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为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展主办、Entegris协办的“第三届新型疫苗研发峰会”于2024年8月16日-17日在苏州成功召开。本次会议现场人员爆满，座无虚席，近600名参会者齐聚一堂，下面让我们一起回顾本次会议43位嘉宾的精彩演讲内容。 ▲大会精彩全景回顾（视频） 大会主旨报告 2024.8.16 上午 温州医科大学同一健康研究院院长陆家海老师进行了关于《新型疫苗研制与评价》的分享。陆教授以新冠疫情为契机，分享了新型疫苗研制与评价的最新研究成果。其着重指出，疫苗既要具备高效的免疫反应，又需历经严格的临床实验以验证其安全性与有效性，即一个成功的疫苗研发历程离不开系统的科学验证。报告指出，人类健康所面临的共同挑战涵盖传染病传播、抗生素耐药、气候变化以及食源性食品安全问题等，并强调“任何单一学科和机构都无法解决当下复杂的公共卫生问题”。最后，陆教授对One Health的产生、发展、实践以及未来展望进行了详尽阐释；并从传染病、产学研结合、One Health 论文发表等方面细致地介绍了其课题组的状况。 北京绿竹生物技术股份有限公司联合创始人&CEO孔健老师为大家带来了关于《重组类免疫复合物疫苗》的精彩分享。孔老师深入讲解了免疫复合物疫苗研发的历史，回顾了其从诞生到逐步发展完善的历程。同时，详细剖析了其作用机理。值得一提的是，这类疫苗在应对特定病毒方面展现出了卓越的性能，具有良好的免疫原性，在预防流感及其他常见病症上效果显著，为人们的健康防护提供了新的有力武器。如今，随着科技的不断进步，疫苗的种类日益丰富，应用场景也在持续不断地扩展。相信在科研人员的不懈努力下，未来将会有更多高效、安全的疫苗问世，为人类的健康保驾护航。 Entegris生命科学产品应用经理苗述老师进行了关于《革新型冻融工艺在疫苗生产的应用》的分享。苗老师围绕冻融工艺的沿袭、冻融工艺的考量点以及革新的冻融解决方案三方面展开汇报。在革新冻融解决方案，设备材质是一个考虑点，包括材质的均一性和稳定性、袋体颗粒物水平以及外来化学组分都需要考虑评估。随后，苗老师介绍了一些冻融工艺设备及具体的相关性能参数对比情况。最后，其对Entegris生命科学和其能为行业提供的解决方案进行了简单介绍，如过滤解决方案、冷链解决方案等。 复旦大学基础医学院教授姜世勃老师进行了关于《基于小分子STING激动剂为新型佐剂的广谱抗萨贝冠状病毒疫苗的研究》的分享。姜教授及其团队报道了以新型STING激动剂CF501作为佐剂，结合原始SARS-CoV-2 RBD-Fc蛋白的疫苗，能够在恒河猴动物模型上成功诱导出针对奥密克戎变异株的强效且持久的交叉中和抗体应答。这一成果进一步验证了其“以不变应万变”的广谱抗病毒疫苗研发策略的可行性。同时，姜教授还深入探讨了这种新型佐剂的巨大潜力，他坚信该佐剂有望大幅提高疫苗对多种病毒的防护能力。这一极具创新性的话题在现场引发了在场专家们的热烈讨论，充分彰显出全球疫苗研发领域的创新活力与积极的合作精神。 中国药科大学教授田浤老师进行了关于《解锁肿瘤新生抗原疫苗》的分享。田教授针对肿瘤新生抗原疫苗的背景原理、实验方式、研究动态以及所取得的科研成果展开了细致全面的介绍。同时，其还对肿瘤新生抗原的各类来源、依据高通量测序数据来进行肿瘤新生抗原预测的算法，以及肿瘤新生抗原的筛选与鉴定手段进行了综合论述，旨在为靶向肿瘤新生抗原的免疫治疗提供技术支持。 江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才老师在线上为大家分享了《RSV疫苗临床研究进展与展望》。朱老师首先介绍了呼吸道合胞病毒结构，RSV全球分布，RSV在不同年龄段人群中的症状表现，尤其是对新生儿及婴儿造成了严重的疾病负担等。随后，其讲解了RSV的发现及重要事件、婴儿期主动免疫和被动免疫策略等。最后，其介绍了RSV疫苗，包括失败的临床试验、目前上市以及在研的RSV疫苗的相关临床数据等。 新型疫苗研发进展 2024.8.16 下午 博沃生物CEO吴克老师进行关于《对HPV疫苗的一些思考》的分享。吴老师从中国癌症疾病负担、宫颈癌的危害、人乳头瘤病毒（HPV）等内容讲到现有HPV疫苗痛点、已上市HPV疫苗及在研情况等。目前已确定的HPV型别有226种，已上市HPV疫苗的保护范围具有局限性，一款理想的HPV疫苗应具备针对尽可能多的型别、能够有效应对流行病谱系的变化、能够有效应对不同地区的流行株、低成本、有同时能满足男女接种需求的产量等特征。由此，吴老师进一步介绍了广谱HPV疫苗设计及相关研究情况，推广应用前景，同时，也分享了一些问题的思考等。 威瑞生物技术有限公司研究员曾烽原老师以《SARS-CoV-2类病毒结构 (VLS) 疫苗的设计及其工艺制备的质量分析》为主题进行了汇报。