HNC-042

近日，多地区流感高发，抗流感药物再次成为关注重点。一款奥司他韦，曾经撑起了整个东阳光。不过，奥司他韦面临着多家仿制药和新一代抗流感药物竞争的双重挑战。下一步的抗流感药竞争市场，谁会占得先机？01奥司他韦仍是主流集采搅动市场变化目前，国内抗流感药物市场中占据主导地位的仍然是奥司他韦。作为对甲型和乙型流感都有效的药物，它是国内目前治疗流感的一线用药，备受追捧。奥司他韦的原研厂家是罗氏制药，商品名为“达菲”。2005和2006年，上海中西药业和东阳光药获授权生产奥司他韦，以商品名奥尔菲和可威上市销售。东阳光药近年来占据国内奥司他韦品类近90%的市场份额，2019年曾一度创下超60亿元的营收。可以说，一款奥司他韦撑起了大部分东阳光药。不过，随着仿制药的不断涌现，东阳光药的市场份额正面临一定挑战。近年，奥司他韦的仿制药成为流感药物市场最拥挤的赛道。目前，已有超20家本土企业拥有奥司他韦的上市批文。博瑞制药、石药集团、科伦药业的奥司他韦胶囊剂型、干混悬剂仿制药也都接连获批上市。奥司他韦在国内有三种剂型上市销售：胶囊、干混悬剂、颗粒。国内市场以奥司他韦颗粒以及胶囊为主力销售剂型，干混悬剂是近一两年新推出的剂型。而东阳光的可威之所以占据全国近90%的市场，远远超过原研的罗氏与另一家获授权生产的上海中西药业，很大程度正是由于其独家的颗粒剂型。奥司他韦胶囊、干混悬剂分别已被纳入第七批和第八批国家药品集采。其中，今年3月的国家第八批集采中，奥司他韦干混悬剂共9家企业参与竞标，最终包括博瑞制药、广东东阳光药业、齐鲁制药等7家中标，平均降价83%，最低中标价仅15.99元/瓶。而此前一瓶奥司他韦干混悬剂价格达一百多元，这一价格变化，让奥司他韦市场开始打响价格战。常见剂型中，只有奥司他韦颗粒因为是东阳光药的独家剂型产品，尚未被纳入集采。值得注意的是，2023年8月，云南先施药业的奥司他韦颗粒获批上市，成为国内第二款获批的奥司他韦颗粒。颗粒剂型的进一步竞争，看起来也为时不远了。奥司他韦有一些常见副作用，如恶心等。为克服其可能存在的不良反应和病毒耐药性等问题，一些针对流感的创新药物也在不断涌现。随着新一代抗流感药物的研发上市，奥司他韦的市场份额也将受到一定挤压。02新一代抗流感药物如何抢占市场先机？ 在流感市场上，奥司他韦一直是主导者。不过，它并不是对抗流感的唯一解药。新一代药物正在不断出现。2021年4月，罗氏/盐野义的抗流感创新药玛巴洛沙韦（商品名“速福达”）获国家药监局批准上市。2022年12月，我国《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》发布，新增推荐了包括玛巴洛沙韦片在内的新型抗流感病毒药物。相比奥司他韦需要连服5天，玛巴洛沙韦有着明显的优势：全病程只需服用一次。此外，玛巴洛沙韦还能治疗对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株。从玛巴洛沙韦身上，各大药企看到了下一个“药王”的影子。2021年7月1日，国家药监局药品审评中心（CDE）受理了石药欧意递交的关于玛巴洛沙韦的4类仿制药申请。2022年10月，石药欧意的玛巴洛沙韦片通过一致性评价获批上市，成为国内首仿。当时，罗氏制药发布《针对石药集团欧意药业有限公司玛巴洛沙韦片仿制药获批事宜的声明》，称对于欧意公司申请仿制药上市的行为，已提起专利链接诉讼。玛巴洛沙韦的市场前景受到各方关注。不过，与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦的售价相对较高，且由于临床应用数据相对有限尚未获得儿童适应症，因此尚未明显冲击奥司他韦市场。玛巴洛沙韦之外，还有多个在研的流感新药，如众生睿创的ZSP1273、征祥医药的ZX-7101A、珍宝岛药业/广州市恒诺康医药的注射用HNC042、青峰医药/银杏树的GP681、太景医药的核酸内切酶抑制剂TG-1000、征祥医药的ZX-7101A、安帝谛生物的ADC189等等。近日，先声药业与嘉兴安谛康生物科技达成了合作协议，共同推进抗流感创新药ADC189，先声药业将获得该产品流行性感冒适应症在中国的独家商业化权益。