system）疾病的有效性。鼻腔给药具有对中枢神经系统较高的生物利用度，以及较低的全身血液浓度方面的优势。这些优势可以保障最小的副作用，以及良好的药效。血脑屏障（BBB, blood brain barrier）在阻止大多数药物和几乎所有生物制剂通过方面非常有效，然而鼻腔给药可以克服这种限制，从而实现许多新的疗法。第三个因素是快速救援，鼻腔药物递送充分利用鼻腔丰富的脉管系统，相对于静脉注射实现快速起效的优势，而且使用方法更为简易，利于紧急情况下的快速救援。综合以上优势，鼻用药物开发项目快速增加。研究者对于如何最好地传递蛋白质、抗体、疫苗甚至mRNA的理解，在广度和深度两个维度都得到了拓展。纳米颗粒的制剂技术在制药行业正变得越来越普遍，该技术的进步同时也在推动鼻腔给药的发展。然而，对于鼻用药物产品，学术界和工业界还没有建立起完美的体外体内相关性，并且在赋形剂方面仍然相对受限。2鼻腔给药的关键质量特性鼻腔给药的关键挑战包括：靶向最佳治疗区域、防止渗透到肺部、避免刺激鼻粘膜、确保足够的保留时间、粘液纤毛清除等。鼻用药物产品是“组合”产品，其性能由设备和制剂之间的相互作用决定。设备的选择通常受以下因素的影响：应用（例如疫苗）、目标患者群体、无防腐剂给药的要求以及商业限制。喷雾设备在结构材料、内部几何形状和防止微生物污染的特征方面需要着重考虑。从制剂的角度考虑，关键质量特性（CQA，Critical Quality Attributes）包括pH、渗透压和流变特性。递送的颗粒或液滴尺寸是关键，因为它对体内行为产生重要影响。对于液体制剂来说，需要控制的一个关键质量属性是总体渗透压，它通常需要保持在290~500 mosm/kg范围内，以避免鼻粘膜刺激，但对于紧急情况或一次性应用等特殊情况，渗透压的最高限值可以适当放宽。除此之外，液体制剂的pH值也需要严格控制，因为它会影响局部耐受性，并且可能对药物稳定性来说至关重要。通常情况下，微酸性的pH值是最佳的。鼻用药液体制剂的流变学特性，尤其是粘度，对于雾化性能和鼻腔中的沉积起着极为关键的影响作用，它能够直接影响喷雾液滴大小，对于药物保留也可能至关重要。因为，鼻腔黏膜纤毛清除机制在清除异物方面发挥重要作用，因此药物化学家可能需要通过流变学角度，以及使用黏膜粘合剂的手段来抵消它们的影响。递送液滴的大小会影响体内沉积，因此在制剂过程中需要并对其进行严格控制，以促使液滴在目标部位沉积，并最大限度地减少可引起毒性作用的肺部递送。3鼻腔给药面临的问题与挑战在递送生物制剂时，粘液纤毛清除是一项主要挑战，它可以在生物药物被吸收之前就将其粗暴地清除。所谓的生物药物，指的是蛋白质、肽、抗体和核酸分子等，它们比传统的小分子药物大得多，并且膜通透率很低，因此较难实现有效吸收或延长治疗效果。此外，粘液由较长的疏水性多肽分子组成，通常与含亲水性蛋白质不相容。这些生物大分子固有的不稳定性，也是制剂中不可忽略的重要因素。生物制剂可能会因静电、酶促作用和雾化过程中的剪切作用而分解、聚集从而失去活性。塑料表面容器对于蛋白质的吸收，也是一个公认的问题。鼻腔给药制剂面对的第一个选择是粉末还是液体制剂？鼻用粉末不太常见，但这种制剂方法却具有一些明显的优势，特别是在用递送高剂量的药物和药品运输方面优势明显。另一方面，液体制剂往往起效更快，因为其省略了体内溶解的环节，通常是生物制剂更容易选的解决方案。省略了具有挑战的冻干或喷雾干燥工艺环节，因此能够更快地实现生产工艺的开发。对于液体制剂来说，可以通过添加诸如粘度调节剂、粘膜粘附聚合物、缓冲剂和防腐剂等赋形剂，来控制制剂的性能。粉末制剂除了活性药物之外，通常含有载体物质，例如乳糖、甘露醇或羟丙基甲基纤维素 (HPMC) （载体的选择相对较少），载体物质与活性药物成分混合或共喷雾干燥。在某些情况下，额外的赋形剂可用于不同用途，例如优化喷雾干燥过程，以控制极小颗粒的比例，从而减少药物在肺部的沉积可能。粉末颗粒的大小和形状是至关重要的，因为这些参数将高度影响剂量分散。需要注意的是，在配制生物制剂时，防腐剂经常会起到反作用。比如苯扎氯铵（图1）是最广泛使用的鼻腔喷雾防腐剂，但它可能会导致蛋白质从溶液中沉淀出来。图2. 苯扎氯胺化学结构式药物吸收当然是关系到鼻腔喷雾制剂成败的重中之重。药物的有效吸收是药效的关键，但目前的技术发展尚难确定，药物到底是直接输送到大脑还是通过全身系统循环。将这两种体内途径区别分析是一项困难的研究内容。相比之下，赋形剂直接被大脑吸收是需要避免的情况，防止非活性成分不必要的吸收对于鼻腔喷雾制剂的开发同样重要。4鼻腔喷雾未来发展的技术重点面对首当其冲的黏液纤毛清除挑战，以及持续释放和药物保留的要求，鼻腔喷雾药的发展方向首先指向了更先进和复杂的制剂配方。另一方面，通过控制液滴的大小来促进药物输送，以及开发无防腐剂的喷雾产品同样取决于制剂配方与喷雾剂的设备。扩展赋形剂的选择范围，尤其是选择更好的黏膜粘合剂和渗透增强剂，将对鼻腔喷雾药的药效产生深远影响。但在实现这些愿景之前，研究者需要首先建立更强大的体外工具，特别是评估黏液和制剂之间的体内相互作用。