曾老师讲解了SARS-CoV-2感染细胞的特征过程、VLS疫苗从概念到应用的技术分析、VLS疫苗生产制备工艺和质量控制等。并总结表示，VLS疫苗通过S1蛋白鞄向DC/巨噬细胞的策略有助于提高机体产生和维持中和抗体的能力，同时能够增强细胞免疫，使机体获得全面的免疫保护；VLS疫苗所具有的双抗原模式，有助于提高机体内中和抗体的中和能力和广谱能力。 中科森辉微球技术（苏州）有限公司副总经理黄永东老师进行关于《疫苗分离纯化工艺开发与案例分享》的分享。黄老师围绕VLP疫苗结构特点、纯化难点及解决策略，以及疫苗纯化实例三个方面展开讲解。如何在提高纯度的同时防止疫苗分子的结构变化和活性损失是疫苗纯化难点及挑战，而解决策略则是用机理研究指导纯化工艺开发。同时，黄老师结合乙肝疫苗、猪圆环疫苗、伪狂犬疫苗等疫苗的纯化案例进行了相关分享。 北京昭衍生物技术有限公司副总裁赵健老师进行关于《重组蛋白疫苗的CMC挑战与开发策略》的分享。赵老师从重组蛋白疫苗现状、CMC的挑战与开发策略以及案例分享三方面进行了汇报。赵老师分别从目标产品质量属性、关键质量属性、工艺开发、工艺表征、控制策略、工艺确认以及持续工艺验证方面，对基于QbD的蛋白疫苗开发进行了讲解，并从抗原结构、生产工艺、制剂等方面分析了CMC的挑战。重组蛋白技术在新冠疫苗、带状疱疹疫苗及RSV疫苗等疫苗品种中均有应用，最后其结合这些应用案例进行了分享。 中科南京生命健康高等研究院研究员王桂芹老师进行关于《基于受体结合位点的流感广谱性疫苗》的分享。王老师首先表示，季节性流感疫苗有效性低；随后，其对流感广谱性疫苗的定义、研究历史以及全球疫苗计划、研发难点等进行了讲解。最后，其分享了该团队研究院基于受体结合位点的流感广谱性疫苗的在研管线情况，如人用H5亚型禽流感广谱性mRNA疫苗、禽用H5亚型禽流感广谱性灭活疫苗等。 君拓生物疫苗高级研发总监乐建华老师进行了关于《通用流感疫苗: 梦想与现实》的分享。乐老师介绍了甲型流感病毒的全球和局部持久性、目前的季节性流感疫苗、流感疫苗的疫苗效力（VE）、流感免疫印迹与流行流感的历史、通用流感疫苗定义及在研情况、中国基于细胞生产流感疫苗的机会与挑战等内容。 广州派诺生物技术有限公司工艺开发部总监周宇老师进行关于《重组带状疱疹VLP疫苗研究进展》的分享。周老师分别介绍了类病毒颗粒（VLP）的首次发现，VLP疫苗的发展历程、优势、作用机理，派诺生物的U-VLP™技术平台及研发管线等。总的来说，类病毒颗粒VLP纳米颗粒疫苗是一条独特的疫苗技术路线，在免疫原性、持久性和广谱保护力上优势明显。派诺的通用型U-VLP™平台技术突破了VLP纳米颗粒疫苗产业化瓶颈，平台产品LYB001/002新冠疫苗、LYB004带疱、LYB005 RSV、LYB003流感、LYB025呼吸道联苗、LYB017疟疾，具备显著临床价值和差异化竞争优势。 分论坛一 细菌类疫苗的研发进展 2024.8.17 上午 北京智飞绿竹生物制药有限公司副总裁苏桂民老师分享了《B群脑膜炎球菌疫苗研发进展》。苏老师从B群脑膜炎球菌的危害、全球战略目标、疫苗研发进展及市场前景等方面进行了阐述。目前，联合国成员致力于2030年战胜脑膜炎的全球战略目标，即消除细菌性脑膜炎的流行、使疫苗可预防的细菌性脑膜炎病例减少50%并使死亡率减少70%、减少因任何病因引起脑膜炎后的残疾并提高生活质量。 由于OMV疫苗交叉保护作用差，保护覆盖范围有限，科学家通过反向疫苗学方法，筛选获得三大重组候选抗原NadA、fHbp和NHBA，GSK成功研制出了安全有效且具有交叉保护效果的B群脑膜炎球菌重组蛋白疫苗Bexsero，辉瑞则研制出可覆盖多种MenB菌株的Trumenba，这两款疫苗已在全球范围内广泛应用。苏老师指出，疫苗研发最重要的目标是减低疾病负担，常规接种B群脑膜炎球菌疫苗可显著降低疾病负担，国际上已广泛应用多种B群脑膜炎疫苗，我国尚无该类疫苗获批上市，应加强印度和重点支持中国B群脑膜炎球菌疫苗研发。 江苏坤力生物制药有限责任公司项目负责人赵海平老师以《致病性大肠埃希菌疫苗开发的意义和进展》为主题，主要介绍了肠外致病性大肠埃希菌（ExPEC）引起的疾病负担、流行血清型、防治措施、疫苗的研究意义及研究进展等内容。ExPEC引起菌血症，其发病率随着年龄的增长而升高。防治措施主要有抗生素治疗和接种疫苗，鉴于抗生素存在严重的耐药性问题，大肠埃希菌被WHO推荐为急需疫苗解决抗生素耐药性问题的病原体之首。截至2023年，ExPEC疫苗研究进入临床阶段的仅4款产品，分别是ExOPEC10、PxPEC9、Uro-Vaxom（OM-89）、FimH VACCINE，其中Uro-Vaxom（OM-89）已进入全球多中心III期临床研究阶段，期待该产品临床研究取得好结果，也希望国内相关产品的研发上市。 