ADC189是一种聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂，通过抑制流感病毒中的核酸内切酶，直接抑制病毒复制，有效对抗甲型和乙型流感。与玛巴洛沙韦一样，该药物全病程口服也仅需服用一粒。此外，目前数款在研药物进度较快：众生睿创的ZSP12731273是一种治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制剂，目前已进入临床III期；征祥医药的ZX-7101A与玛巴洛沙韦有相似的机制，也已进入临床III期。预计到2030年，全球流感药物市场将达到15.1亿美元，复合年增长率为4.8%。在这个广阔的抗流感药市场中，未来谁能脱颖而出，成为下一个“药王”，还有待时间的检验。END作者 | 长风来源 | 赛柏蓝赛柏蓝药械交流群扫描下方二维码加入医药代理商转型交流群扫描下方二维码加入

关注并星标CPHI制药在线   11月25日，江西青峰药业有限公司1类新药「GP681片」的上市申请获CDE受理。据公开资料，GP681是青峰医药与银杏树药业联合开发的一种全新作用机制的抗流感病毒新药。       GP681是一种全新作用机制的核酸内切酶抑制剂，作用靶点是流感病毒RNA聚合酶酸性蛋白。临床前研究结果显示：GP681能广谱、高效地抑制病毒复制，对甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒均有效。已完成的1期临床研究结果显示，GP681片抗病毒活性和安全性均良好，具有以较低剂量达到治疗效果的潜力。       据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，GP681在国内共登记6项临床试验，适应症涉及5周岁及以上无并发症的急性流行性感冒、青少年及成人无并发症的急性流行性感冒、成人无并发症的流行性感冒等。根据临床试验进度，笔者推测GP681此次申报的适应症是：青少年及成人无并发症的急性流行性感冒。       国内流感新药进展       流感，又称流行性感冒，是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，主要通过气体、飞沫等途径传播。流感病毒分为甲、乙、丙、丁四型，其中甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系每年呈季节性流行。       流感大多有自限性，但一般起病急，部分患者会因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例，少数危重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等并发症而死亡。据WHO发布的数据，全球范围内流感每年可致约5%~10%成人及20%~30%的儿童感染，造成多达500万例重症病例和65万例死亡。       一般每年的十一月份到次年的二月份是流感的高发季节。随着流感季的到来，抗流感药物市场需求增加。目前，抗流感药物主要分为四类，其中金刚烷胺类药物是最早的抗流感药物，但当前流行的病毒株对其几乎都产生了耐药性。以奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦为代表的神经氨酸酶抑制剂是WHO和美国CDC推荐的一线抗流感病毒治疗药物，不仅对甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感有着很高的敏感性，对H5N1和H7N9禽流感也有抑制作用。玛巴洛沙韦、法维拉韦等RNA聚合酶抑制剂主要通过抑制流感病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（PA）和聚合酶碱性蛋白1（PB1）亚基抑制mRNA合成，其中玛巴洛沙韦已在国内被批准用于治疗5岁及以上儿童和成人单纯性甲型和乙型流感，法维拉韦仅限于其他抗流感病药物治疗无效或效果不佳时的成人使用。阿比多尔等血凝素抑制剂是一种广谱抗病毒药，但在国内只适用于成年人的治疗。       