01Xencor发展史1997年，Bassil Dahiyat在加州理工学院完成博士学位，凭借其博士期间的研究——通过计算机设计更稳定的蛋白，以及一定的创业经验，Bassil创办了蛋白质工程公司Xencor。后来，Xencor意识到当时的药企并不需要更稳定更容易纯化的蛋白，而是需要更有效，具有更长半衰期的药物。因此，为了将药物制造出来证明其有效性，1999年，Xencor完成二轮融资1230万美元以建造实验室。随着一轮轮的融资和扩充团队，Xencor的商业模式慢慢从计算机设计向自建管线转变，彼时，Xencor正试图将技术平台拓展到小分子药物发现。真正的转机是2003年的一位求职者，这位求职者让Bassil意识到Fc结构域的重要性，同年，Xencor顺利开发出的XmAb技术，时至今日，其凭借这一技术吸引了一众的投资和合作。2008年，公司迎来首个进入临床的管线XmAb2513。2013年底，Xencor于纳斯达克上市。02技术平台XmAb双特异性平台Xencor的双特异性Fc域技术可提供全长抗体的特性，使其保持高稳定性、长半衰期，可以用标准的抗体生产方法制备和纯化，易于制造。一代平台对人CH1/CLκ和人CH1/CLλ的界面的分析，对CH3进行点突变，通过计算机生成结构模型，最终找到的最佳突变是 S364H-Y349T (H-T) 和 F405A-T394F (A–F) ，选定的双特异性结构的主要变体为HA-TF，可很大程度减少重链的自身配对，其HA-TF异二聚体产量可达89%。CH3突变及实验验证示意图[2]后续又开发了二代技术平台，是对两条重链进行E357Q/S364K和L368D/K370S突变，异二聚体产量可超过95%。为了能在后续纯化工艺中更好的除去Homedimer副产物，其对L368D 和K370S突变的重链增加了N208D （CH1）, Q295E（ CH2）,和N384D, Q418E, N421D（CH3）突变，进一步降低该链的PI值，以方便后续利用IEX进行纯化。Structural models confirming feasibility of heterodimeric Fc design rationale通过此技术可实现多种作用机制：工程化细胞因子-Fc融合蛋白能延长半衰期，提高耐受性。其XmAb564就是工程化IL2-Fc融合蛋白，该药设计与IL2Rα的亲和力增加，与IL2Rβ的亲和力降低，从而可选择性激活Tregs细胞。双特异性Fc技术提供了稳定的蛋白质支架，并改善了药理特性，Xtend™ Fc技术增强了其循环半衰期。该药主要用于自免疫治疗。近期刚公布了XmAb564的1a期研究结果，单剂量的XmAb564在健康志愿者中的耐受性良好，并能产生持久的、剂量依赖性和选择性的调节性T细胞扩增。还开发了2+1抗体形式，有两个肿瘤抗原结合域和一个T细胞结合域。2+1抗体能提高与肿瘤表面抗原的结合力，而降低与正常细胞的结合。2+1双抗包括XmAb819（ENPP3 x CD3）、XmAb808（B7-H3 x CD28）和XmAb541（CLDN6 x CD3）细胞毒性Fc结构域该技术旨在提高免疫系统对肿瘤和其他病理细胞的消除能力（ADCC）。通过Fc结构域S239D/I332E突变，使其对FcγRIIIa的亲和力提高了40倍，FcγRIIIa是激活NK细胞以消灭癌细胞和外来病原体的受体。曲妥珠单抗Fc变体针对不同HER2表达水平细胞的ADCC作用（灰色：WT trastuzumab、蓝色：S239D/I332E、棕褐色：S239D/I332E/A330L）此外，还增加了对FcγRIIa的亲和力，有可能招募其他效应细胞，如巨噬细胞，它们通过吞噬和消化外来物质在免疫中发挥作用。目前美国获批上市的CD19单抗Monjuvi采用的便是细胞毒性Fc域技术。免疫抑制Fc结构域在提高了对FcγRIIIa的亲和力后，Xencor进一步在抗CD19抗体中筛选对FcγRIIb的亲和力高的变体，通过SPR进行结合量化，最终发现S267E/L328F突变的变体对FcγRIIb亲和力最高，可提高400倍。[3]FcγRIIb是B细胞上的一个受体，当与Fc结合时，会阻断在自身免疫、过敏性和炎症性疾病中起重要作用的免疫途径的激活。运用此技术的管线包括Obexelimab (XmAb5871)和AIMab7195（XmAb7195）。Xtend Fc结构域该技术旨在延长半衰期，主要进行了M428L/N434S突变，其在pH6.0时与FcRn的亲和力提高了11倍，半衰期从9.7天延长到31.1天。该技术目前用于13个临床阶段的项目和一个上市疗法（Ultomiris®）。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：[1]https://doi.org/10.1073/pnas.0508123103[2]doi: 10.4161/mabs.3.6.18123[3]https://doi.org/10.1016/j.molimm.2008.06.027[https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2018.10.006][4]《自带纯化模块的双特异抗体平台及其纯化方案》[5] 《浮躁救不了中国biotech》往期推荐双抗ADC全球在研格局Citeline：2023年医药研发年度回顾2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容