安琪酵母股份有限公司微生物营养事业部应用技术高级工程师李世宇老师分享了《多元有机氮源营养助力基因工程疫苗产业发展》。其主要阐述了多元有机氮源制造以及游记氮源在疫苗开发领域的应用。从总蛋白、总氨基酸、肽段分布、微量元素等方面，对动物源、植物源、酵母源的氮源进行了对比。他指出蛋白水解物具有促进微生物生长代谢、促蛋白表达、保护细胞免受剪切力伤害、替换血清的营养成分等的作用。基于安琪酵母在培养基行业的深入研究，目前不但可以为客户提供优质的产品，同时还可以结合客户需求提供培养基定制服务，助力疫苗开发。 成都欧林生物科技有限公司项目负责人杨峰老师分享了《严重耐药细菌创新疫苗和抗体药物的研发》。其主要阐述了重组金黄色葡萄球菌疫苗研发的意义、重组疫苗以及抗体药物的研究进展。2017年和2024年WHO发布抗生素耐药“重点病原体”清单中，金黄色葡萄球菌均被列为高度危害级别，而耐药致病菌感染验证危害人类生命健康。目前从国际国内来看，抗生素应用已达到最大限度，每年仍有770万人因抗生素耐药治疗无效而失去生命。杨老师指出针对金黄色葡萄球菌耐药感染的免疫防控，是军民共用的重大迫切需求。我国政府连续制定了两版遏制细菌/微生物耐药国家行动计划，其还特别强调“加大疫苗/抗体等新药的研发”。 金黄色葡萄球菌疫苗的研制尚未成功原因主要包括组分单一、靶点太少、未使用佐剂及加强免疫、缺乏流行病学基础数据、临床适应证欠妥等。陆军军医大学联合研发团队通过多维靶向疫苗设计、免疫优势抗原组学技术、多组份改构配伍技术、有效性评价技术等方面创新，解决了疫苗创新研发的“卡脖子”关键难题，研制出了含IsdB/Hla/SEB/MntC/Spa 5种抗原组分的疫苗，并已于2022年启动III期临床研究。同时在抗体方面做了人源性单克隆抗体药物和ADC药物的拓展研究。 上海羽冠生物技术有限公司创始人兼CEO林秋彬老师分享了《合成生物学赋能创新疫苗的研发》。其主要阐述了合成生物学为细菌性疫苗研发提供的解决方案以及羽冠生物在工程化疫苗上的布局等。林老师指出，合成生物学为细菌疫苗从经验路径走向理想化设计提供了技术基础和解决方案，解决了传统依赖于病原菌培养、组分提纯方法存在的诸多局限；开发出了能够覆盖广泛病原菌的编辑工具，构建了PathX平台，并拓展出多个疫苗和佐剂平台，为下一代疫苗研发提供了无痕基因编辑技术、精准基因编辑、多样化应用和快速研发的新思路、新方法，助力细菌性疫苗研发又上新台阶。 北京华诺泰生物医药科技有限公司基因工程部经理刘晓满老师以《重组B群流脑疫苗开发挑战》为题作了报告。其主要介绍了国内重组B群流脑疫苗研发策略和进展，以及目前研发面临的挑战。B群流脑重组蛋白疫苗的研发路线主要分为三个阶段：1）筛选脑膜炎球菌保守毒力因子，选择保守区，突变去毒，克隆，表达，纯化。2）评价和复筛，选择膜表面暴露充分，具有T&B细胞反应的重组蛋白。3）评价，通过滴鼻或肌注给药方式免疫小鼠，检测免疫学指标和免疫功能，评价疫苗主动保护能力。刘老师指出，目前重组蛋白疫苗面临的主要挑战包括疫苗评价方式的一致性、新型免疫佐剂和免疫方式的选择、候选蛋白工程改造等方面。 分论坛二 核酸疫苗创新技术及进展 2024.8.17 上午 艾美疫苗股份有限公司首席研究官张凡老师分享的主题为《mRNA疫苗非临床评价》。张老师围绕非临床评价的重要性、非临床评价的主要内容、mRNA疫苗非临床评价的关注点以及mRNA疫苗非临床评价案例分析四个方面展开讲解。非临床评价不仅可以为疫苗进入临床试验提供支持，还能为安全性方案的设计和临床实验方案的制定提供参考和依据。非临床评价包括药效学、毒理学和药代动力学的内容。而mRNA疫苗非临床评价需要关注疫苗主要活性成分的安全性、工艺相关安全性等。 北京柏耐特科技有限公司副总经理、军事医学科学院原研究员、博士生导师陈忠斌老师进行了关于《mRNA平台技术与传染病mRNA疫苗研发》的分享。陈老师首先对mRNA药物和疫苗的研发概况进行了简单的阐述。随后又向大家介绍了mRNA技术向mRNA药物转化的基础条件，包括碱基修饰及LNP。其着重介绍了LNP在mRNA疫苗研发过程中的重要作用，并且表示目前外国公司构筑了LNP坚固知识产权壁垒，只有突破这个壁垒我们才能获得主动权。此外，其还介绍了第二代mRNA疫苗平台，自复制mRNA（saRNA）和circRNA。saRNA具有免疫剂量小，表达时间长的优点；而circRNA具有高稳定性和持续表达活性等优势。最后，陈老师对mRNA疫苗的发展趋势进行了展望，其认为mRNA疫苗具有研发时间短、对新发突发重大传染病响应迅速的优势，在未来一定占据一席之地。 RedShiftBio产品经理王晶老师进行了关于《MMS技术在疫苗研发中的应用》的的分享。王老师向大家介绍了MMS的科学原理、技术核心，并且展示了MMS技术在疫苗研发中的应用案例，其表示MMS适用于各类疫苗药物研发，也适用于多种疫苗技术路线。另外，MMS在核酸研究中具有明显优势，相对于传统二级结构检测方法的局限性，MMS这个新技术可以解决目前的检测困境。 