此外，目前国内还有多款在研抗流感新药，如安谛康生物的ADC189、太景的TG-1000、征祥医药的ZX-7101A、众生药业的ZSP1273（昂拉地韦）、恒诺康的HNC042。       其中ADC189是一种抗流感的聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂，对甲型和乙型流感病毒均有效，包括对奥司他韦（oseltamivir）耐药的流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。药效上，ADC189抗流感药效比肩玛巴洛沙韦，但优于奥司他韦，且具有口服药效不受食物影响的优势。ADC189全疗程仅一次口服“一粒”，及时服用不仅能快速改善患者流感症状，还能及时阻断流感病毒在家人或同事等密接人群传播。此外，该药在2期临床研究中展现出显著的疗效和较高的安全性。       2023年10月，先声药业与安谛康订立合作协议，获得ADC189流感适应症在中国的独家商业化权益。       TG-1000是太景自主研发的一款PA核酸内切酶抑制剂，目前已经在国内完成2期临床试验。已有数据表明：TG-1000具有起效快、抑制病毒时间长、耐受性好、口服不受食物影响、不易产生耐药的优点，且能够同时有效抑制甲型、乙型流感病毒。       2023年3月，健康元获得TG-1000在许可区域（中华人民共和国，含中国香港及中国澳门特别行政区，但不包括中国台湾地区）的开发、制造和商业化授权许可。       ZX-7101A是新一代RNA聚合酶抑制剂，可高效抑制甲型流感和乙型流感病毒RNA聚合酶中帽状-依赖型核酸内切酶（CEN），对甲型流感病毒、乙型流感病毒、高致死禽流感病毒等均具有非常好的活性。临床前研究表明，ZX-7101A具有良好的抗流感病毒功效。而且，ZX-7101A还具有优异的口服生物利用度，不受食品影响。今年4月，征祥医药宣布ZX-7101A治疗成人单纯性流感的2期临床研究达到主要终点，显示出良好的安全性和有效性。       2023年8月，济川药业与征祥医药签署独家合作协议及投资意向书，获得ZX-7101A口服制剂约定适应症在中国大陆地区的独家推广权益。       ZSP1273是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂，临床前研究结果显示其对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于玛巴洛沙韦和奥司他韦，并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。ZSP1273治疗成人单纯性甲型流感的3期临床研究结果表明，该药较安慰剂可显著缩短中位七项流感症状缓解时间和中位发热缓解时间，较安慰剂或奥司他韦可更好更快地降低甲型流感病毒载量，显著缩短病毒转阴时间。       今年7月，众生药业宣布ZSP1273治疗甲型流感的3期临床试验在初步分析中取得积极结果，该药较安慰剂可显著缩短中位七项流感症状缓解时间和中位发热缓解时间，较安慰剂或奥司他韦可更好更快地降低甲型流感病毒载量，显著缩短病毒转阴时间。       HNC042属于神经氨酸酶抑制剂类抗流感病毒药物，对野生型及耐药突变型（H274Y)的神经氨酸酶都表现出很高的抑制活性，主要用于预防和治疗流感，尤其是需要住院接受静脉注射治疗的流感重症患者。在美国完成的1期临床试验结果显示：HNC042安全性及耐受性较好，PK呈线性，支持开展2期临床试验。       2020年5月，珍宝岛药业与恒诺康签订《技术转让及新药研发合同》，斥资1.5亿元引进注射用HNC042。       总结       流感高发季的到来，抗流感药物市场需求激增。但由于流感病毒容易变异，新型抗流感药物将有望会打破流感治疗困境。我国药企积极布局流感新药市场，且多家药企围绕流感新药达成合作。期待青峰药业的GP681早日获批上市，给流感治疗再添新选择。智药研习会12月线上课程报名金笔奖征文开启，速来投稿参与！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~