在实现这些基本的要求之前，很难跨越性地深刻理解赋形剂的真正作用机理。可以说，目前在开发赋形剂方面的工作，在很大程度上是一种试错法的策略，如何将其引入QbD的模式也是研究者们未来需要努力的目标。除此之外，纳米技术的发展与鼻腔喷雾药物的进步也息息相关。纳米乳液、纳米颗粒和纳米胶束的应用，可以更有效地实现鼻腔药物递送的目标，但同时也要警惕这一技术可能带来的副作用，比如透增强剂等赋形剂的递送抵达脑部。5展望鼻腔喷雾未来的应用领域鼻腔疫苗未来可能会变得更加普遍，不仅适用于呼吸道病毒，还可能适用于艾滋病毒等其他疾病。此外，鼻对脑递送的制剂或许能够对帕金森氏疾病取得一定成果。生物制剂的兴起，对鼻腔给药的促进作用将越来越明显。未来更多的生物制剂将有可能通过这条递送路线实现其药用价值，有望提高人们应对包括慢性鼻炎、呼吸系统和中枢神经系统疾病在内的多种疾病的能力。参考文献：1. NanoPharma, Focusing on current trends and technical challenges associated with formulation, Apr. 20222. Lea-Adriana Keller et al. Intranasal drug delivery: opportunities and toxicologic challenges during drug development. Drug Deliv. Transl. Res. 2022, 12, 735-757.3. Wisam Al Bakri et al. Overview of intranasally delivered peptides: key considerations for pharmaceutical development. Expert Opin. Drug. Deliv.2018, 15, 991-1005.专栏作者哥哈骎南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；拥有Lean Six Sigma黑带认证；著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！当多肽遇上抗体：抗体多肽偶联物Peptibody研发进展及前景展望盘点：2023年CDE发布药品注册指导原则及法规全景图国内首个「十亿美元分子」诞生记：从零到一→同类最佳→年销售额破十亿美元……

上海 2024年2月2日 /美通社/ -- 今日，科赴中国与腾讯宣布升级战略合作关系，进一步推动在健康领域的数字化转型，携手为广大患者和消费者打造线上线下整合协同的健康教育和服务解决方案。科赴中国总裁沈馥安、科赴中国个人健康护理业务副总裁陈晓枫等领导出席战略合作签约仪式。 科赴中国与腾讯的战略合作始于2022年，目前已在健康教育、产品研发、内容共创、数字化创新等领域取得了诸多成就，并将在2024年持续升级，在儿童健康和公共卫生等领域满足患者和消费者不断提高的健康需求。 在儿童健康领域，2023年，由腾讯新闻主办、科赴中国旗下鼻炎治疗品牌雷诺考特冠名的"一朵不会过敏的小红花——儿童过敏性鼻炎公益科普行动"正式在全国启动，通过创意科普绘本和公益纪录片，以贴近生活、贴近患者的形式，提升大众对儿童过敏性鼻炎的关注与认知。在此基础上，科赴中国与腾讯将在2024年计划引入更多儿童健康品牌，如息斯敏、美林、泰诺林、艾惟诺、强生婴儿等，覆盖更多健康领域，打造儿童健康解决方案的数字化生态圈。 在公共卫生层面，科赴中国与腾讯在2023年基于腾讯医典小程序，合力打造集科普患教、在线问诊、导流线下问诊、电商销售闭环于一体的"戒烟中心"，并将在2024年继续升级，为戒烟者提供科普及问诊在内的⼀站式服务，实现以消费者为中心的用户健康管理。 而双方在健康领域的持续发力，将依托于腾讯前沿的数字化平台，通过大数据和AIGC（人工智能自动内容生成方案）技术，深入探索消费者洞察，制作定制化健康教育内容，并实现信息和服务对大众的精准触达。 科赴中国总裁 沈馥安 科赴中国总裁沈馥安表示，"过去两年里，科赴中国与腾讯携手共进，通过品牌与数字化创新的强强联合，为提升大众健康素养、提高健康解决方案的可及性做出了重要贡献。很高兴能看到科赴中国与腾讯在2024年进一步升级战略合作，在儿童健康、公共卫生等领域继续发挥我们的力量。作为全球领先的消费者健康公司，科赴将与社会各方紧密合作，通过基于科学的产品和创新的服务，守护中国患者和消费者的每日健康，助力每个人成为自己健康的第一责任人，为建设健康中国贡献力量。" 关于科赴： 科赴是全球领先的消费者健康公司。一个多世纪以来，我们的领导品牌如美林 ®、泰诺 ®、雷诺考特 ®、艾惟诺 ®、李施德林 ®、邦廸 ®、强生婴儿 ®、大宝 ®等，凭借深厚的科学底蕴，广受全球医疗专业人士的信任。在科赴，我们致力于守护每日健康、成就非凡力量，我们每一天都在努力将这份力量传递给消费者，赢得他们的信赖、赋能他们的健康生活。了解更多关于科赴的信息： www.kenvue.com