广东医科大学教授徐广贤老师进行了关于《结核分枝杆菌VLP自组装纳米颗粒疫苗的构建与免疫学研究》的分享。徐老师向大家介绍了结核分枝杆菌疫苗的最新研究进展以及他们团队目前的研究进展。徐老师团队对M.tb功能基因T细胞抗原进行了预测和筛选，并对筛选的抗原进行了验证和免疫活性研究，实验结果显示其成功筛选出抗原。此外，徐老师还分享了他们团队构建的“即插即用”SpyCatcher-SpyTag自组装纳米颗粒疫苗制备工艺，研究显示通过该技术产生的自组装纳米颗粒疫苗在免疫动物后具有非常好的反馈效果。 华南理工大学教授张元老师进行了关于《新型mRNA纳米疫苗在疾病防治中的应用研究》的分享。张老师向大家阐述了核酸类疫苗研发的概况，并且讲解了核酸分子的设计和递送技术。张老师表示，其团队开发了新型可电离脂质，并且对核酸递送系统进行了优化。目前团队已自主研发了多个可电离脂质，用于核酸类药物递送，已授权5项中国发明专利，已提交4项国际发明专利。研究显示，其在免疫相关疾病模型中展示出了非常好的疗效。 分论坛三 兽用疫苗研发进展 2024.8.17 上午 江苏省农业科学院兽医所副所长冯志新老师的演讲主题为《动物支原体及其重要疫苗技术研发》。冯老师介绍了支原体免疫逃逸与持续感染机制，并讲解了相关疫苗设计与研发，如支原体疫苗设计、支原体新型疫苗设计、支原体亚单位与多表位疫苗设计等，同时还分享了一些案例，包括人肺炎支原体多表位疫苗设计、猪肺炎支原体亚单位疫苗设计及猪支原体肺炎气溶胶活疫苗的研制等。 山东滨州沃华生物工程有限公司研发中心总监耿兴良老师进行了《猪圆环病毒3型cap蛋白亚单位疫苗的研制》的分享。耿老师首先介绍了PCV3的疫病流行及防控，PCV3是一种新发现的病毒，基因组长2000bp，PCV3的流行表明其在所有年龄的猪中均可检测到。近年来，PCV3在国内外逐渐呈现流行趋势，对生猪养殖产业造成相当大的经济损失。随后，其介绍了PCV3-Cap蛋白杆状病毒表达，并特别强调以下几点，包括载体改造有时比序列优化更为重要、转染试剂决定了初代种毒的活性、PCV3-Cap蛋白的收获时间的把控关系到产量。最后，其还介绍了PCV3-Cap蛋白层析纯化工艺和PCV3-Cap蛋白免疫活性评价，PCV3-Cap蛋白特异性好，稳定性好，安全性高，能刺激靶动物仔猪产生较好的体液免疫反应。 中国农业科学院兰州兽医研究所口蹄疫防控技术创新团队首席郭慧琛老师进行了《口蹄疫纳米抗体的筛选及应用》的分享。口蹄疫是由口蹄病毒引起的急性、热性、接触性传染病。主要传播途径是消化道和呼吸道。口蹄疫造成了严重的经济损失以及社会秩序的混乱。所以控制口蹄疫疾病刻不容缓。而郭老师团队研发的纳米口蹄疫抗体其可溶性极高，不易聚集，能耐高温，强酸，强碱，可在原核或真核系统中高效表达，应用广泛，并且非常适合获得多价形式。郭老师还分享了纳米抗体的制备流程，包括羊驼免疫、噬菌体文库构建、亲和淘洗、微量表达和功能鉴定。 大连海洋大学水生动物医学教研室主任黎睿君老师进行了《鱼类寄生虫疫苗研究》的分享。黎老师介绍了寄生虫疫苗研究技术的瓶颈，包括寄生虫具有复杂的生活史、寄生虫体外培养与冷冻保藏技术不容易突破、容易出现免疫逃逸现象导致亚单位疫苗失效。黎老师团队研究的盾纤毛虫是一种寄生在鱼类上的纤毛虫，主要影响海洋养殖鱼类，给养殖业带来较大的经济损失，实验研究表明，在温度二十度，酸碱度为7.2时，盾纤毛虫可以在体外进行培养。最后，黎老师对盾纤毛虫疫苗的制备与评价进行了具体介绍。 山东省滨州畜牧兽医研究院名誉院长、山东省兽医协会会长沈志强老师进行了《高密度发酵与高效表达关键技术创新及其在兽用生物制品的产业化应用》的汇报分享。沈老师分享了疫苗生产关键技术“三金论”，包括一壶千金、沙里淘金及点石成金，并分别从一壶千金工艺技术创新平台的建立与应用、沙里淘金工艺技术创新平台的建立与应用、主要成果及在兽用生物制品产业化中的应用、点石成金工艺技术创新平台的建立与应用这四个方面进行了阐述介绍。 分论坛一 疫苗研发新技术 2024.8.17 下午 三叶草生物制药高级副总裁、中国区研究和外部合作负责人谭巍老师分享了《基于三聚体标签的呼吸道疫苗》。他主要介绍了基于三聚体标签的SCB-1019疫苗，该疫苗结合三叶草生物独有的Trimer-Tag（蛋白质三聚体化）疫苗技术平台，实现了稳定天然PreF三聚体结构的目的。SCB-1019保留了主要的中和抗原表位，并且与融合后的特异性抗体结合弱，且显示出了与融合前的特异性抗体亲和力的优势。该疫苗在临床研究中显示出差异化优势、具有良好的安全性和反应原性特点，是一款潜在全球最佳和极具差异化的RSV候选疫苗。 成都纳微金生物技术有限公司总经理杜恩岐老师分享了《基于国际一流昆虫-杆状病毒平台（IC-BEVS）的创新疫苗研发》。利用自主改良四代昆虫杆状平台开发创新疫苗的完整生态链技术，在囊膜病毒纳米颗粒疫苗领域打通了全部“卡脖子“技术，为Best in Class/First in Class重磅产品及迭代提供了必备技术集群。利用昆虫杆状病毒平台可解决IC-BEVs表达流感纳米疫苗产能低，可溶性差的瓶颈问题，开发出的流感纳米颗粒疫苗（含MF59佐剂或CpG佐剂）细胞免疫、攻毒保护及交叉攻毒保护远超过灭活苗。杜老师指出，约60%的已知传染病和75%以上的新发突发人畜共患病均来自动物，现代疫苗/佐剂最新技术在人和动物疫苗领域差距越来越小，打通技术壁垒、互相取长补短，为适应市场变换互设护城河已成为未来发展的必然趋势。 思勃分离技术（上海）有限公司总经理丁永健老师分享了《混合和分离技术在疫苗生产工艺过程中的应用》。其主要介绍了搅拌混合与离心分离在疫苗生物工艺中的应用。在当前疫苗行业疯狂内卷形势下，快速产业化的需求不断提升。思勃团队致力于在工艺设备方面解决客户的痛点。丁老师指出，混合分离技术是基于理论的实践性学科，和工艺应用场景关系密切，因此工艺设备创新是团队发展的主旋律，在解决客户工艺问题中，从传统的供需关系转为合作共赢关系，最终方可实现共同成长、彼此成就。 康希诺生物股份公司副总裁莘春林老师以《VLP-Polio Vaccine Development》为题作了精彩报告。人类在战胜脊髓灰质炎病毒的过程中做了许多努力，最终大范围接种疫苗达到了控制病毒传播的目的，保障了人类的健康。但是，OPV作为脊髓灰质炎病毒疫苗，在预防疾病的同时也有发生回复突变为VDPV的风险，可能会在免疫力低下的人群中爆发。因此，研发新型脊灰疫苗以预防VDPV引起的疾病爆发是有必要的。 VLP-Polio vaccine因其不含核酸，不具有感染性，为新型脊灰疫苗提供了新思路。该疫苗在研发过程中被证实，易于实现产业化，粒径均一、纯度高、稳定性好、且能诱导机体产生较高滴度的中和抗体。在临床前研究和临床研究中均证实了其具有良好的安全性和免疫原性。鉴于该疫苗安全、有效、质量可控、可产业化的研究基础，可作为新型脊灰疫苗候选，同时获得了盖茨基金的支持。 康华生物研发负责人周永东老师进行了关于《缩短疫苗研发周期：探索优化第三方检测服务》的分享。其主要对疫苗第三方检测现状以及行业痛点进行了思考。疫苗研发过程中，药学研究阶段的菌毒种及生产用细胞基质药学开发过程中样品、非临床研究用样品、临床试验样品、临床试验生物样本、上市申请过程中的注册检验等均涉及第三方检验，检验时限缩短有助于加速疫苗上市，保障公众健康。不过，目前存在NIFDC法定检测任务繁重，监管要求不明确等问题，需通过加强第三方检测实验室建设及认证、推动扩大第三方检测服务审评认可度、优化与检验机构的沟通交流来解决。希望监管机构能够从行业现状出发，联合行业协会、科研机构、企业等，共同推动相关政策制定和实施。 分论坛二 新型疫苗佐剂与递送系统 2024.8.17 下午 复旦大学基础医学院特聘教授、艾棣维欣生物首席科学家王宾老师进行了《创新疫苗佐剂和递送技术研发》的主题演讲。王教授分享了佐剂开发和筛选平台，如铝佐剂筛选平台、纳米化的乳液佐剂等，并介绍了艾棣维欣的佐剂研究情况，以及基于创新佐剂开发的产品，包括RSV疫苗ADV110、治疗性乙肝疫苗ADV311、抗实体瘤治疗性疫苗ADV2401/ADV2402。 成都迈科康生物副总经理隋强老师进行了《新型复合佐剂质控及应用》的主题演讲。隋老师首先介绍了复合佐剂的概念、发展趋势，免疫激活剂的发展趋势、国内复合佐剂现状及问题等；随后，其介绍了迈科康的佐剂原料平台、复合佐剂及相关应用，并重点讲解了复合佐剂用于肿瘤原位疫苗AYK103；最后，隋老师进行了总结，多种免疫途径组合、免疫激活剂新技术是复合佐剂的发展趋势。 Meso Scale Discovery亚太区高级应用科学家袁钟平老师分享了《超敏电化学发光免疫分析在多价疫苗研究中的应用》。袁老师首先讲述了疫苗免疫原性评估金标准、MSD平台和ELISA的比较等。随后，其结合具体的血清学检测案例进行了应用阐述，包括多价肺炎链球菌多糖疫苗、9价HPV疫苗VLP直接包被、呼吸道合胞体病毒、阿斯利康新冠疫苗以及Modena新冠疫苗长期有效性研究。最后，袁老师对MSD U-PLEX技术及MSD试剂盒等进行了介绍。 江苏瑞科生物技术股份有限公司首席科学家洪坤学老师进行了《新型佐剂在重组蛋白疫苗研发中的应用》的分享。疫苗对于人类有巨大贡献，在过去的50年，全球免疫接种疫苗至少挽救了1.54亿人的生命。而佐剂可以提升疫苗的性能，减毒活疫苗自带天然佐剂，免疫原性高，而灭活疫苗、重组蛋白疫苗、亚单位疫苗安全性更好，但免疫原性弱，通常需要添加佐剂提升免疫反应。佐剂的作用机理是其通常作为PRRs的激动剂，通过激活固有免疫通路，调节和增强适应性免疫应答。常见的佐剂有铝佐剂、MF59佐剂、AS03佐剂、GSK佐剂、Matrix-M佐剂等。 远大赛威信生命科学（南京）有限公司高级研发总监葛君老师的演讲主题为《病毒传染病治疗性疫苗研究进展》。治疗性疫苗是一类旨在通过激活或增强机体对肿瘤的特异性免疫反应，以达到控制和杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶以及建立持久抗肿瘤记忆等治疗目的的疫苗。根据中国医学科学院医学信息研究所2021年11月发布在《中国药业》的文章，全球范围内已有16个治疗性肿瘤疫苗产品上市，适应证从膀胱肿瘤、黑色素瘤，扩展到其他实体瘤，包括肾细胞瘤、肺癌、前列腺癌等。治疗性疫苗分为两种类型，其中一种是针对患者自身带有的特异性肿瘤抗原，也称为肿瘤新抗原，这种疫苗可以精确地针对患者的肿瘤细胞产生免疫反应，同时避免对健康细胞的攻击，减少潜在副作用。然而，由于新抗原在不同个体和肿瘤类型之间的表达差异大，目前这种疫苗只能作为个性化癌症疫苗使用。治疗性疫苗按技术手段分包括病毒活载体疫苗、重组细菌载体疫苗和细胞载体疫苗等。 苏州大学药学院药剂系教授、苏州尔生生物创始人刘密老师进行了《检测血液中广谱肿瘤抗原特异性T细胞用于预测癌症免疫治疗疗效》的分享。刘老师从癌症纳米疫苗、肿瘤抗原特异性T细胞检测技术、从外周血中分选得到的肿瘤抗原特异性T细胞扩增后用于治疗癌症和与药企合作的神经修复创新性药物四个方面展开讲述。目前癌症免疫疗法有免疫检查点抑制剂（PD-1抗体和PD-L1抗体）、基于T细胞的疗法（CAR-T和TCR-T）、基于先天免疫系统的疗法（NK细胞和细胞因子疗法）、溶瘤病毒、溶瘤细菌和癌症疫苗。其中，癌症疫苗设计的创新点是将癌细胞全细胞抗原和佐剂共负载于同一纳米颗粒中，此方法是取之于癌，用之于癌，制备周期大大缩短，并且纳米粒子更容易被抗原提呈细胞吞噬，更加高效，而且负载的抗原具有多样性，可以激发广谱持久的癌症特异性免疫反应，可以用于各类型癌症的预防性和治疗性疫苗的制备。 分论坛三 兽用疫苗研发进展 2024.8.17 下午 上海兽医研究所猪病毒性繁殖障碍创新团队副研究员虞凌雪老师进行了关于《猪繁殖与呼吸综合征新型活载体疫苗的研制》的主题演讲。虞老师介绍了我国PPRSV流行现状与趋势、PRRS弱毒疫苗面临的问题、PRRSV新型活载体疫苗的现实意义、GM-CSF作为免疫佐剂的应用等，随后主要分享了猪繁殖与呼吸综合征新型活载体疫苗（rPRRSV-GM-CSF株）的构建及研究进展情况。 上海申锐联生物医药有限公司总经理殷波老师以《环状RNA技术平台在兽用生物制品中的应用》为主题进行了分享。殷老师分别介绍了疫苗技术的发展及趋势、环状RNA疫苗的特点以及兽用RNA疫苗研制的潜力和难点。最后，其介绍了申锐联环状RNA技术平台和申锐联兽用产品布局。 国药集团动物保健股份有限公司研发中心课题研究部经理、宠物事业部经理刘项羽老师分享了《兽用狂犬病疫苗质量控制关键点及免疫效果评价》。其从缘起2030“零狂犬”，宠物狂苗助力“全健康”及严控质量保驾护航这三个维度对狂犬疫苗进行了讲解。刘老师首先介绍了狂犬病，包括狂犬病的主要传染源、病毒结构、病毒基因型、致病机理、病毒抗原的检测等，其表示国内动物用狂犬病疫苗渗透率有待提高。随后，其介绍了国药动保动物疫苗生产车间以及狂犬疫苗产品。最后，其讲解了疫苗评价等内容，如免疫效果评价、效力评价替代方法的研究等。 最后，再次感谢各位专家和老师的精彩分享以及协办方和赞助商的大力支持，也感谢百忙之中前来参会的各位业界同仁们的热情参与。希望通过本次会议能促进业界对于新型疫苗的学术交流，也盼望疫苗行业能够日益生辉，不断为广大民众的健康筑起防御之墙！ 期待明年再相见，感谢以下单位的大力支持！ 识别微信二维码，添加药时空小编，提前锁定2025年会议支持！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

常见给药途径主要有肌肉注射（IM）、皮下注射（SC）、静脉注射（IV）、皮内注射（ID）、腹膜注射（IP）及鼻腔（IN）或者气管滴注（IT）。目前 LNP 是最为主流的 RNA 递送载体，当然，也不断涌现一些新型递送载体，例如，专门用于递送 saRNA 的高分子量阳离子聚合物 pABOL。大家肯定很想知道不同给药途径下，不同递送载体包封的 RNA 在体内不同器官组织的分布、蛋白表达动力学特征及触发的免疫反应，本期内容，我们一探究竟。 递送载体与给药途径影响线性 mRNA 体内分布和表达 大概在十年前，人们还未普遍采用 LNP 作为外源 mRNA 的递送载体。2015 年，专注于开发脂质纳米颗粒递送系统的加拿大 Acuitas 公司（Pieter Cullis 为创始人之一）与 Drew Weissman 课题组合作（Norbert Pardi 为一作）采用 LNP 递送编荧光素酶的 mRNAFLuc，选择 6 种不同的给药途径，对 mRNAFLuc-LNP 注射后在体内的分布和荧光素酶蛋白表达动力学展开研究，这项工作获得的数据充分说明 LNP 非常适合外源合成 mRNA 的体内递送。 递送载体影响线性 mRNA 细胞水平蛋白表达 裸 mRNA 几乎无法转染永生细胞系和原代细胞，但是，当阳离子聚合物或者脂质转染试剂包封 mRNA 后，转染效率可达到 60%-90%。LNP 表面在生理 PH 下呈电中性，虽然在体内递送效率非常高，但是，由于缺乏表面正电荷，很难在体外被细胞摄取。将 mRNA-LNP 与 ApoE 载脂蛋白孵育后，再去转染 DC 细胞会极大提升mRNAFLuc摄取效率和表达水平。HEK293T 细胞表面本身就有 ApoE 受体，也分泌 ApoE 载脂蛋白，所以额外添加 ApoE 载脂蛋白并不会提升 mRNAFLuc-LNP 转染效率。 与转染试剂 Lipofectin 或者 TransIT 转染试剂相比，mRNAFLuc-LNP 均在转染细胞后 24h 荧光素酶表达会达到最高峰。 不同给药途径下的线性 mRNA 体内分布 小鼠静脉或者腹膜注射 mRNAFLuc-LNP（5ug ）。在注射 24h 后，脂质纳米颗粒富集于肝脏，在肝脏中检测到强烈的荧光信号，然而，随着时间增加，肝脏的荧光信号快速减弱。到第 3 天，小鼠肝脏中已检测不到荧光信号，只有注射部位的小部分荧光信号持续表达。 与静脉或者腹膜注射类似，小鼠肌肉注射或者气管滴注 mRNAFLuc-LNP，大部分荧光信号也会立马出现在肝脏，表明脂质纳米颗粒从注射部位扩散至全身。并且，肝脏中的荧光信号同样快速减弱，注射 2 天后荧光信号消失。有意思的是，肌肉注射或者气管滴注后（注射 4h），在肌肉组织和肺部观察到强烈的荧光信号，肌肉中的荧光信号还会持续表达至直射后第 8 天。 皮内或者皮下注射 mRNAFLuc-LNP 仅在注射部位观察到荧光信号，持续时间为注射后 6-10 天。 不同给药途径下的线性 mRNA 表达动力学 总体来看，6 种给药途径下注射的mRNAFLuc-LNP 在小鼠体内表达的荧光素酶峰值集中出现在注射后 4h 左右，峰值过后，随着时间的延长，均出现不同程度的衰减。静脉注射或者气管滴注的 mRNAFLuc-LNP 在体内表达持续时间最短；皮下或者腹膜注射的 mRNAFLuc-LNP 在体内表达持续时间较短；肌肉或者皮下注射 mRNAFLuc-LNP 体内荧光素酶表达持续时间最长（注射后第 10 天）。相比其他给药途径，小鼠体内荧光素酶表达总量与静脉注射或者气管滴注 mRNAFLuc-LNP 剂量呈现极为明显的剂量依赖效应。 递送载体与给药途径影响 saRNA 体内分布和表达 伦敦帝国理工学院 Robin J. Shattock 教授在自复制 RNA 疫苗的机制研究和工艺开发方面做出了卓越的成绩。2020 年，Robin 实验室的博后 Anna Blakney (现在不列颠哥伦比亚大学大学 UBC 拥有独立实验室) 设计了一种线性的阳离子聚合物 pABOL 用于体内递送 saRNA ，并表明增加其分子量可以增强递送效率。同时证明，与市面上销售的其他聚合物相比，采用肌内和皮内注射 pABOL-saRNA 均可增强蛋白表达和细胞摄取，并且小鼠肌内注射 pABOL-saRNA 流感疫苗可提供完全的免疫保护。 2021 年，Anna Blakney 头对头比较了 pABOL 和 LNP 作为 saRNA 递送系统在蛋白表达和疫苗免疫原性方面的差异，证实 saRNA-pABOL 制剂在体内触发更高水平的蛋白质表达，更适合蛋白替代疗法，而 saRNA-LNP 制剂会使得 saRNA 更具免疫原性，更适合用于疫苗开发。 近日，Anna Blakney 又在 Journal of Controlled Release发表文章：Delivery vehicle and route of administration influences self-amplifying RNA biodistribution, expression kinetics, and reactogenicity，对不同给药途径下的 saRNA-LNP 制剂与 saRNA-pABOL 制剂在体内的分布、表达动力学特征及反应原性展开头对头比较，结果发现：腹膜内途径可实现更广泛的生物分布和更高的 saRNA 表达；LNPs 在 RNA 递送效率方面表现出色，但会诱发严重的炎症；较高的 RNA 转染并不总是与较高的蛋白表达相关；反应原性受生物分布调节。 不同给药途径和递送载体的 saRNA 体内分布 saRNAFLuc-pABOL 和 saRNAFLuc-LNP 两者的粒径、PDI 及电镜下的结构特征类似，唯一的区别在于，LNP 制剂表面接近中性（-3.1mV），而 pABOL 制剂表面带正电荷（+22.2mV）。 选择 6 种不同的给药途径，分别为肌肉注射、皮下注射，皮内注射、静脉注射、腹膜注射及鼻内滴注，向 8 周龄雌性 BALB / c 小鼠体内注射 5ug saRNAFLuc-LNP 制剂或者-pABOL 制剂。注射 2 天后，活体成像检测小鼠体内荧光素酶表达情况。 注射 saRNAFLu-LNP 制剂的小鼠，除静脉注射组和鼻内滴注组外，其他 5 种给药途径的小鼠体内均检测到明显的荧光信号。相反，注射 saRNAFLuc-pABOL 制剂的小鼠，仅仅在肌肉注射组体内检测到强烈的荧光信号。 对注射 saRNA 制剂 48h 后的小鼠组织进行离体成像和荧光定量 PCR 检测： 肌肉注射 saRNAFLuc-LNP或者-pABOL 制剂的小鼠肌肉组织中观察到非常明显的荧光信号，并且 pABOL 制剂组的发光量是 LNP 组的 2 倍。 腹膜注射 saRNAFLuc-LNP：小鼠肺部、脾脏及肾脏中检测到极低的荧光信号，其体内的荧光信号分布呈现更加的广泛性，说明腹膜注射射 saRNAFLuc-LNP可扩散至全身。 鼻内滴注saRNAFLuc-LNP 的小鼠肺部能检测到明显的荧光信号。 肌肉注射 saRNAFLuc-LNP 的小鼠肺部和脾脏中的荧光信号较低。 腹膜、静脉及皮下注射 saRNAFLuc-LNP 的小鼠脾脏中可检测到 saRNA 转录本存在，而且，腹膜中 saRNA 转录本是对照组的 7 倍多。只有鼻腔滴注 saRNAFLuc-LNP 的小鼠肺部才会检测到 saRNA 转录本存在。 在肌肉注射 saRNAFLuc-LNP 小鼠肌肉组织中，Fluc/saRNA 转录本含量均比 pABOL 制剂组明显高出很多。 不同给药途径和递送载体的 saRNA 体内表达动力学 肌肉注射 saRNAFLuc-LNP，在注射后第一周内产生相当稳定的荧光素酶表达，到第 8 天，荧光素酶表达水平达到峰值，随后开始逐渐缓慢下降，一直持续至第 29 天。 皮下注射 saRNAFLuc-LNP 表现出极其独特的表达特征，在注射后第 2 天，荧光素酶表达水平达到峰值，随后一直持续下降至第 6 天至最低水平，随后荧光素酶表达水平又开始重新增加，至第 14 天重新达到峰值，往后又持续衰减至第 29 天。 腹膜内注射saRNAFLuc-LNP，荧光素酶表达水平在第 2 天达到峰值，并且是所有给药途径中的最高值。随后，与其他途径类似，荧光素酶表达水平开始持续下降，至第 4 天达到最低点，在最终持续衰减之前的两周时间里荧光素酶表达水平基本维持恒定。 遗憾的是，鼻内滴注 saRNAFLuc-LNP 的荧光素酶表达水平极低，持续时间最短。 与 LNP 制剂完全不同，肌肉注射saRNAFLuc-pABOL 制剂，小鼠体内荧光素酶表达水平从注射第 2 天开始增加，一直持续到第 10 天，随后发生持续的、明显的衰减。到第 23 天，完全丧失荧光素酶表达水平。相反，皮下注射 saRNAFLuc-pABOL 制剂，小鼠体内荧光素酶表达水平恒定在极低水平，持续至第 25 天。除此之外的其他 saRNAFLuc-pABOL 制剂给药途径，小鼠体内荧光素酶完全不表达。 通过小鼠体内累积荧光通量评估 saRNA 总蛋白表达量。对于 saRNAFLuc-LNP 制剂来说，腹膜注射 saRNAFLuc-LNP 体内蛋白表达总量最高，鼻内滴注 saRNAFLuc-LNP 体内蛋白表达总量最低。与 LNP 制剂的蛋白表达形成鲜明对比的是，肌肉注射 saRNAFLuc-pABOL 制剂体内蛋白表达总量异常的高。 不同给药途径和递送载体的 saRNA 体内反应原性 研究检测不同给药途径注射小鼠血清中的细胞因子，结果显示：腹膜或者肌肉注射（全身递送）saRNAFLuc-LNP 制剂会引起非常明显的炎症反应，然而，给药 48h 后，促炎细胞因子基本恢复到基线水平，KC、GM-CSF、TNF-α 和 IP-10 除外。相反，pABOL 制剂触发的炎症反应相对较弱。 此外，研究人员还检测了肌肉或者腹膜注射小鼠不同气管中的干扰素刺激基因的表达，结果显示，只有肌肉注射 saRNAFLuc-LNP 制剂会在肌肉组织中明显增强干扰素刺激基因的表达。 小结 根据不同的治疗目的来选择递送途径和载体系统，例如，LNP 制剂触发明显的炎症反应，更适合开发 mRNA 疫苗，而 pABOL 制剂蛋白表达量高且炎症反应非常弱，更加适合开发基于 mRNA 技术的蛋白替代疗法；腹膜注射可实现体内更广泛的 mRNA 分布，而鼻腔或者气管滴注仅在肺部检测到 mRNA 分布，并且蛋白达总量最少，持续时间最短。不同给药途径下，线性 mRNA-LNP 在注射后 4h 体内蛋白表达到达峰值，随后在 7-10 天之间出现不同程度的明显衰减，相反，saRNA-LNP 在注射后 2 天体内蛋白表达达到峰值，随后发生衰减，并且维持恒定的较低的表达水平至 29 天。总的来看，递送系统、给药途径、RNA 类型与体内分布、蛋白表达、反应原性存在复杂的相互作用，深刻影响 RNA 疫苗的免疫原性或者治疗效果。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。